Фармацевтична композиція місцевого призначення для відбілювання або зменшення пігментації шкіри у людини, спосіб відбілювання або зменшення пігментації шкіри у людини, фармацевтична композиція місцевого або тра

1 Фармацевтична композиція місцевого призначення для відбілювання або зменшення пігментації шкіри у людини, що містить ефективну для відбілювання або зменшення пігментації шкіри КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І он Л ) 1 1 в якій X є воднем, OR , де R означає водень, ( d Сє)алкіл або арил(Сі-Сє)алкіл, OCOR2, де R2 означає (С-і-Сб)алкіл, арил(Сг Сє)алкіл або феніл, галоген, (С-і-Сб)алкіл, арил(Сі-Сє)алкіл, SR3, де R3 означає водень, (Сі-Сє)алкіл або арил(Сі-Сє)алкіл, або NHR1, де R1 є таким як зазначено вище, п є 0-3, і пунктирна ЛІНІЯ означає, необов'язково, подвійний зв'язок, або и фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій 2 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1 у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-умаслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи 3 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1 у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії 4 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, в якій сполукою формули І є 4-циклогексилрезорцин 5 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 4 у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-умаслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи 6 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 4 у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії 7 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, в якій сполукою формули І є 4-циклопентилрезорцин 8 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 7 у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-умаслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи 9 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 7 у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії 10 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, яка додатково містить сонцезахисний крем 11 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, яка додатково містить ресваратрол або інший активний агент, що є антиоксидантом 12 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, яка додатково містить ретинолову кислоту, похідне ретинолової кислоти або сполуку, яка взаємодіє з рецепторами ретинолової кислоти 13 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, яка додатково містить гліколеву кислоту, трихлороцтову кислоту або інший агент, що викликає лущення шкіри О (О О 1 ю 57106 14 Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, в якій КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або и фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для відбілювання або зменшення пігментації шкіри у людини, відповідає КІЛЬКОСТІ, що інгібує тирозиназу 15 Спосіб відбілювання або зменшення пігментації шкіри у людини, в якому призначають згаданій людині ефективну для відбілювання або зменшення пігментації шкіри КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І лової кислоти або сполуку, яка взаємодіє з рецепторами ретинолової кислоти 25 Фармацевтична композиція місцевого або трансдермального призначення для лікування запального захворювання шкіри у людини, що містить ефективну для лікування такого захворювання КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І он он Лі) ,() в якій X є воднем, OR1, де R1 означає водень, ( d Сє)алкіл або арил(Сі-Сє)алкіл, OCOR2, де R2 означає (С-і-Сб)алкіл, арил(Сг Сє)алкіл або феніл, галоген, (С-і-Сб)алкіл, арил(Сі-Сє)алкіл, SR3, де R3 означає водень, ( d Сє)алкіл або арил(Сі-Сє)алкіл, або NHR1, де R1 є таким як зазначено вище, п є 0-3, і пунктирна ЛІНІЯ означає, необов'язково, подвійний зв'язок, або и фармацевтично прийнятної солі 16 Спосіб згідно з пунктом 15, в якому сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи 17 Спосіб згідно з пунктом 15, в якому сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії 18 Спосіб згідно з пунктом 15, в якому сполукою формули І є 4-циклогексилрезорцин 19 Спосіб згідно з пунктом 18, в якому сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи 20 Спосіб згідно з пунктом 18, в якому сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії 21 Спосіб згідно з пунктом 15, в якому сполукою формули І є 4-циклопентилрезорцин 22 Спосіб згідно з пунктом 21, в якому сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи 23 Спосіб згідно з пунктом 21, в якому сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії 24 Спосіб згідно з пунктом 15, в якому додатково призначають ретинолову кислоту, похідне