Спосіб лікування розладу поведінки

1 Спосіб лікування розладу поведінки, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної КІЛЬКОСТІ шпбітора засвоєння норепінефрину 2 Спосіб згідно з п 1, в якому інгібітор засвоєння норепінефрину вибирають з групи, яка складається з томоксетину, ребоксетину, дулоксетину, венлафаксину, мільнаципрану та сполук формули І у яких X - С1-С4 алкілтюгрупа, a Y - С1-С2 алкіл, або фармацевтично прийнятних солей таких сполук 3 Спосіб згідно з п 2, в якому інгібітором засвоєння норепінефрину є томоксетин, ребоксетин або сполука формули І 4 Спосіб згідно з п 3, в якому інгібітором засвоєння норепінефрину є томоксетин 5 Спосіб згідно з п 3, в якому інгібітором засвоєння норепінефрину є ребоксетин 6 Спосіб згідно з п 3, в якому інгібітором засвоєння норепінефрину є (R)-N-MeTnn-3-(2метилтюфенокси)-3-фенілпропіламін 7 Спосіб згідно з будь-яким із пп 1-6, в якому лікують груповий тип розладу поведінки 8 Спосіб згідно з будь-яким із пп 1-6, в якому лікують індивідуально-агресивний тип розладу поведінки 9 Спосіб згідно з будь-яким із пп 1-6, в якому лікують недиференційований тип розладу поведінки 10 Спосіб згідно з п 7, 8 або 9, в якому інгібітором засвоєння норепінефрину є пдрохлорид томоксетину О 1 О ю Цей винахід належить до областей фармацевтичної хімії та психіатричної медицини і пропонує спосіб лікування психіатричного розладу, відомого як розлад поведінки У значної КІЛЬКОСТІ дітей та ПІДЛІТКІВ спостері гається розлад поведінки, який наводить на думку про повну зневагу до основних прав інших осіб, яка набагато перевищує очікувані своєрідні особливості поведінки особистості в стані розвитку Діти Й ПІДЛІТКИ З такими розладами поведінки зустрічаються зі значними труднощами в соціальноприйнятному поводженні та в додержанні загальноприйнятих правил у школі та вдома Пацієнт, що страждає на розлад поведінки, звичайно проявляє агресивність до людей та тварин, нещирий, схиль ний до обману, крадіжок, завдає шкоди власності інших, прогулює школу, тікає з дому, а також проявляє ІНШІ різноманітні симптоми антисоціальної поведінки В разі відсутності лікування діти й ПІДЛІТКИ, що страждають на розлад поведінки, як правило, дуже нещасні, і їх чекають великі утруднення в майбутньому Вони нездатні виконувати вимоги, які постають перед ними, коли вони стають дорослими, мають ПОСТІЙНІ проблеми з підтриманням відносин з людьми, неспроможні втриматися на ПОСТІЙНІЙ роботі і часто порушують закон і поводяться антисоціально ВІДОМІ терапевтичні способи лікування розладів поведінки не є повністю задовільними Є ВІДОМОСТІ, що метилфенідат (Ritalin™), який викликає 57107 норадренерпчні та допамшерпчні ефеїсги, сприяє полегшенню багатьох симптомів (див публікацію Шаха та ш (Shah et al , Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 4(4), 255-261 (1994)) У багатьох пацієнтів, однак, спостерігається несприйнятливість до мети л фені дату, а ІНШІ не можуть витримати постійне лікування протягом довгого часу Крім того, при вживанні пацієнтами, які страждають на розлад поведінки, стимуляторів, наприклад, метилфенідату, має місце висока ймоу яких X - C1-C4 алкілтюгрупа, a Y — С1-С2 алвірність виникнення наркотичної залежності Шах кіл, або фармацевтично прийнятні солі таких спопоказав також, що стан деяких пацієнтів поліпшулук Сполуки формули І описані в патенті США ється, якщо лікування метилфенідатом доповню№5,281,624 на ім'я Гелерта, Робертсона і Вонга ється вживанням пемоліну - шпбітора засвоєння (Gehlert, Robertson, and Wong), а також у публікації допаміну Виявлено, що при лікуванні агресивних Гелерта та ш (Gehlert et al , Life Sciences, 55(22), симптомів розладу поведінки корисні галоперидол 1915-1920 (1995) У цих документах вказано, що та карбонат ЛІТІЮ (див роботу Плята та ш (Platt et згадані сполуки є інгібіторами засвоєння норепіal , Arch Gen, Psychiatry, 41, 657-662 (1984)), але нефрину в мозку Вказано також, що ці сполуки вживання обох препаратів пов'язане з небажаними існують у вигляді стереоізомерів і що, таким чипобічними ефектами, в тому числі з негативним ном, до них належать не тільки рацемічні суміші, впливом на пізнавальну здатність але також індивідуальні ізомери та суміші індивіНеобхідність створення безпечного та ефекдуальних ізомерів Наприклад, до сполук формули тивного способу лікування розладу поведінки, віІ належать такі речовини, наведені як приклади льного від вад сучасної терапії, продовжує привеІ\І-етил-3-феніл-3-(2ртати увагу медиків-психіатрів метилтюфенокси)пропіламін бензоат, Цей винахід пропонує спосіб лікування розла(Р)-І\І-метил-3-феніл-3-(2ду поведінки, який включає введення в організм пропілтюфенокси)пропіламш пдрохлорид, пацієнта, що потребує такого лікування, ефектив(3)-І\І-етил-3-феніл-3-(2ної КІЛЬКОСТІ інпбітора засвоєння норепінефрину бутилтюфенокси)пропіламін, Інгібіторами засвоєння норепінефрину є багаІ\І-метил-3-феніл-3-(2то сполук, більш детально розглянутих нижче, і, етилтюфенокси)пропіламш малонат, безсумнівно, ще багато таких сполук буде виявле(3)-І\І-метіл-3-феніл-3-(2-третно в майбутньому Мається на увазі, що практика бугилтюфенокси)пропіламш нафталш-2згідно з цим винаходом охоплює інгібітори засвосульфонат, єння, для яких 50%-на ефективна концентрація, (R) - N-метил- З - (2-метилтюфенокси) - 3 визначена згідно з методикою, описаною Вонгом фенілпропіламш, та ш (Wong et al , Drug Development Research, 6, Ребоксетин (Edronax™) 2-[а-(2397 (1985)), складає приблизно ЮООнМ або менетокси)феноксибензил]морфолш, який звичайно ше Інгібітори засвоєння норепінефрину, корисні у вживають у формі рацемату Він був уперше описпособі згідно з цим винаходом, характеризуються саний у патенті США №4,229,449, де описано його тим, що вони селективно інгібують засвоєння нейкорисність при лікуванні депресії Ребоксетин є ротрансмітерів порівняно з їх здатністю діяти як селективним інгібітором засвоєння норепінефрину безпосередні агоністи або антагоністи інших рецеТермін "ребоксетин" у цьому описі вживається для пторів До інгібіторів засвоєння норепінефрину, позначення солі згаданої сполуки з будь-якою кискорисних для цілей цього винаходу, належать нилотою або сполуки у формі вільної основи, яка жчезгадані сполуки (але не тільки вони) існує у вигляді рацемату або будь-якого енантюТомоксетин (Р)-(-)-Н-метил-3-(2меру, метилфенокси)-3-фенілпропіламін, який звичайно Дулоксетин - І\І-метил-3-(1-нафталінілокси)-3вживають у вигляді хлористоводневої солі Томок(2-ТІЄНІЛ) пропанамін, який звичайно вживають у сетин вперше був описаний у патенті США формі хлористоводневої солі і (+) енантюмера Він №4,314,081 Термін "томоксетин" у цьому описі був уперше описаний у патенті США №4,956,388, вживається для позначення солі згаданої сполуки де показано його високу активність Термін "дулокз будь-якою кислотою або сполуки у формі вільної сетин" у цьому описі вживається для позначення основи Щодо розгляду активності томоксетину як солі згаданої сполуки з будь-якою кислотою або шпбітора засвоєння норепінефрину див , наприсполуки у формі вільної основи, клад, публікацію Гелерта та ш (Gehlert et al , NeuВенлафаксин відомий з літератури, і спосіб йоroscience Letters, 157, 203-206 (1993), го синтезу та його активність як інпбітора засвоєнСполуки формули I ня серотоніну та норепінефрину описано в патенті США №4,761,501, де венлафаксин названо сполукою А, і Мільнаципран (г\І,г\І-діетил-2-амінометил-1 фенілциклопропанкарбоксамід) описано в патенті США №4,478,836, де методику одержання мільнаципрану подано у Прикладі 4 У цьому патенті його сполуки описано як антидепресанти Море та ш 57107 нанесення покриття температуру суспензії підтри(1985)) вказують на його фармакологічну активмували на рівні 20°С Суспензію кишковоність як інпбітора засвоєння серотоніну та норепірозчинного покриття додавали до частково сфорнефрину мованих гранул у колоні Вурстера при швидкості Усі патенти США, згадані вище у зв'язку зі розбризкування приблизно 15 мл/хвилину, підтрисполуками, використовуваними згідно з цим винамуючи температуру повітря на вході приблизно ходом, ВІДПОВІДНИМИ посиланнями включено до 50°С Після додавання всієї КІЛЬКОСТІ суспензії цього опису продукт сушили в колоні Вурстера при 50°С, а потім сушили на піддонах у сухій камері протягом З Лікарською формою дулоксетина для ентерагодин при 60°С Потім наносили покривний шар із льного вживання, якій віддається перевага, є гра4,5%-ного (мас) водного розчину гідроксипропілнули, які містять а) ядро, що складається з дулокметилцелюлози, який містив дюксид титану та сетину та фармацевтичне прийнятного пропіленгліколь як пластифікатор Гранули останаповнювача, Ь) необов'язковий роздільний шар, точно висушували в сушарці з псевдозрідженим с) кишково-розчинний шар, що містить ацетатшаром і заповнювали ними желатинові капсули 3сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦАС) го розміру та фармацевтичне прийнятний наповнювач, d) необов'язковий покривний шар У нижченаведеХоча для способу згідно з цим винаходом приному прикладі подано опис приготування такої датні всі сполуки, які мають здатність до інгібуванлікарської форми ня засвоєння норепінефрину, деяким з них віддаПриклад ється перевага Краще, якщо інгібітор засвоєння норепінефрину має селективність до норепінефЮмг дулоксетину-основи на капсулу рину порівняно з іншими нейротрансмітерами Перелік матеріалів Перевага віддається також інгібіторам засвоєння Гранули норепінефрину, вибраним з-поміж томоксетину, Цукрозо - крохмальні зерна, 20ребоксетину і сполук формули І Особлива перева25меш (0,7-0,85мм) 60,28 мг га віддається варіанту, в якому інгібітор засвоєння Дулоксетиновий шар норепінефрину вибирають з групи, яка складаєтьДулоксетин 11,21 ся з томоксетину, ребоксетину і (R)-N-MeTnn-3-(2Гід роксипропіл метил целюлоза 3,74 метилтюфенокси)-3-фенілпропіламіну Роздільний шар Гід роксипропіл метил целюлоза 2,51 Для обізнаного фахівця ясно, що більшість сполук або всі сполуки, використовувані згідно з Цукроза 5,00 цим винаходом, здатні утворювати солі і що звиТальк, 500 меш (розмір зерен не бічайно вживають сольові форми фармацевтичне льше 0,03мм) 10,03 активних сполук, часто тому, що їх легше кристаліКишково-розчинний шар зувати та очищати, ніж ВІЛЬНІ ОСНОВИ У всіх випадГПМЦАС, сорт LF, Shin-Etsu Chem ках мається на увазі використання фармацевтично Co , Tokyo 25,05 активних сполук, описаних вище, у формі солей, і Триетилцитрат 5,00 часто таким формам віддається перевага, і назви Тальк, 500 меш (розмір зерен не бівсіх сполук охоплюють їхні фармацевтичне прийнльше 0,03мм) 7,52 ятні солі Покривний шар Гід роксипропіл метил целюлоза 8,44 Багато сполук, використовуваних згідно з цим винаходом, являють собою аміни і, ВІДПОВІДНО, Дюксид титану 2,81 реагують з різноманітними неорганічними та орга_ сліди нічними кислотами, утворюючи фармацевтичне Тальк , ., " — прийнятні солі кислот Оскільки деякі ВІЛЬНІ аміни з 141,60мг числа сполук згідно з цим винаходом при темпераДулоксетиновий шар готували шляхом сутурі приміщення являють собою рідини (масла), то спендування дулоксетину у водному розчині 4% доцільно перетворювати ці ВІЛЬНІ аміни у фарма(мас) гідроксипропілметилцелюлози і розмелюцевтичне прийнятні солі кислот з метою спрощенвання суспензії у кульовому млині (MS-12 СоВаІІ ня їх перероблення та вживання, оскільки солі при Mill, Fryma Maschinen AG, Rheinfelden, температурі приміщення звичайно являють собою Switzerland) Для приготування продукту було витверді речовини До кислот, які звичайно викорискористано сушарку з псевдозрідженим шаром, товують для одержання таких солей, належать обладнану колоною Вурстера (Wurster), маса занеорганічні кислоти, наприклад, хлористоводнева вантажуваного продукту 1,0кг Розділ ювальн и й кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводшар наносили з 4%-ного (мас) водного розчину нева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота гідроксипропілметилцелюлози, в якому розчиняли тощо, та органічні кислоти, наприклад, ртакож цукрозу толуолсульфокислота, метан сульфокислота, щавДля приготування суспензії кишковолева кислота, р-бромфенілсульфокислота, вугільрозчинного покриття очищену воду охолоджували на кислота, бурштинова кислота, лимонна кислодо 10°С і суспендували або розчиняли в ній політа, бензойна кислота, оцтова кислота тощо Таким сорбат, триетилцитрат і силіконову емульсію Почином, прикладами таких фармацевтичне прийнятім додавали ГПМЦАС і тальк і перемішували до тних солей є сульфат, піросульфат, бісульфат, утворення однорідної маси, ГПМЦАС повністю сульфіт, бісульфіт, фосфат, пдрофосфат, дипднейтралізували гідроксидом амонію до повного рофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, розчинення полімеру До одержаної суспензії добромід, йодид, ацетат, пропюнат, деканоат, капдавали водний 0,5%-ний (мас) розчин карбоксиметилцелюлози і ретельно перемішували Під час (Moret et al , Neuropharmacology 24, 1211-19 57107 8 рилат, акрилат, форміат, ізобутират, капроат, гепРозлад поведінки найкраще характеризується таноат, пропюлат, оксалат, малонат, сукцинат, діагностичними критеріями, описаними Американсуберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4ською асоціацією психіатрів (American Psychiatric дюат, гексин-1,6-дюат, бензоат, хлорбензоат, меAssociation) у довіднику DSM-III-R (Diagnostic and rd тилбензоат, динітробензоат, гідрокс и бензоат, меStatistical Manual of Mental Disorders, 3 Edition, токсибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфоRevised, 1987), як подано нижче нат, фенілацетат, фенілпропюнат, фенілбутират, Діагностичні критерії розладу поведінки цитрат, лактат, р-пдроксибутират, гліколят, тартА Відхилення поведінки протягом, принаймні, рат, метансульфонат, пропансульфонат, нафташести МІСЯЦІВ, при якому у пацієнта спостерігалін-1-сульфонат, нафталш-2-сульфонат, манделат ються, принаймні, три симптоми із перелічених та ІНШІ Перевага віддається фармацевтичне принижче йнятним солям, одержаним з застосуванням хло(1) пацієнт здійснив крадіжку (в тому числі підристоводневої кислоти робку) без конфронтації з жертвою більше ніж один раз, Вживання (2) пацієнт принаймні ДВІЧІ утікав з дому, живуДозування ЛІКІВ, які вживаються згідно з цим чи в батьківському домі або в домі, який замінює винаходом, має остаточно встановлювати лікар, батьківський (або один раз без повернення), який веде даного пацієнта, з урахуванням інформації про ліки, сполучення властивостей ЛІКІВ, (3) пацієнт часто вдається до брехні (крім встановлених при КЛІНІЧНИХ випробуваннях, і хараспроб уникнення фізичного або сексуального нактеристик пацієнта, в тому числі інших його захвосильства), рювань, окрім того, від якого даний лікар лікує па(4) пацієнт свідомо взяв участь у підпалі, цієнта Тут можна запропонувати загальні (5) пацієнт часто прогулює заняття в школі рекомендації щодо дозування ЛІКІВ І деякі схеми (для старших віком - роботу), дозування, яким віддається перевага Такі пропо(6) пацієнт вломився в чужу квартиру, будинок зиції подано нижче або автомашину, (7) пацієнт свідомо зіпсував чужу власність Томоксетин від приблизно 5мг/добу до при(крім підпалу), близно ЮОмг/добу, краще в діапазоні від приблиз(8) пацієнт проявив жорстокість до тварин, но 5мг/добу до приблизно 70мг/добу, ще краще від приблизно Юмг/добу до приблизно 60мг/добу, і ще (9) пацієнт силою примусив когось до сексуакраще від приблизно Юмг/добу до приблизно льних стосунків з собою, 50мг/добу, (10) пацієнт застосував зброю більше ніж в одній бійці, Сполуки формули І від приблизно 0,01мг/кгдо (11) пацієнт часто буває ініціатором бійки, приблизно 20мг/кг, добові дози, яким віддається перевага, від приблизно 0,05мг/кг до 10мг/кг, в (12) пацієнт здійснив крадіжку за обставин ідеалі від приблизно 0,1мг/кг до приблизно 5мг/кг, конфронтації з жертвою (наприклад, вуличне пограбування, вихоплення гаманця, вимагання, Ребоксетин від приблизно 1мг до приблизно збройне пограбування), ЗОмг, від одного до чотирьох разів на добу, краще від приблизно 5мг до приблизно ЗОмг один раз на (13) проявив фізичну жорстокість до людей Добу, В Пацієнт у ВІЦІ від 18 років і більше не відповідає критеріям антисоціального розладу особисДулоксетин від приблизно 1мг до приблизно тості ЗОмг, один раз на добу, краще від приблизно 5мг до приблизно 20мг один раз на добу, Розлад поведінки класифікують за трьома діагностичними категоріями Спосіб згідно з цим виВенлафаксин від приблизно Юмг до приблизнаходом корисний при лікуванні пацієнтів, що нано 150мг від одного до трьох разів на добу, краще лежать до будь-якої з цих діагностичних категорій від приблизно 25мг до приблизно 125мг тричі на Діагностичні коди та опис кожного з ПІДТИПІВ роздобу, і ладу поведінки згідно з DSM-III-R подано нижче Мільнаципран від приблизно Юмг до прибли312 20 Груповий тип зно ЮОмг один-два рази на добу, краще від приСуттєвою ознакою є переважання поведшкоблизно 25мг до приблизно 50мг ДВІЧІ на добу вих проблем, які проявляються, головним чином, у Усі сполуки, про які йде мова, можуть бути вивигляді групових дій з однолітками Агресивна фіготовлені у формах, призначених для пероральнозична поведінка може бути присутня або відсутня го вживання, і, як правило, вживаються перорально, отже перевага віддається пероральному 312 00 Індивідуально-агресивний тип вживанню Проте пероральне вживання не є єдиСуттєвою ознакою є переважання агресивної ним можливим шляхом і навіть єдиним шляхом, фізичної поведінки, яку проявляє пацієнт, спрямоякому віддається перевага Наприклад, для пацієваної звичайно як проти дорослих, так і проти ОДнтів, які схильні забувати про вживання ЛІКІВ або НОЛІТКІВ (не у вигляді групових дій) яких дратує пероральне вживання, дуже бажаним 312 90 Недиференційований тип є черезшкірне введення Залежно від конкретних До цього типу належать діти та ПІДЛІТКИ З розобставин, препарати можна вводити в організм ладами поведінки, які проявляються у комбінаціях також шляхом підшкірних, внутрішньовенних, внуКЛІНІЧНИХ ознак, що не можуть бути класифіковані трішньом'язових ІН'ЄКЦІЙ, через ніс або ректальним як індивідуальний агресивний тип або груповий шляхом Шлях введення можна варіювати будьтип яким чином, обмеженим фізичними властивостями Пацієнти, які страждають на розлад поведінки, ЛІКІВ та міркуваннями зручності для пацієнта і осозвичайно страждають також від супутньої пперакби, що здійснює догляд за ним тивності з дефіцитом уваги, біполярного розладу і 57107 10 специфічних відхилень розвитку Вживання інгібіСирові синаптосомні препарати ізолюють після торів засвоєння норепінефрину корисне для пацідиференційного центрифугування при ЮООд проєнта з точки зору полегшення симптомів розладу тягом 10 хвилин і 17000д протягом 28 хвилин поведінки незалежно від вищезгаданого або інших Осади суспендують у тому ж середовищі і зберісупутніх патологічних станів Крім того, для пацієнгають на льоду до використання в межах того ж та, який страждає на розлад поведінки та пперакдня тивність з дефіцитом уваги, спосіб згідно з цим Синаптосомне засвоєння Н-норепінефрину винаходом корисний з точки зору полегшення визначають, як описано нижче Кортикальні синапсимптомів обох розладів тосоми (еквівалент 1мг протешу) шкубують при 37°С протягом 5 хвилин в 1мл бікарбонатного сеСпосіб згідно з цим винаходом ефективний редовища Кребса, яке містить також 10мм глюкопри лікуванні пацієнтів дитячого, ПІДЛІТКОВОГО віку і зи, 0,1мм іпроніазиду, 1мм аскорбінової кислоти, дорослих, і між симптомами або способами ліку0,17мм ЕДТА (етилендіамінтетраоцтової кислоти) і вання пацієнтів різного віку немає суттєвої різниці 3 50нМ Н-норепшефрину Реакційну суміш негайно Проте для цілей цього винаходу доцільно, у загарозбавляють 2мл охолодженого льодом бікарбольних термінах, вважати дитиною пацієнта, який натного буфера Кребса і фільтрують під вакуумом не досяг пубертатного віку, ПІДЛІТКОМ вважати паз використанням збирача клітин (Brandel, Gaithersцієнта у ВІЦІ від пубертатного до приблизно 18 роburg, MD) Фільтри ДВІЧІ промивають приблизно 5 ків і дорослим - пацієнта у ВІЦІ ВІД 18 років і більше мл охолодженого льодом 0,9%-ного сольового Інгібування засвоєння норепінефрину розчину і вимірюють засвоєння 3Н-норепшефрину Здатність сполук інгібувати засвоєння норепіспособом рахування сцинтиляцій у рідині Накопинефрину можна вимірювати за допомогою загальчення 3Н-норепшефрину при 4°С вважається фоної методики, описаної Вонгом та ш у роботі, цином, і його віднімають від результатів вимірювань тованій вище Концентрацію випробовуваної сполуки, необхідну Пацюків-самців лінії Спрег-Доулі з масою тіла для 50%-ного інгібування накопичення Н150-250г обезголовлюють і негайно видаляють норепінефрину (значення ICso) визначають спосомозок Кору мозку гомогенізують у 9 об'ємах серебом ЛІНІЙНОГО регресивного аналізу довища, що містить 0.32М цукрози і 10мм глюкози Комп'ютерна верстка Е Ярославцева Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна