1-гідрокси-2-піридони як засіб для лікування інфекцій шкіри, викликаних резистентними до антибіотиків бактеріями

1 Застосування 1-пдрокси-2-піридону формули .0) В ЯКІЙ R1, R2, R3 однакові або різні означають атом водню або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, і R4 означає насичений вуглеводневий радикал з 69 атомами вуглецю або радикал формули II Y .00 причому X означає S або О, У означає атом водню або від 1 до 2 атомів галогену, таких як хлор і/або бром, Z означає простий зв'язок або двовалентні радикали О, S, -CR2-, (R=H або (С1-С4)-алкіл) або ІНШІ двовалентні радикали з 2-10 ланцюгоподібними зв'язаними атомами вуглецю і при необхідності атомами О і/або S, причому - якщо радикали містять 2 або декілька атомів О і/або S - останні повинні бути відокремлені один від одного щонайменше двома атомами С і причому 2 сусідні атоми С також можуть бути зв'язані щонайменше через подвійний зв'язок, а ВІЛЬНІ валентності атомів С насичені Віднем і/або (Сі-С4)-алкільними групами, Аг означає ароматичну циклосистему, що містить до двох циклів і може бути заміщена 1-3 радикалами із групи фтор, хлор, бром, метоксигрупа, ( d С4)-алкіл, трифторметил і трифторметокси, як засобу для лікування інфекцій шкіри, викликаних резистентними до антибіотиків бактеріями 2 Застосування за п 1, яке відрізняється тим, що використовують сполуку формули І, в якій Аг являє собою біциклічну систему, яка походить від біфенілу, дифенілалкану або дифенілетеру 3 Застосування за п 1, яке відрізняється тим, що сполука формули І в позиції R4 містить радикал циклогексил 4 Застосування за будь-яким з пп 1-3, яке відрізняється тим, що сполука формули І в позиції R4 містить радикал октил формули -СНгСН(СНз)-СН2-С(СН3)з 5 Застосування за п 1, яке відрізняється тим, що використовують 1-пдрокси-4-метил-6-[4-(4хлорфенокси)-феноксиметил]-2-(1 Н)піридон, 1пдрокси-4-метил-6-циклогексил-2-(1Н)піридон або 1-пдрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил)-2(ІН)піридон 6 Застосування за будь-яким з пп 1-5, яке відрізняється тим, що лікування здійснюють локально 7 Застосування за п 6, яке відрізняється тим, що резистентні до антибіотиків бактерії вибрані із групи грампозитивних і/або грамнегативних мікроорганізмів, особливо таких, які можуть розвиватись на поверхні шкіри людей і тварин 8 Застосування за п 7 для локального лікування інфекцій шкіри, викликаних патогенними бактеріями з одного або декількох видів Staphylococcus, Streptococcus, Corynebactenum, Propionibactenum і Proteus або іншими аеробними та анаеробними бактеріями, такими як Eshenchia coll, Enterococcus, Pseudomonas і Klebsiella 9 Застосування за будь-яким з пп 1-8, яке відрізняється тим, що лікують акне, розацеа або еритразму О (О ю Сполуки і-пдрокси-2-піридонів для лікування шкірних інфекцій Інфекція шкіри спричиняється переважно шкірними патогенними бактеріями або грибками, її лікування досягається залежно від ВІДПОВІДНИХ збудників антибактеріальними або протигрибковими засобами В 70% всіх випадків причиною бактеріальної інфекції шкіри є стафілококи і стрептококи Іншими важливими збудниками бактеріальної інфекції шкіри є протей Аеробний і анаеробний розвиток інших бактерій таких як, ентерококи, ешерихм, псевдомонас і клебсієлла, як збудників шкірних інфекцій, зустрічається значно рідше Грибки навпаки вже набули значення як збудники шкірних інфекцій, особливо у осіб з імунною ослабленістю, при розповсюдженні грибків на слизових оболонках та при системному розповсюдженні може являти собою терапевтичну проблему Так як бактерії, як правило, не мають значної кератинолітичної активності, то часто саме грибкові інфекції є вихідною точкою для виникнення повторних бактеріальних інфекцій Тому запропонований винахід стосується речовин, придатних для локального лікування як грибкових, так і бактеріальних інфекцій шкіри Локальна антиінфекційна терапія широкого спектра дії ВІДПОВІДНО запропонованого винаходу досі не використовувався для лікування шкірних інфекцій як монопрепарат При виборі засобів для антибактеріальної терапії треба брати до уваги виникнення резистентності Насамперед при тривалому лікуванні потрібно за допомогою мазків, знятих з уражених місць визначити спектр збудників і їх чутливість по відношенню до застосовуваних засобів Надалі необхідно також враховувати контактну сенсибілізацію і реакцію непереносимості Насамперед при застосуванні протягом багатьох років неоміцину і гентаміцину в лікуванні шкірних інфекцій існує небезпека алергії Для частих стафілококових інфекцій шкіри часто поряд з гентаміцином використовують, також еритроміцин і кліндаміцин Вони застосовуються як локально, переважно в акнетерапм, так і системно Внаслідок багаторічного системного застосування виникли терапевтичнорезистентні штами як по відношенню до гентаміцинутак і по відношенню до еритроміцину і кліндаміцину - навіть проти сучасного Gyrasehemmer, як наприклад офлоксацину В ретроспективному огляді Th Forssman (Н + G том 69, №12,1994, С 828-832) надано аналіз антибіотичної резистентності Propiombacterium acnes і епідермального стафілокока у пацієнтів з акне, яких лікували антибіотиками Дослідження свідчать, що резистентність Propiombacterium acnes виявлена проти еритроміцину в 36% і проти кліндаміцину в 11% випадків У випадку епідермального стафілокока визначали зменшення резистентності проти еритроміцину в 90% і проти кліндаміцину в 40% Зростання числа випадків резистентості ентерокока до гентаміцину (до 50% в ізольованих збудниках різних центрів) дає привід замислитись і тим більше, що і однакові штами є резистентними до багатьох інших субстанцій, з ванкоміцином включно (Martmdale ЗО видання, 1993, С 171,2) Існує така ж проблема резистентності золотистого стафілокока до гентаміцину, як правило також резистентного до метицілину і офлоксацину (Martmdale ЗО видання, 1993, С 171,2) Крім того із літератури відомо, що серед звичайних антибіотиків все більш розвиваються випадки перехресної резистентності Так наприклад, серед пацієнтів які попередньо проводили курс лікування тільки еритроміцином, в 20% випадків спостерігається також резистентність відносно кліндаміцину Із вищенаведених причин застосування системних антибіотиків також локально, вже не є стандартом при лікуванні В пошуках нового стандарту для локально застосовуваних речовин з антибіотичними властивостями було несподівано встановлено, що речовини класу 1-пдрокси-2-піридонів, які досі застосовувались виключно в якості антимікотиків також добре придатні для локального лікування бактеріальних шкірних інфекцій В нових дослідженнях змогли також показати, що 1-пдрокси-2-піридон виявляє суцільний спектр дії відносно видів бактерій, що зустрічаються в природі при шкірних інфекціях, особливо також проти антибютичнорезистентних штамів В комбінації з уже відомими антимікотичними властивостями 1 -пдрокси-2-піридону це дає надзвичайно важливий результат для успішного лікування інфекцій шкіри, оскільки обов'язкова досі ідентифікація бактерій з наступною перевіркою резистентності при лікуванні вже не є необхідною для речовини згідно з винаходом, що в результаті приводить до суттєвого зниження вартості лікування Тому винахід стосується застосування 1 пдрокси-2-піридонів формули І R2 (1) в якій R1, R2, R3 однакові або різні, означають атом водню або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, і R4 означає насичений вуглеводневий радикал з від 3 до 6 атомами вуглецю або радикал формули 56192 X означає S або О, У означає атом водню або від 1 до 2 атомів галогену таких як, хлор і/або бром, Z означає простий зв'язок або двовалентний 2 радикали О, S, -CR -, (R=H або (Сі-С4)-алкіл) або ІНШІ двовалентні радикали з 2-10 ланцюгоподібно зв'язаними атомами вуглецю і при необхідності атомами О і/або S, причому якщо радикали містять 2 або декілька атомів О і/або S - останні повинні бути відокремлені один від одного щонайменше двома атомами С і причому сусідні атоми С також можуть бути зв'язані щонайменше через подвійний зв'язок, а ВІЛЬНІ валентності атомів С насичені воднем і/або (Сі-С4)-алкільними групами, Аг означає ароматичну циклосистему, що містить до двох циклів, і може бути заміщена 1-3 радикалами із групи фтор, хлор, бром, метокси групу, (С1-С4)-алкіл, трифторметил і трифторметокси, у ВІЛЬНІЙ формі або у формі солі, для одержання лікарських засобів для локального лікування шкірних інфекцій, викликаних грибками і бактеріями В радикалі "Z" є вуглеводнева ділянка ланцюга містить переважно СН2-групи Якщо СН2-групи заміщені Сі-С4-алкільними групами, то це переважно СНз і С 2 Н 5 Наприклад радикал "Z" це О-, -S-, -СН2-, -(СН2)т- (171=2-10), -С(СНз)2-, СН2О-, - ОСН2-, -CH2S-, -SCH2-, SCH(C2H5)-, СН=СН-СН2О-, -О-СН2-СН=СН-СН2О-, -ОСН2СН2О-, -OCH2-CH2CH2O-SCH2CH2CH2S-, SCH2CH2CH2CH2O-, -SCH2CH2OCH2CH2O-, SCH2CH2OCH2CH2O-CH2CH2S- або -SCH2-C(CH3)2CH2SРадикал "S" означає атом сірки, радикал "О" означає атом кисню Поняття "Аг1 означає феніл або конденсовані системи такі як, нафтил, тетрапдронафтил і інденіл, а також ізольовані системи такі, що походять від біфенілу, дифенілалканів, дифенілетерів і дифенілтюетерів В формулі І вуглеводневий радикал R4 алкільним або циклогексильним радикалом, також зв'язаний метиленовою або етиленовою групою з піридиновим кільцем або може містити кінцеву метильну группу R4 може також означати ароматичний радикал, проте переважно зв'язаний принаймні одним аліфатичним атомом вуглецю з піридиновим кільцем Важливі представники формули І характеризуються таким класом сполук 6-[4-(4[хлорфенокси)-феноксиметил]-1-пдрокси-4-метил2-піридон, 6-[4-(2,4-дихлорфенокси)феноксиметил]-1-пдрокси-4-метил-2-піридон, 6(біфеніліл-4-оксиметил)-1-пдрокси-4-метил-2піридон, 6-(4-бензилфеноксиметил)-1-пдрокси-4метил-2-піридон, 6-[4-(2,4-дихлорбензилокси)феноксиметил]-1-пдрокси-4-метил-2-піридон, 6-[4(4-хлорфенокси)-феноксиметил]-1-пдрокси-3,4диметил-2-піридон, 6-[4-(2,4-дихлорбензил)феноксиметил]-1 -пдрокси-3,4-диметил-2-піридон, 6-[4-(цинамілокси)-феноксиметил]-1-пдрокси-4метил-2-піридон, 1-пдрокси-4-метил-6-[4-(4трифторметилфенокси)-феноксиметил]-2-піридон, 1-пдрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилфеніл)-2піридон, і-пдрокси-4-метил-б-п-гексил-, -6ізогексил-, -6-п-гептил- або -6-ізогептил-2-піридон, 1-пдрокси-4-метил-б-октил- або -6-ізо-октил-2 піридон, переважно 1-пдрокси-4-метил-6циклогексил метил- або -6-циклогексилетил-2піридон, причому циклогексиловий радикал залежно від обставин також може бути метильним радикалом, 1-пдрокси-4-метил-6-(2біцикло[2,2,1]гептил)-2-піридон, 1-пдрокси-3,4диметил-6-бензилабо -6-диметилбензил-2піридон або 1-пдрокси-4-метил-6-(р-фенілетил)-2піридон Поняття «насичений» означає при цьому такі радикали, які не містять аліфатичних множинних зв'язків, таким чином, не містить етиленові або ацетиленові сполуки Під поняттям «місцевий» розуміють локальну дію на шкіру Поняття «грибок» означає всі ВІЛЬНІ ВІД хлорофілу клітини із целюлозою або хітином, що містять хромосоми в ядрах клітин До грибків відносяться зокрема медичні дріжджі, цвілевий грибок, шкірний грибок, волосяний грибок і бластоміцели Поняття "бактерія" означає мікроорганізми з гетеротрофним або аутотрофним обміном речовин, що не мають хромосомних ядер До бактерій відносяться грампозитивні та грамнегативні мікроорганізми, особливо такі, що можуть розвиватись на поверхні шкіри людей та тварин, наприклад шкірнопатогенні бактерії із видів стафілококів, стрептококів, корінебактерій, пропюнібактерій і протеїв, а також ІНШІ бактерії з аеробним та анаеробним розвитком, такі як ентерокок (кишковий стрептокок), кишкова паличка(еширихія), псевдомонас і клебсиелла Поняття «резистентність до антибіотиків» означає властивість мікроорганізмів бути нечутливими до терапевтичне прийнятних концентрацій активної речовини Вищенаведені сполуки формули І можуть використовуватись як у ВІЛЬНІЙ формі, так і у вигляді солей, переважно у ВІЛЬНІЙ формі Якщо використовують органічні основи, то перевагу віддають важким летким основам, наприклад низькомолекулярним алканоламшам, такм як етаноламш, диетаноламш, N-етилетаноламш, Nметил-диетаноламш, триетаноламш, диетиламшоетанол, 2-амшо-2-метил-п-пропанол, диметиламінопропанол, 2-аміно-2-метил-пропандюл, триізопропаноламін В якості подальших важких летких основ згадують наприклад етилендиамш, гексаметилендиамш, морфолін, піперидин, піперазин, циклогексиламш, трибутиламш, додециламш, N,Nдиметил-додециламш, стеариламш, олеїламш, вензиламш, дибензиламш, N-етилбензиламш, диметилстеаріламін, N-метил морфолін, Nметил піперазин, 4-метилциклогексиламін, Nпдроксиетил-морфолш Також можуть бути застосовані четвертинні солі гідроксиду амонію такі як, триметилбензил гідроксиду амонію, тетраметилпдроксид амонію або тетраетилпдроксид амонію, крім того гуанідин і його ПОХІДНІ, особливо продукти його алкілування Також можна застосовувати солі з неорганічними катіонами, наприклад солі лужних металів, особливо солі натрію, калію або солі амонію, солі лужноземельних металів особливо такі як солі магнію або кальцію, а також солі з катіонами, що мають валентність 2-4, наприклад солі цинку, алюмінію або цирконію сполук згідно з винаходом Для приготування сполук формули І можна ви 56192 користовувати аісгивні речовини, які наприклад виготовленні по методу згідно патенту US 2 540 218 Для використання названих сполук, згідно з винаходом, придатні фармацевтичні форми від рідких до напівтвердих, переважно розчини, креми, мазі і гелі, де переважно знаходять застосування останні завдяки їх підвищеному виділенню біологічно активної речовини Виготовлення цих форм здійснюють відомими способами, з додаванням біологічно активної речовини згідно з винаходом Лікарські форми згідно з винаходом, можуть містити вищеназвану сполуку із 1-пдрокси-2піридонів або також декілька в комбінаціях В формах приготування згідно з винаходом використовується активна речовина в КІЛЬКОСТІ, ЩО лежить звичайно між близько 0,1% і близько 5%, більш переважно між 0,5% і 1% Лікарські засоби згідно з винаходом залишаються при локальній обробці, досягаючи лікування інфекцій шкіри Засіб згідно з винаходом можна також використовувати для лікування акне, розацеа, хвороб нез'ясованої етнології і еритразми, псевдомікоза шкіри, викликаного Corynebacterium mmutissimum Приклад 1 Фармацевтична форма згідно з винаходом має такий склад 1 -пдрокси-4-метил-6-(2,4,4триметилпентил)-2(1 Н)піридон 0,50% Гідроксиетил целюлоза 1,50% поліетиленгліколь-7-гліцерилкокоат 5,00% 1,2-пропіленгліколь 10,00% ізопропіловий спирт 20,00% деюнізована вода 63,00% Приклад 2 Фармацевтична форма згідно з винаходом має такий склад і-пдрокси-4-метил-б-циклогексил2(1 Н)піридон 1,00% полімер поліакрилової кислоти (наприклад Carbomer 934 Р) 0,70% пдрохлорид натрію 0,20% дюктилсульфоционат натрію 0,05% 2-октилдодеканол 7,50% ізопропіловий спирт 25,00% деюнізована вода 65,55% Приклад З Фармацевтична форма згідно з винаходом має такий склад і-пдрокси-4-метил-б-циклогексил2(1 Н)піридон 0,50% полімер поліакрилової кислоти (наприклад Carbomer 940) 0,50% пдрохлорид натрію 0,20% полюксиетилен(20) сорбітанмоностеарат 3,50% ізопропілмірістат 10,00% етанол 20,00% деюнізована вода 65,30% 8 Приклад 4 Фармацевтична форма згідно з винаходом має такий склад 1 -пдрокси-4-метил-6-(2,4,4триметилпентил)-2(1 Н)піридон 1,00% гід роксипропіл целюлоза 1,00% 1,2-пропіленгліколь 2,50% етанол 20,00% деюнізована вода 75,50% Приклад 5 Фармацевтична форма згідно з винаходом має такий склад і-пдрокси-4-метил-б-циклогексил2(1 Н)піридон 1,00% ізопропіловий спирт 25,00% поліетиленгліколь 400 5,00% деюнізована вода 69,00% Приклад 6 Фармацевтична форма згідно з винаходом має такий склад 1 -пдрокси-4-метил-6-(2,4,4триметил-пентил)-2(1 Н)піридон 1,00% 2-октилдодецил 5,00% парафінол 5,00% цетиловий спирт 5,00% стеариловий спирт 5,00% міристиловий спирт 5,00% полюксиетилен-20сорбітанмоностеарат 3,00% сорбітанмоностеарат 2,00% деюнізована вода 69,00% Приклад 7 Випробування ефективності Виявлення антибактеріальної дії 1-пдрокси-4метил-6-циклогексил-2(1Н)піридону по відношенню до збудників інфекцій шкіри - грампозитивних і грамнегативних аеробних бактерій Виявлена мінімальна інгібуюча концентрація (МНК) була в пробі з розведенням (водному тесті по Фольгарду) в Mueller-Hmton Agar 10% активної речовини насамперед розчиняють в диметилсульфоксиді і потім щоразу в рівному ступені ДВІЧІ розводять так, що в кінцевому результаті отримують концентрацію між 128мкг/мл і 1мкг/мл Переважні культури розведенні рідким середовищем і використовуються в якості шокулянту Суспензія бактерій (1 х105cfu/ml) наносилась на поверхню агарової пластинки, що містить активну речовину Виняток метиціліново-резистентний штам золотистого стафілокока (MRSA) і епідермального стафілокока (MRSE) для яких знімались значення МНК після 24 годин при 37°С (MRSA і MRSE 48 годин при 30°С) Низькі концентрації, при яких не спостерігається розвиток, називають МНК Досліджувати антибіотично-резистентні бактерії можна відомими методами ізолюючи їх із пацієнтів або із хворих культур, при цьому визначається антибіотична резистентність Інші названі види бактерій можуть легко ґрунтуватись фахівцем на основі назв їх видів та сімейств 56192 Результати Ефеїсгивність in vitro 1 -пдрокси-4-метил-6 10 циклогексил-2(1Н)піридону по відношенню до аеробних бактерій грампозитивний штам n= Staphylococcus aureus S aureus, methicillm-resistente, MRSA S aureus, ofloxacm-resistent, OFX Staphylococcus epidermidis S epidermidis, methicillm-resistente, MRSE S epidermidis, ofloxacm -resistente, OFX Streptococcus pyogenes Strept faecahs Strept faecium Strept faecium, vancomycm-resistent, VAN Strept durans Strept equisimihs Strept agalactiae грамнегативний штам Proteus vulgans грампозитивний штам 20 19 16 20 MHK (мкг/мл) (n=) 64 64 64(8), 128(8) 128 2 64 4 20 3 1 64 64 64(D, 128(2) 128 1 32 10 1 9 64(4), 128(6) 128 128 3 32(D, 64(2) MHK (мкг/мл) (n=) 128 128 64 64(D, 128(D 128 n= Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Eschenchia coh Klebsiella pneumomae Pseudomonas aerugmosa 1 1 3 2 5 n= КІЛЬКОСТІ досліджених штамів, в дужках зясовується назване число випробуваних штамів при названих МНК Ефективність in vitro 1-пдрокси-4-метил-6циклогексил-2(1Н)піридону по відношенню до ананазва бактерій Propiombactenum acnes '' '' '' еробних бактерій (випробування проводять в тесті розведення (водний тест по Фольгарду) Wilkms-Chalgren-Agar (Oxoid)) МНК (мкг/мл) штам 6919 штам 6922 штам 15549 штам DSM 20458 Всі дослідженні штами бактерій без винятку гальмували в розвитку від дуже обмежених меж концентрації 1-пдрокси-2-піридону Це стосується 32,0 32,0 32,0 32,0 також штамів, які не піддаються лікуванню антибіотиками такими як, офлоксацин і ванкоміцин Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24