ретино 1 в якій X є воднем, OR , де R означає водень, ( d Сє)алкіл або арил(Сі-Сє)алкіл, OCOR2, де R2 означає (С-і-Сб)алкіл, арил(Сг Сє)алкіл або феніл, галоген, (С-і-Сб)алкіл, арил(Сі-Сє)алкіл, SR3, де R3 означає водень, ( d Сє)алкіл або арил(Сі-Сє)алкіл, або NHR1, де R1 є таким як зазначено вище, п є 0-3, і пунктирна ЛІНІЯ означає, необов'язково, подвійний зв'язок, або и фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій 26 Композиція ЗГІДНО З пунктом 25, в якій сполукою формули І є 4-циклогексилрезорцин 27 Композиція ЗГІДНО З пунктом 25, в якій сполукою формули 1 є 4-циклопентилрезорцин 28 Композиція ЗГІДНО З будь-яким з пп 25, 26 або 27 у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи 29 Композиція ЗГІДНО З будь-яким з пп 25, 26 або 27 у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії 30 Спосіб лікування запального захворювання шкіри у людини, в якому призначають згаданій людині ефективну для лікування такого захворювання КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І ОН 1 1 в якій X є воднем, OR , де R означає водень, ( d Сє)алкіл або арил( Сі-Сє)алкіл, OCOR2, де R2 означає (С-і-Сб)алкіл, арил(Сг Сє)алкіл або феніл, галоген, (С-і-Сб)алкіл, арил(Сі-Сє)алкіл, SR3, де R3 означає водень, ( d Сє)алкіл або арил(Сі-Сє)алкіл, або NHR1, де R1 є таким як зазначено вище, п є 0-3, і пунктирна ЛІНІЯ означає, необов'язково, подвійний зв'язок, або и фармацевтично прийнятної солі 31 Спосіб згідно з пунктом ЗО, в якому сполукою формули І є 4-циклогексилрезорцин 57106 6 32 Спосіб згідно з пунктом ЗО, в якому сполукою формули І є 4-циклопентилрезорцин 33 Спосіб згідно з будь-яким з пп ЗО, 31 або 32, в якому сполуку формули І або и фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі водноспиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи 34 Спосіб згідно з будь-яким з пп ЗО, 31 або 32, в якому сполуку формули І або и фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії Представлений винахід стосується використання деяких похідних резорцину в якості агентів, що відбілюють шкіру Терміни «агент, що відбілює» і «депігментуючий агент», що використовуються далі по тексту є рівнозначними поняттями Колір шкіри у людей обумовлений серією кліткових процесів, що мають місце в популяції клітин, що називають меланоцитами Меланоцити розташовані в нижній частині епідермісу і їх функцією є синтез пігменту, меланіну, який захищає шкіру від руйнівної дії ультрафіолетового випромінювання Коли шкіра піддається дії ультрафіолетового випромінювання, такого що міститься в сонячному СВІТЛІ, меланоцити збільшують рівень синтезу меланіну Меланін є продуктом меланосомів, що представляють собою бульбашки розташовані в клітинах Меланосоми витісняються з клітини і переміщуються до поверхні шкіри, кератіноцитів, які засвоюють меланін, що міститься в меланосомах Кінцевим результатом є те, що видимий шар шкіри набуває коричневого кольору, що зазвичай називають загаром Темнота кольору шкіри, що спостерігається, пропорційна до КІЛЬКОСТІ синтезованого меланоцитами і перенесеного до кератиноцитів меланіну татюн, в) спосіб в якому призначають пероксиди, такі як пероксид водню, пероксид цинку, пероксид натрію і їм подібні, які мають знебарвлюючу дію на меланін, і д) спосіб в якому місцево у вигляді мазі, крему, лосьйону або їм подібних призначають вітамін С і цистеїн Одним з недоліків вітаміну С є його нестабільність у водовмісних системах, що ВІДПОВІДНО приводить до зміни запаху і кольору Тюльні сполуки, такі як глутатюн або цистеїн не проявляють задовільного депігментуючого ефекту і таким чином покращуючий ефект дуже повільний Речовини, що широко використовуються на СЬОГОДНІШНІЙ день в якості депігментуючих агентів, зокрема, гідрохінони і їх ПОХІДНІ, частково їх етери, такі як монометиловий етер гідрохінону Такі сполуки не дивлячись на їх ефективність, як відомо, при їх використанні, приводять до деяких сторонніх ефектів, що можуть бути небезпечні Використання гідрохінонів обмежено концентрацією 2%, що має подразнюючу і цитотоксичну дію на меланоцити В патентні US 4526179 описані деякі жирні естери гідрохінонів, що мають задовільну активність і меншу подразнюючу активність і більшу стабільність порівняно з гідрохіноном В Японській патентний заявці №27909/86 описуються ІНШІ ПОХІДНІ пдрхінонів, що не мають недоліків гідрохінонів, але мають ВІДПОВІДНО нижчу ефективність В патентні US 5449518 описуються ПОХІДНІ 2,5дипдроксифеніл карбонових кислот, що використовуються в якості депігментуючих шкіру агентів В Европейській патентній заявці ЕР 341664А1 описані деякі ПОХІДНІ резорцину, що є інгібіторами тірозинази і використовуються в якості депігментуючих шкіру агентів Використання місцевих депігментуючих агентів, що мають задовільну ефективність і досить безпечні, особливо бажане при лікуванні наступних станів місцева пперпігментація викликана меланоцитною пперактивністю, така як ідюпатична мелазма, що зустрічається або в період вагітності (маска вагітності або хлоазма) або побічні ефекти естроген-прогестеронової контрацепції, локальна пперпігментація викликана меланоцитною пперактивністю проліферацією, такою як стареча лентіго або плями печінки, випадкова пперпігментація, така як постлезюнальна фотосенсибілізація і рубцювання, і деякі форми лейкодерма, такі як ВІТІЛІго, де, якщо пошкоджена шкіра не може бути піддана репігметацм, ІНШІ місця нормальної шкіри піддаються депігментації для одержання однорідного білого кольору усієї шкіри Механізм за яким відбувається пігментація шкіри, меланогенез, є частково комплексним і схематично включає наступні стадії Тірозин^ЬДопа^Допахшон^Допахром^Меланши Каталізатором в перших двох реакціях в цій серіГ виступає фермент тирозиназа Активність тирозинази по утворенню меланіну пригнічується дією а-меланоцит стимулюючим гормоном або УФ випромінюванням, що в кінцевому рахунку проявляється у хроматизмі шкіри Було встановлено, що речовина має депігментуючий ефект, якщо вона безпосередньо діє на життєздатність епідермальних меланоцитів, в яких зазвичай відбувається меланогенез і/або якщо це впливає на одну з стадій біосинтезу меланіну Активні сполуки, що використовуються в різних способах і композиціях цього винаходу інгібують тірозиназу і таким чином інгібують або зменшують біосинтез меланіну Існує великий попит на агенти, які дозволяють позбутися набутих місць, таких як плями або веснянки, і поверненні шкірі нормального кольору Для цих цілей був розроблений і представлений на ринок ряд агентів і способів Наприклад такими способами є а) спосіб в якому орально призначають в великих кількостях вітамін С (L-аскорбшову кислоту), що має добру відновлювальну здатність, б) спосіб в якому призначають перентерально глу 57106 8 ПОХІДНІ резорцину формули І, які описані нижта йод че і використовуються в різних способах І компоПриклади більш специфічних втілень предстазиціях цього винаходу, використовуються при лікувленого винаходу включають ванні згаданих вище дерматологічних станів, (а) сполуки формули І, в яких пунктирна ЛІНІЯ також як і інших дерматологічних станів, деякі з означає одинарний зв'язок, що з'єднує два атоми яких згадаються далі в цьому документі, для яких вуглецю, потрібне лікування, для медичних і косметичних (б) сполуки формули І, в яких п дорівнює одцілей, відбілювання і відновлення пігментації шкіному, ри, на яку діють несприятливі умови (в) сполуки формули І, в яких X є воднем, ПОХІДНІ резорцину формули І також викорис(г) сполуки формули І, в яких X є воднем, метовуються при лікуванні запальних захворювань, тилом або етилом, таких як псоріаз і акне (д) сполуки формули І, в яких п дорівнює нулю, (є) сполуки формули І, в яких п дорівнює двом, Опис винаходу Винахід стосується використання 4І циклоалкілрезорцинів, що мають формулу (є) сполуки формули І, в яких X є бензилокси В переважному втіленні, сполукою формули І є 4-циклогексил резорцин або 4циклопентилрезорцин Представлений винахід також стосується місцевої фармацевтичної композиції, що відбілює шкіру або зменшує пігментацію шкіри у людини, що включає ефективну, для відбілювання шкіри 1 1 в якій X є воднем, OR , де R представляє соабо зменшення пігментації шкіри, КІЛЬКІСТЬ сполуки бою водень, (Сі-Сб)алкіл або арил-(Сі-Сє)алкіл, формули І або и фармацевтичне прийнятну сіль, і OCOR2, де R представляє собою (С-і-Сб)алкіл, фармацевтичне прийнятний носій арил-(Сі-Сє)алкіл або феніл, галоген, (С-і-Сб)алкіл, Представлений винахід також стосується спо3 3 арил-(Сі-Сє)алкіл, SR , де R представляє собою собу відбілювання шкіри або зменшення пігментаводень, (Сі-Сє)алкіл або арил-(Сі-Сє)алкіл, або ції шкіри у людини, що полягає у призначенні згаNHR1, де R1, такі як зазначено вище даній людині ефективної, для відбілювання шкіри п дорівнює від 0 до 3, і або зменшення пігментації шкіри, КІЛЬКОСТІ сполуки пунктирна ЛІНІЯ означає, необов'язково, поформули І або и фармацевтичне прийнятної солі двійний зв'язок в цій позиції Представлений винахід також стосується місПредставлений винахід також стосується фацевої фармацевтичної композиції, для інгібування рмацевтичне прийнятних кислотно-адитивних і тірозинази у людини, що включає ефективну КІЛЬосновних солей сполук формули І Кислотами, які КІСТЬ інгібітору тірозинази, яким є сполука формули використовуються для одержання фармацевтичне І або и фармацевтичне прийнятна сіль, і фармаприйнятних кислотно-адитивних солей вищезгадацевтичне прийнятний носій них основних сполук цього винаходу, є такі, що Представлений винахід також стосується споутворюють нетоксичні адитивні солі, тобто, солі, собу інгібування тірозинази у людини, що полягає які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі у призначенні згаданій людині, ефективної КІЛЬКОСяк пдрохлоридні, пдробромідні, пдройодидні, нітТІ інгібітору тірозинази, якою є сполука формули І ратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кислофоабо и фармацевтично прийнятна сіль сфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кислоцитратні, Представлений винахід також стосується містартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фуцевої фармацевтичної композиції, що відбілює маратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, меташкіру або зменшує пігментацію шкіри у людини, нсульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонащо включає ефективну КІЛЬКІСТЬ інгібітору тірозитні, п-толуолсульфонатні та памоатні (наприклад, нази, яким є сполука формули І або и фармацев1,1-метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)) солі тично прийнятна сіль, і фармацевтично прийнятТермін "алкіл", що використовується тут, якщо ний носій не вказано інше, означає насичені моновалентні Представлений винахід також стосується сповуглеводневі радикали, що мають нерозгалужену, собу відбілювання шкіри або зменшення пігментарозгалужену або циклічну будову або їх комбінації ції шкіри у людини, що полягає у призначенні згаТермін "арил", що використовується тут, ознаданій людині, ефективної КІЛЬКОСТІ інгібітору чає феніл або нафтил, необов'язково, заміщений тірозинази, якою є сполука формули І або и фародним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, переважмацевтично прийнятна сіль но від нуля до двох, незалежно вибраних з галогеПредставлений винахід також стосується місну, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, аміну, (Сг цевої або трансдермапьної фармацевтичної комСб)алкіламшу, ди-[(Сі-Сб)алкіл]амшу, нітро, ціано і позиції, для лікування запального захворювання у три фтор метил у людини, такого як акне або псоріаз, що включає Термін "один або більше замісників", що викоефективну, для лікування такого захворювання, ристовується тут, стосується КІЛЬКОСТІ замісників, КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або її фармацевтично що дорівнює від одного до максимально можливої прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний ноКІЛЬКОСТІ, що базується на КІЛЬКОСТІ доступних сій місць зв'язку Представлений винахід також стосується споТермін "галоген", що використовується тут, собу лікування запального захворювання у людиякщо не вказано інше, включає хлор, фтор, бром ни, такого як акне або псоріаз, що полягає у при 9 57106 значенні згаданій людині ефективної, для лікування такого захворювання, КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або и фармацевтично прийнятної солі Представлений винахід також стосується місцевої або трансдермальної фармацевтичної композиції, для лікування запального захворювання у людини, такого як акне або псоріаз, що включає ефективну КІЛЬКІСТЬ інгібітору тірозинази, яким є сполука формули І або и фармацевтично прийнятна сіль, і фармацевтично прийнятний носій Представлений винахід також стосується способу лікування запального захворювання у людини, такого як акне або псоріаз, що полягає у призначенні згаданій людині, ефективної КІЛЬКОСТІ інгібітору тірозинази, якою є сполука формули І або и фармацевтично прийнятна сіль Сполуки формули І можуть мати декілька хіральних центрів і тому, можуть існувати в різних енантюмерних та діастереомерних формах Цей винахід стосується всіх оптичних ізомерів та всіх стереоізомерів сполук формули І та їх сумішей, а також, ВІДПОВІДНО, всіх фармацевтичних композицій та способів лікування, визначених вище, що містять або застосовують їх Вищевказана формула І охоплює сполуки, ідентичні описаним, але за обставин, що один або більше атомів водню, вуглецю або інших атомів заміщені їх ізотопами Такі сполуки можуть бути корисні як ДОСЛІДНИЦЬКІ та діагностичні засоби при вивченні фармакокінетики метаболізму та в тестах на зв'язування Детальний опис винаходу Сполуки формули І можуть бути одержані, як це описано в наступних реакційних схемах та дискусії Якщо не вказано інше X, n, R1, R2 та R3 і структурна формула і в реакційних схемах та дискусії, що витікає з них, такі, як визначено вище 10 СХЕМА 2 OPG OPG OPG OPG (4! (2) OPG OPG OPG = гідрокси) j X = ГІДРОКСИ) СХЕМА З 1 R'COCi ) ОГ (в) 2 Зняття захисту 1 R'l РРА R'OCO 2 Зняття іахисту (X=OCOR=? О„ R'O' (X = OR!) 11 57106 12 паладій на вугіллі в етанолі, приблизно при кімнатній температурі, одержували насичений аналог формули (6), з якого потім може бути знятий захист за прийнятних умов для одержання ВІДПОВІДНОГО резорцину формули І, в якому X є пдроксиг(5) or (6) рупою Альтернативно, звичайним зняттям захисту з алільного спирту формули (5) одержували ВІДПОВІДНИЙ резорцин формули І, в якому X є пдроксигрупою Пояснення до Схеми 3, естерифікацією сполук = галоген} формули (5) і (6) прийнятним ацилхлоридом 2 (R COCI) за загальноприйнятих умов добре відомих спеціалісту в цій галузі, з наступним зняттям захисту одержували ВІДПОВІДНІ сполуки формули І, 2 в яких X є OCOR Наприклад, естерифікація може бути здійснена за допомогою реакції спирту формули (5) або (6) з одним еквівалентом ацилхлориду і одним еквівалентом триетиламшу в дихлорметані, приблизно при кімнатній температурі Алкілування сполук формули (5) або (6) проводили за допомогою алкілйодиду (R1I) в присутності основи (використовуючи, наприклад, один еквівалент гідриду натрію і бажаний алкілуючий агент у формі алкілхлориду, броміду або йодиду, в тетрапдро(X = NHR 3 (X * SfT) фурані ЛТФ) приблизно при температурі кипіння), використовуючи способи добре ВІДОМІ спеціалісРеакційні схеми з 1 по 4 розкривають різноматам в цій галузі, з наступним зняттям захисту, оденітні способи синтезу сполук формули І ржували ВІДПОВІДНІ сполуки формули і, в яких X є Пояснення до Схеми 1, сполуки формули І OR1 можуть бути одержані шляхом нагрівання резор цину з прийнятними циклоалканолами формули (1) в присутності поліфосфорної кислоти (РРА) або іншого прийнятного кислотного каталізатору Коли використовується РРА, реакцію зазвичай проводять використовуючи від одного до трьох еквівалентів спирту в нерозведеній РРА при температурі в межах від приблизно 100°С до приблизно 160°С Пояснення до Схеми 2, вихідний матеріал формули (2) може бути одержаний шляхом захисту комерційно досяжного 4-бромрезорцину Прийнятною захисною групою (PG) є метильна (СНз) і бензильна (СЬЬСбНб), які можуть бути введені загальноприйнятими методами, що добре ВІДОМІ спеціалістам в цій галузі Наприклад, метальні і бензильні захисні групи сполук можуть бути одержані алкілуванням 4-бромрезорцину двома еквівалентами метилйодиду або бензилйодиду, ВІДПОВІДНО, в присутності п'яти еквівалентів карбонату калію в ацетоні, приблизно при кімнатній температурі Сполуки формули (3) ВІДОМІ і можуть бути одержані використовуючи загальноприйняті методи добре ВІДОМІ спеціалістам в цій галузі Сполуки формули (4) можуть бути одержані реакцією сполуки формули (2) із сполукою формули (3) за умов реакції Хека Особливо, реакція Хека може бути здійснена використовуючи ацетат паладію (II) (один мольний відсоток), трифенілфосфш (два мольні відсотки) І триетиламін (один еквівалент) і нагріванні реакційної суміші в прийнятному розчиннику (наприклад, N.N-диметилформамід (ДМФА)) при температурі від приблизно 80°С до приблизно 130°С Відновленням сполуки формули (4) ди(ізобутил)алюмопдридом (DIBAL-H) одержували ВІДПОВІДНИЙ алільний спирт формули (5) Гідрування спирту формули (5), наприклад, використовуючи водень і металічний каталізатор, такий як Пояснення до Схеми 4, перетворення спиртової групи сполук формули (5) і (6) у прийнятні групи, що відходять (L), такі як, наприклад, мезилатні, приводить до ВІДПОВІДНИХ сполук формули (7) Одержання мезилатних груп може бути здійснено використовуючи один еквівалент мезилхлориду і один еквівалент триетиламшу в дихлорметані приблизно при кімнатній температурі Заміщення тюалкоксидом (наприклад, реакцією сполуки формули (7) з прийнятним ЛІТІЙ або натрій тюалкоксидом в ТГФ при температурі кипіння), і наступним зняттям захисту використовуючи загальноприйняті методи, добре ВІДОМІ спеціалістам в цій галузі, приводили до ВІДПОВІДНИХ сполук формули І, в яких X є SR Альтернативно, заміщення на амін, наприклад, здійснювали взаємодією сполуки формули (7) з одним еквівалентом прийнятного аміну формули R1NH2 в ТҐФ при температурі кипіння, з наступним зняттям захисту, одержуючи ВІДПОВІДНІ сполуки формули І, в яких X є NHR1 Сполуки формули І, в яких X галоген, можуть бути одержані з ВІДПОВІДНИХ сполук формули (7) шляхом заміщення, використовуючи прийнятний галоїд металу і наступним зняттям захисту, використовуючи способи добре ВІДОМІ спеціалістам в цій галузі Сполуки формули І, що є основними за природою, здатні утворювати велику КІЛЬКІСТЬ різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами Хоча ці солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично прийнятої солі, і потім просто перетворити останню в сполуку у вигляді вільної основи обробкою лужним реагентом і потім перетворити вказану вільну основу в фармацевтично прийнятну кис 14 13 57106 лотно-адитивну сіль Кислотно-адитивні солі актитою або її похідними або будь якою сполукою, що вних основних сполук даного винаходу легко одевзаємодіє з рецептором ретінолової кислоти і приржуються обробкою основної сполуки, як правило, скорює або підсилює здатність до зменшення мееквівалентною КІЛЬКІСТЮ прийнятної мінеральної ланіну у шкірі і активність у відбілюванні шкіри чи органічної кислоти в середовищі водного розАктивні сполуки, що використовуються в цьому чинника або приданого органічного розчинника, винаході, можуть також бути використані в комбітакого як метанол чи етанол Обережним випаронації з аскорбіновою кислотою, її похідними і основуванням розчинника легко одержували бажану вними продуктами аскорбінової кислоти (такими як тверду сіль аскорбат магнію) або іншими продуктами, що є антиоксидантами (такими як ресвератрол), які Сполуки формули І, які також є кислими по прискорюють або підсилюють здатність до зменприроді, здатні утворювати основні солі з різномашення меланіну у шкірі і активність у відбілюванні нітними фармацевтично прийнятними катіонами шкіри Прикладами таких солей є солі лужних металів або лужноземельних металів і особливо, солі наЦей винахід стосується, як методів відбілютрію і калію Всі ЦІ СОЛІ одержуються з використанвання або зменшення пігментації шкіри, в яких ням загальноприйнятих методик ХІМІЧНІ ОСНОВИ, сполука формули І або и фармацевтично прийнятщо використовуються в якості реагентів для одерна сіль і один або більша КІЛЬКІСТЬ ІНШИХ активних жання фармацевтично прийнятних солей цього інгредієнтів перерахованих вище призначаються винаходу утворюють нетоксичні основні солі з разом, так і частини тих же самих фармацевтичописаними тут кислими сполуками формули І Циних композицій, також як і методів в яких вони прими нетоксичними основними солями є ПОХІДНІ від значаються окремо, як і частини прийнятних ВІДфармацевтично прийнятних катіонів, таких як, наПОВІДНИХ режиму доз для одержання користі від трій, калій, кальцій і магній та ін Ці солі досить комбінованого використання Прийнятний режим легко одержуються шляхом обробки відповідної доз, КІЛЬКІСТЬ кожної призначаємої дози і специфісполуки, що містить кислотну функцію, водним чний інтервал між дозами буде залежати від сперозчином, що містить бажаний фармацевтично цифічної комбінації кожного з використовуємих прийнятний катіон, наступним випарюванням одеактивних агентів, умов лікування пацієнта і прироржаного розчину до суха, переважно при понижеди і серйозності захворювання або стану, що підному тиску Альтернативно, вони можуть бути дається лікуванню Такі додаткові активні інгредієодержані змішуванням нижчоспиртового розчину нти зазвичай призначаються в меншій або кислотної сполуки і алкоголяту бажаного лужного еквівалентній КІЛЬКОСТІ ВІД ТИХ кількостей при яких металу разом, і випарюванням одержаного розчивони є ефективними, в якості індивідуальних місну до суха за тим ж самим способом, що описаний цевих терапевтичних агентів PDA схвалив дозувище В деяких випадках, краще використовувати вання для таких активних агентів, і що мають застехіометричне еквівалентні КІЛЬКОСТІ реагентів гальноприйняте схвалення PDA для призначення для забезпечення повноти протікання реакції і малюдям і ці данні загальновідомими ксимізацм виходу бажаного кінцевого продукту Активні сполуки представленого винаходу зазвичай призначаються у формі фармацевтичних Сполуки формули І та їх фармацевтичне прикомпозицій, що містять принаймні одну сполуку йнятні солі (далі "активні сполуки, що використоформули (І) разом з фармацевтичне прийнятним вуються в цьому винаході") використовуються при розчинником і розріджувачем Такі сполуки зазвилікуванні захворювань пігментації у людей, включай переводяться в рецептури згідно із стандартчаючи сонячне і звичайне освітлення (включаючи ним способом використання твердих або рідких вік/плями печінки), мелазма/хлоазма і постзапальрозчинників або розріджувачів, що є прийнятними на пперпегмінтація Такі сполуки знижують рівень для місцевого призначення, у формі розчинів, гемеланіну у шкірі, шляхом інгібування продукування лів, кремів, желе, паст, лосьйонів, мазей, бальзамеланіну, який з роками продукується у більшій мів і їм подібних КІЛЬКОСТІ або що є ВІДПОВІДДЮ на УФ опромінення (таке як сонячне опромінення) Таким чином, актиПриклади розчинників для використання активні сполуки, що використовуються в цьому винавних сполук цього винаходу включають водні або ході при бажанні можуть бути використані для водно-спиртові розчини, емульсії типу масло-узниження вмісту меланіну у шкірі в непатолопчноводі або вода-у-маслі, емульсифіковані гелі або му стані, з тим щоб викликати освітлення шкіри двофазні системи Переважно, композиції згідно Вони також можуть бути використані в комбінації з до винаходу існують у формі лосьйонів, кремів, агентами, що викликають лущення шкіри (включамолочка, гелів, масок, мікросфер або наносфер ючи, гліколеву кислоту або трихпороцтову кислоабо дисперсій У випадку дисперсій, жири, що є ту) для відбілювання шкіри і попередження репігрозчинниками, можуть одержуватись у ІОННІЙ І нементацм юнній формі або їх суміші Активні сполуки, що використовуються в цьому У композиціях для депігментування, згідно з винаході, для попередження репігментацм, для представленим винаходом, концентрація активної захисту від сонця або викликаного УФ потемнення сполуки винаходу, зазвичай, лежить в інтервалі від шкіри або з ціллю розширення їх здатності до зме0,01 до 10%, переважно в інтервалі від 0,1 до 10%, ншення вмісту меланіну у шкірі і активністю у відвідносно загальної ваги композиції білюванні шкіри, можуть також бути використані в Композиції цього винаходу можуть також некомбінації з сонцезахисними кремами (УФА або обов'язково містити зволожуючі агенти, поверхнеУФВ блокаторами) Такі сполуки можуть також во активні речовини, кератолітики, антизапальні бути використані в комбінації з ретіноловою кислоагенти, комплексоутворюючі агенти, антиоксидан 16 15 57106 ти, консерванти, ароматизатора або сонце захисні розчинник вводили тваринам ДВІЧІ на день, 5 днів креми на тиждень протягом 4 - 8 тижнів Використовуючи це дослідження, в якості сполук, що піддавали Здатність сполук формули І до інгібування тітестуванню використовували 5% розчин 4розинази може бути досліджена використовуючи циклогексил резорцину або 5% розчин 4деякі наступні методики циклопентилрезорцину, спостерігаючи при цьому 1 Дослідження тірозинази (ДОФА оксидази) депігментацію шкіри використовуючи клітковий лізат У дослідженнях використовували клітини лізаПредставлений винахід розкривається наступту кліткової лінії людської меланоми, SKMEL 188 ними прикладами Повинно бути зрозуміло, що (дозвіл ВІД Memorial Sloan-Kettenng) У дослідженцей винахід не обмежується специфічними детані, перед зніманням при 405 нм сполуки і Lлями цих прикладів Температури плавлення не дипдроксифенілаланш (L-ДОФА) (100мкг/мл) інкукорегувались Спектри протонного ядерного магні1 бували потягом 8 годин з клітинами лізату, що містного резонансу ( Н ЯМР) знімали в розчині сієтять людську тірозиназу Досліджували ефективДМСО і позиції ПІКІВ виражали в мільйонних частність сполук по відношенню до ДОФА оксидази, ках (м ч ) відносно тетраметилсилану (ТМС) Вищо добре узгоджувалась з дослідженнями тірозингляд ПІКІВ позначали наступним чином с, синглет, пдроксилази, в яких в якості субстрату використод, дублет, т, триплет, к, квартет, м, мультиплет, ш, вували ЗН-тірозин 4-Циклогексил резорцин, що широкий був досліджений у цьому випробуванні, показав ПРИКЛАДИ ІС50 = О.ЗмкМ Приклад 1 2 Дослідження вмісту меланіну в людських 4-ІДиклогексил резорцин первинних меланоцитах Резорцин (2,2г, 20 ммоль) і циклогексанол (6,33мл, 6г, 60 ммоль) суспендували в 85% поліСполуки піддавали інкубуванню з первинними фосфорної кислоти (8мл) Суміш нагрівали при меланоцитами людини в присутності а-меланоцит 125°С протягом 24 години, після чого робили ТШХ, стимулюючого гормону (а-МСГ) протягом 2 - З що показувала повне зникнення вихідних матеріаднів Клітини піддавали лізуванню гідроксидом лів Охолоджену суміш розділяли між водою натрію і д од еци л сульфатом натрію (ДСН) і знімали (50мл) і діетиловим ефіром (50мл) Водний шар сигнали меланіу при 405нм Альтернативно, до відокремлювали, і органічний розчин екстрагували клітин, що містили інгібітори тірозину і кислотокерозчином гідроксиду натрію (2 х 50мл, 2М) Основрозчинний 14С-меланш додавали 14С-ДОФА, що є ний екстракт промивали ефіром (3 х 50мл), і потім КІЛЬКІСНИМ сцинтиляційним лічильником ІС50 відопідкислювали водним розчином соляної кислоти бражає інгібуючий потенціал сполук на синтез ме(120мл, 2М) Органічні компоненти екстрагували ланіну, що стимулюється а-МСГ діетиловим ефіром (2 х 50мл), сушили (сульфат 3 Дослідження тірозинкінази (ТК) магнію), фільтрували і розчинник відганяли під Дослідження ТК можуть бути здійснені викоривакуумом Коричневе масло, що залишалося підстовуючи очищені тірозинкіназу доменів c-met, erbдавали хроматографуванню на силікагелі, викориВ2 або IGF-r У дослідженні використовували спестовуючи в якості елюенту суміш етилацецифічне антитіло проти фосфорильованого залитат/петролейний ефір (Ткип 60 - 80°С) 1 2 шку тірозину Колориметричні сигнали генеровані одержуючи бажаний продукт у вигляді майже-білої від пероксидази кінської редиски, яка є кон'югатом твердої речовини (1,7г, 44%) до антитіла 1 Н ЯМР (250МГц, de-ДМСО) 5 1,13 - 1,34 (5Н, 4 Еквівалента модель людської шкіри м), 1,65 - 1,71 (5Н, м), 2,67 - 2,75 (1Н, м), 6,11 (1Н, Суміш людських меланоцитів і кератиноцитів дд J = 8,3, 2,4Гц), 6,22 (1Н, д, J = 2,4Гц), 6,79 (1Н, вирощували у повітряно-рідинній інтерфазі Ця д, J = 8,3Гц), 8,90 (1Н, с), 9,00 (1Н, с) культура тканин утворювали три просторові структури, що ГІСТОЛОГІЧНО і мікроскопічно подібні до M/Z (ES-ve) давав 191,5 (М - Н) епідермісу людської шкіри Тестуємі сполуки наноНаступні сполуки одержували подібним спососили зверху на клітини для імітування місцевої бом лікарської дії Після інкубування сполуками Приклад 2 (ЮмкМ) протягом 3 днів, клітини екстенсивно про4-ІДиклопентил резорцин мивали і піддавали лізуванню, як у дослідженні З циклопентанолу, у вигляді білої твердої реДОФА оксидази човини 1 Н ЯМР (250МГц, de-ДМСО) 5 1,34 - 1,75 (6Н, 5 Дослідження IL-1 (Дослідження інтерлейкім), 1,78 - 1,88 (2Н, м), 3,06 (1Н, квін, J = 9,5Гц), ну-1) 6,12 (1Н, дд, J = 2,4, 8,2Гц), 6,22 (1Н, д, J = 2,4Гц), IL-1 a. ELISA дослідження (R&D система) може 6,83 (1Н, д, J = 8,3Гц), 8,91 (1Н, с), 9,01 (1Н, с) бути використано до певного значення ефективності сполук у секреції IL-1 в еквівалентній моделі M/Z (ES-ve) давав 177,5 (М - Н) людської шкіри IL-1 о. є попередником запальних Приклад З ЦИТОКІНІВ і відіграють роль у викликаному УФ запа4-Й -Метил-1 -циклопентил)резорцин ленні шкіри З 1-метилциклопентанолу, у вигляді твердої речовини 6 Дослідження in vivo 1 Н ЯМР (400МГц, СОСІз-МеОН) 5 1,31 (ЗН, с), В цьому дослідженні можуть бути використані 1,74 - 1,89 (4Н, м), 1,94 - 2,03 (4Н, м), 6,33 - 6,34 чорні і темно-коричневі гвінейські свині, що мають (1Н, м), 6,39 (1Н, дд, J = 2,5, 8,4Гц), 7,10(1 Н, м) однорідне забарвлення шкіри Розчин сполуки формули І, що підлягали тестуванню (5% в суміші M/Z (ES-ve) давав 191,6 (М - Н) етанол пропіленгліколь, 70 ЗО) і контрольний Приклад 4 17 18 57106 4-И -Метил-1 -циклогексил)резорцин З 1-метилциклогексанолу, у вигляді оранжевого масла Дані показали наявність суміші конформерів 1 1 1 Н ЯМР (250МГц, de-ДМСО) 5 1,20 - 1,80 (9Н, м), 1,97 (ЗН, с) 2,60 - 3,00 (1Н, м), 6,10 - 6,14 (1Н, м), 6,22 - 6,70 (1Н, м), 6,67 - 6,85 (1Н, м), 8,89 8,90 (1Н, м), 8,98 - 9,02 (1Н, м) M/Z (ES-ve) давав 411,6 (2М - Н) Приклад 5 4-ІДиклогептил резорцин З циклогептанолу, у вигляді оранжевого масла Дані показали наявність суміші конформерів 1 1 1 Н ЯМР (250МГц, de-ДМСО) 5 1,30 -1,80 (12Н, м), 2,60 - 2,90 (1Н, м), 6,08 - 6,13 (1Н, м), 6,20 6,22 (1Н, м), 6,78 - 6,88 (1Н, м), 8,86 - 8,87 (1Н, м), 8 , 8 9 - 8 , 9 8 (1Н, м) M/Z (ES-ve) давав 205,5 (М - Н) Приклад 6 4-ІДиклооктил резорцин З циклооктанолу, у вигляді оранжевого масла Дані показали наявність суміші конформерів 1 1 1 Н ЯМР (250МГц, de-ДМСО) 5 1,20 -1,80 (14Н, м), 2,68 - 3,00 (1Н, м), 6,09 - 6,15 (1Н, м), 6,21 6,23 (1Н, м), 6,73 - 6,84 (1Н, м), 8,80 - 8,83 (1Н, м), 8 , 9 0 - 9 , 0 0 (1Н, м) M/Z (ES-ve) давав 219,6 (М - Н) Приклад 7 Результати тестів in vivo Експерименти in vivo проводили для визначення депігментуючого ефекту 4 циклогексил резорцину та 4циклопентил резорцину, використовуючи дослідження описані вище (дослідження in vivo) Таким чином, 5% 4-циклогексил резорцин та 5% 4циклопентил резорцин, кожний в суміші етанол пропіленгліколь (70 ЗО), наносили окремо на вуха чорних гвінейських свиней Депігментацію визначали віднімаючи значення коефіцієнту відбиття необроблених вух від значення коефіцієнту відбиття оброблених вух Як показують данні в Таблиці нижче, обидві сполуки, що були піддані дослідженню зменшують пігментацію вух підданих лікуванню починаючи з 3 неділі після початку лікування Депігментація процес зворотній і часткова репігментація починається вже після першого тижня після завершення лікування ТАБЛИЦЯ Депігментуючий ефект деяких сполука Тварина 4-циклогексил резорцин 1А 1В 1С 1D 4-циклопентилрезорцин ЗВ ЗС 3D 3-тиждень 6-тиждень 8,5 тижнів 1 тиждень після лікування 13 0 14 3 * 8 0 14 7 6 7 19 7 * 1 * 0 15 9 4 12 9 9 10 18 7 6 * * а Депігментацію визначали по Д значення коефіцієнту відбиття, яке розраховували як (значення коефіцієнту відбиття оброблених вух) - (значення коефіцієнту відбиття необроблених вух) Позитивне значення означало депігментуючий ефект * евтаназія Комп'ютерна верстка О Воробей Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна