Спосіб одержання симвастатину та його похідних

1 Спосіб одержання сполуки формули (І) де цю що (а) (b) ацилювання захищеного дипдроксилактону формули (На) з одержанням сполуки (І), де Ri означає захисну групу, і (c) необов'язкове вилучення захисної групи Ri з одержанням сполуки (І), де Ri означає Н, і в якому стадії (а) і/або (Ь) проводять в присутності N-метилімідазолу SI, (І), R означає алкільну групу з 1-12 атомами вуглеі Ri означає захисну групу або Н, включає перетворення дипдроксилактону формули (II) на захищений дипдроксилактон формули (Па), (На), де Кі означає захисну групу, 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що Nметилімідазол використовують в КІЛЬКОСТІ, достатній для розчинення дипдроксилактону (II) і захищеного дипдроксилактону (На) ВІДПОВІДНО при тем пературі проведення реакції 3 Спосіб за п 1 або 2, який відрізняється тим, що захисна група, яку використовують як Ri, являє собою силільну групу і, зокрема, триалкілсилільну групу 4 Спосіб за будь-яким з пп від 1 до 3, який відрізняється тим, що як захисну групу Ri використовують трет-бутилдиметилсилільну групу 5 Спосіб за будь-яким з пп від 1 до 4, який відрізняється тим, що на стадії (Ь) захищений дипдроксилактон формули (На) ацилюють активованою формою кислоти формули (III) R-CO-OH (III) і R є таким, як визначено в п 1 6 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що як активовану форму кислоти (III) використовують галогенанпдрид кислоти формули (ІІІа) R-CO-галоген (ІІІа) чи ангідрид кислоти формули (ІІІЬ) (R-CO)2O (1Mb) 7 Спосіб за п 6, який відрізняється тим, що як галогенанпдрид кислоти використовують хлорангідрид кислоти 8 Спосіб за будь-яким з пп від 1 до 7, який відрізняється тим, що по закінченні стадії (Ь) до реакційної суміші додають аліфатичний спирт із 1-8 атомами вуглецю 9 Спосіб за п 8, який відрізняється тим, що як аліфатичний спирт використовують метанол 10 Спосіб за будь-яким з пп від 1 до 9, який відрізняється тим, що стадії (а) і (Ь) проводять як реакцію в одній посудині без виділення захищеного дипдроксилактону (На) 11 Спосіб за будь-яким з пп від 1 до 10, який відрізняється тим, що стадії (а) і/або (Ь) проводять при температурі від приблизно 0 до приблизно 30°С О со о со (О ю З 56303 12 Спосіб за будь-яким з пп від 1 до 11, який відатомами різняється тим, що R означає алкільну групу з 5 С(СНз)2 Даний винахід належить до галузі органічної хімії, до способу одержання шпбітора пдроксиметилглутарил-СоА-редуктази - симвастатину та його похідних Симвастатин є напівсинтетичним аналогом природного продукту ферментації ловастатину, що містить 2-метилбутиратний боковий ланцюг у положенні 8 гексапдронафталшової циклічної системи Виявлено, що заміна 2-метилбути ратно і групи на 2,2-д и мети л бути ратну групу приводить до більш активних інгібіторів пдроксиметилглутарилСоА-редуктази (J Med Chem , 1986, 29(5), 849852) Раніше одержання симвастатину та його похідних було можливим лише з низьким виходом Способам, що відповідають попередньому рівню техніки, притаманний той недолік, що по закінченні реакції залишаються великі КІЛЬКОСТІ невикористаних вихідних речовин Ці ВИХІДНІ речовини, а також значні КІЛЬКОСТІ небажаних побічних продуктів, що утворилися, приводять до ускладнень при виділенні продукту Таким чином, необхідний спосіб, у якому ці ускладнення подолано ВІДОМІ способи одержання симвастатину та його похідних можна в основному поділити ВІДПОВІДНО до двох використовуваних синтетичних ПІДХОДІВ, а саме, (А) з так званою схемою переетерифікацм і (В) із прямим метилуванням метилбутиратного бокового ланцюга Приклад першого синтетичного підходу описаний в ЕР-В-33538 У ньому розкритий п'ятистадійний спосіб, який включає стадії (1) вичерпного омилення ловастатину, (2) перелактонізацм, (3) селективного силілування, (4) переацилування, і (5) десилілування Опубліковані повні виходи, що досягаються при цьому способі, є низькими, а саме лише 48% (J Org Chem 56,4929(1991)) Це частково приписується дорівнюючому 69% низькому виходу на стадії селективного силілування (3) Крім того, переацилування (4) проводиться при високій температурі, яка дорівнює 100°С, протягом тривалого часу (18-36 годин) у присутності 4піролідинопіридину чи діалкіламшопіридину Такі умови проведення реакції приводять до одержання значної КІЛЬКОСТІ небажаного побічного продукту (ненасиченого лактону), що утворюється внаслідок елімінування третбутилдиметилсилілоксильного радикала, наявного в якості захисної групи спирту, від 5вал є рол а кто нового фрагмента Крім того, наприкінці реакції також залишаються великі КІЛЬКОСТІ ВИХІДНОГО дипдроксилактону і невитраченого хлорангідриду кислоти В ЕР-В-287340 розкрито поліпшений спосіб одержання антипперхолестеринемічних сполук, вуглецю, більш прийнятно СН3-СН2 який включає реакцію підхожого хлорангідриду кислоти з бромідом лужного металу, діалкіламшопіридином і поліпдронафтиловим спиртом з одержанням ВІДПОВІДНОГО ацилованого продукту Реакція проводиться при відносно високій температурі, що дорівнює 70°С, так що в КІЛЬКОСТІ близько 1-2% також утворюється побічний продукт-ненасичений лактон Крім того, для використання в цьому способі більш прийнятним розчинником є піридин, що небезпечний для навколишнього середовища і людини Другий синтетичний ПІДХІД, пряме алкілування метилбутиратного бокового ланцюга, розкритий в ЕР-В-137445 і ЕР-В-299656 Ці способи включають використання алкіламіду металу і метилгалогеніду Основним недоліком цих способів є забруднення продукту значною КІЛЬКІСТЮ ВИХІДНИХ речовин, що не прореагували, наприклад, ловастатину Оскільки симвастатин і ловастатин відрізняються один від одного тільки однією метильною групою, за допомогою звичайних методів поділу дуже важко виділити симвастатин із суміші, що містить обидві ці сполуки 3 цієї причини звичайно необхідна додаткова стадія очищення, наприклад, селективний гідроліз ловастатину, що залишився, методом, розкритим у WO 93/16188 N-Метилімідазол, який також називається 1метилімідазолом, є відомою сполукою, що використовується при ацетилуванні пдроксисполук оцтовим ангідридом (див Anal Chem 50, 1542-1545 (1978)) Однак зі стерично загальмованими спиртами ця реакція дає поганий вихід У випадку третбутилового спирту вихід складає лише 36% Крім того, у Anal Chem 52, 572 (1980) показано, що N-метилімідазол також можна використовувати як каталізатор при ацетилуванні полімерів з кінцевими гідроксильними групами за допомогою оцтового ангідриду ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (І) RO ,. (І) де R означає алкільну групу з 1-12 атомами вуглецю і Ri означає захисну групу чи Н, і цей спосіб включає 56303 (а) перетворення дипдроксилаїсгону формули (П) на захищений дипдроксилаїсгон формули (Па), де Ri означає захисну групу, о (Па) (b) ацилування захищеного дипдроксилаїсгону формули (Па) з одержанням сполуки (І), де Ri означає захисну групу, і (c) необов'язкове вилучення захисної групи Ri з одержанням сполуки (І) де Ri означає Н, і в якому стадії (а) і/або (Ь) проводяться в присутності N-метилімідазолу Сполуки формули (І) є ефективними антипперхолестеринемічними сполуками і, зокрема, включають симвастатин У формулі (І) група R може являти собою розгалужену чи лінійну алкільну групу з 1-12 атомами вуглецю або циклоалкільну групу з 3-10 атомами вуглецю, більш прийнятно алкільну групу з 5 атомами вуглецю, особливо СНзСН2-С(СНз)2Підхожими прикладами захисних груп Ri є групи, що, як правило, використовуються для селективного захисту гідроксильних груп, такі як сиЛІЛЬНІ групи Більш прийнятними є триалкілсилільні групи, такі як ізопропілдиметилсилільна, (трифенілметил)диметилсилільна, трет-бутилдифенілсилільна, метилдмзопропілсилільна, трибензилсилільна, триїзопропілсилільна, а особливо прийнятним прикладом є третбутилдиметилсилільна група Несподівано було показано, що сполуки (І) можна одержати за допомогою процесу ацилування, що відповідає даному винаходу, в дуже ефективний спосіб і з високим виходом без утворення значних кількостей небажаного побічного продукту Виявлено, що особливо гарні результати виходять, коли N-метилімідазол наявний на обох стадіях процесу, (а) і (Ь) Таким чином, Nметилімідазол, очевидно, діє як каталізатор не тільки на стадії захисту (а), але і на стадії ацилування (Ь), що приводить до чудового сумарного виходу Дипдроксилактон (II), який використовується на стадії (а), можна одержати, наприклад, шляхом гідролізу ловастатину методом, розкритим в ЕР-В33538 У випадку введення силільної групи, такої як трет-бутилдиметильна захисна група, вихід на стадії (а) сягає практично 100% Оскільки на стадії (а) побічний продукт практично не утворюється, можна проводити стадії (а) і (Ь) як реакцію в одній посудині без виділення захищеного дипдроксилактону (Па), що утворився Ця більш прийнятна реалізація даного винаходу значно спрощує одержання цільової сполуки (І) Також виявлено, що через присутність N-метилімідазолу тривалість протікання реакції (а) зменшується і звичайно складає лише від 1,5 до 4 год N-Метилімідазол більш прийнятно використовувати в КІЛЬКОСТІ, достатній для того, щоб при вибраній температурі реакції розчинявся дипдроксилактон (II) і захищений дипдроксилактон (Па) ВІДПОВІДНО Тому він може також служити розчинником 3 огляду на можливість його застосування на стадіях (а) і (Ь), немає необхідності заміняти розчинник по закінченні стадії (а), що дуже сприятливо при проведенні синтезу в одній посудині На відміну від відомого рівня техніки стадії (а) і/або (Ь) можна проводити при низьких температурах, зокрема, у діапазоні від приблизно 0 до приблизно 30°С Низька температура реакції, особливо при проведенні реакції ацилування (Ь) приводить до значного зниження вмісту побічних продуктів, таких як ненасичений лактон У способах, що відповідають відомому рівню техніки, для проведення стадії ацилування необхідна температура, що дорівнює 100 або 70°С Стадію ацилування (Ь) більш прийнятне проводити шляхом введення захищеного дипдроксилактону (Па) у реакцію з підхожою активованою формою кислоти формули (III) R-CO-OH (III) Більш прийнятними активованими формами є ангідриди ВІДПОВІДНИХ кислот або їх галогенанпдриди Ці галогенанпдриди кислот і ангідриди кислот наявні у продажу або їх можна одержати з відомих вихідних речовин з використанням стандартних ХІМІЧНИХ реакцій Несподівано було виявлено, що обробка реакційної суміші, отриманої після завершення реакції ацилування (Ь), значною мірою полегшується при додаванні до цієї суміші аліфатичного спирту з 1-8 атомами вуглецю, особливо метанолу Було зроблено припущення, що спирт взаємодіє з активованою кислотою (III), яка не прореагувала, з утворенням ВІДПОВІДНОГО складного ефіру, який легше вилучити На необов'язковій стадії (с) цього процесу захисну групу Ri вилучають звичайними способами й одержують відповідну сполуку формули (І), де Ri означає Н, таку як симвастатин Наприклад, силільні захисні групи можна відщепити за допомогою системи тетрабутиламонійфторид/оцтова кислота, і відповідна процедура описана в ЕР-В-33538 або шляхом використання ефірату трифториду бору, як це розкрито в ЕР-А-444888 Більш прийнятний спосіб проведення даного процесу ілюструється такою ПОСЛІДОВНІСТЮ реакцій, що починається з ловастатину 56303 8 міш перемішують протягом 1год Одержану суміш H . s~. ,0 O розбавляють за допомогою 250мл бутилацетату і промивають 0,7% розчином НСІ (ЗООмл) та насиченим розчином NaCI (2х125мл) Об'єднані органічні фази сушать над безводним MgS04, фільтрують і випарюють леткі компоненти у вакуумі, одержуючи зазначену сполуку у вигляді яснокоричневої олії 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) у м ч (головні піки) 5,97 (d, 1Н, J=9,75I~4), 5,75 (dd, 1Н, J=9,75, 6,15Гц), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H, що містить два ЗН синглети при 1,11 і 9Н синглет при 0,85 м ч ), 0,06 (s, ЗН), 0,05 (s, ЗН) N-метилимидазол Чистота продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить 97-98,5% площі Вміст ненасиченого побічного продукту складає менше 0,5% Вміст продукту становить 93% Отриману сполуку можна перетворити на симt-Bu - трет бугал, ЬЛе • нетиі, siBu - н-бутал Ас - зцешл, ffiF - тгтрагідрофурая вастатин шляхом вилучення силільної захисної групи, здійснюваного у стандартний спосіб Ловастатин, що використовується у цій ПОСЛІПриклад 2 (порівняльний приклад) ДОВНОСТІ реакцій як вихідна речовина, наявний у Щоб продемонструвати перевагу способу, що продажу або його можна одержати за допомогою відповідає цьому винаходу, повторено спосіб, який відомих способів, наприклад, способів, розкритих в відповідає відомому рівню техніки, розкритий у ЕР-В-22478 чи WO 97/05269 На першій стадії лоприкладі 2 в ЕР-В-287340 вастатин пдролізують в умовах, розкритих у ЕР-В33538, з одержанням дипдроксилактону (II) Після Одержання 6(R)-[2[8(S)-(2,2введення силільної захисної групи й ацилування в диметилбутирилокси)-2(3),6(Р)-диметилприсутності N-метилімідазолу утворюється відпо1,2,6,7,8,8а(Р)-гексапдронафтил-1 (S)]-e™r]-4(R)відна сполука (І), и можна перетворити на сполуку трет-бутилдиметилсилілокси-3,4,5,6-тетрапдро(І) без захисної групи, де Ri означає Н, шляхом 2Н-піран-2-ону обробки за допомогою системи тетрабутиламоБромід ЛІТІЮ (2,08м, 12ммоль, безводний, піднійфторид/оцтова кислота втетрапдрофурані даний сушінню у вакуумі протягом 4 діб при 135°С) якнайшвидше додають в атмосфері N2 до розчину Основними перевагами цього способу порів2,2-диметилбутирилхлориду (1,62мл, 12ммоль) у няно з відомими способами є високі виходи продубезводному піридині (7мл) Після зниження темпекту (І), які звичайно сягають 90-95% (у розрахунку ратури до 25°С додають розчин ВІДПОВІДНОГО дипна дипдроксилактон (II)), знижена КІЛЬКІСТЬ побічдроксилактону, захищеного силільними групами них продуктів, можливість проведення реакції в (2,604м, бммоль) і 4,4-диметиламшопіридину одній посудині і легкість вилучення надлишку аци(0,147м, 1,2ммоль) у піридині (7мл) Суміш перелувального реагенту, що здійснюється шляхом мішують при 70°С протягом 3,5год Потім суміш додавання спирту до реакційної суміші охолоджують до кімнатної температури, виливаНижче даний винахід ілюструється прикладають у НгО (70мл) та екстрагують за допомогою ми 2х70мл етилацетату Об'єднані органічні екстракти Приклади промивають за допомогою 2х35мл 1,2н розчину У цих прикладах зміст визначають за допомоНСІ, 35мл насиченого розчину ІЧаНСОз, 35мл нагою ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматогсиченого розчину NaCI, сушать над безводним раф 1 0 Na2SO4 фільтрують і випарюють у вакуумі, одерПри описі спектрів ЯМР використані такі пожуючи зазначену сполуку у вигляді яснозначення d-дублет, s-синглет, т-мультиплет коричневої олії Приклад 1 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) у м ч (головні піки) Одержання 6(Р)-[2[8(3)-(2,2-диметилбутири5,97 (d, 1Н, J=9,75I~4), 5,75 (dd, 1Н, J=9,75, 6,15Гц), noKCH)-2(S),6(R)-flHMe™-|-1,2,6,7,8,8a(R)5,43-5,52 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, гексапдронафтил-1(3)]-етил]-4(Р)-трет1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 бутилдиметилсилілокси-3,4,5,6-тетрапдро-2Н(m, 35H, що містить два ЗН синглети при 1,11 і 9Н піран-2-ону синглет при 0,85 м ч ), 0,06 (s, ЗН), 0,05 (s, ЗН) 1,81м (12ммоль) трет-бутилдиметилхлорЧистота продукту, визначена за допомогою силану додають до розчину 3,2г (Юммоль) ВІДПОВЕРХ, становить лише 83% площі, а вміст ненасиВІДНОГО дипдроксилактону формули (II) у Nченого побічного продукту складає 0,7% Крім того, метилімідазолі, та суміш перемішують при кімнатвиявлено 12% ВІДПОВІДНОГО захищеного дипдрокній температурі в атмосфері азоту протягом силактону (формула (Па)), що свідчить про те, що 3,5год Одержаний розчин охолоджують до 0°С і реакція ацилування не протікала задовільним чипротягом 20 хвилин додають 5,5мл (ЗЭммоль) 2,2ном диметилбутирилхлориду Суміш перемішують протягом 1год при 0°С і потім протягом 42год при кімнатній температурі Додають 7мл метанолу та су 56303 Підписано до друку 05 06 2003 р 10 Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24