Протипухлинний препарат у вигляді суспензії на основі сполуки платини та спосіб його одержання (варіанти)

1 Протипухлинний препарат у вигляді суспензії на основі сполуки платини, частинки якої утворюють тверду фазу, та розріджувача на основі водного розчину натрію хлориду, що утворює рідку фазу, який відрізняється тим, що як сполуку платини препарат містить низькомолекулярний комплекс - цис-дихлородіамінплатину, частинки якої мають діаметр 40-400 мкм в найбільшому вимірі, а як рідку фазу - фізіологічний розчин, при співвідношенні компонентів, мас % цис-дихлородіамінплатина 1,0-2,5 фізіологічний розчин решта до 100 та при співвідношенні масових частин твердої та рідкої фаз 1 (39-99) 2 Протипухлинний препарат у вигляді суспензії на основі сполуки платини за п 1, який відрізняється тим, що як рідку фазу препарат містить фізіологічний розчин, в який додатково введений комплекс органічних сполук ембріональної тканини тварин при співвідношенні компонентів, мас % цис-дихлородіамінплатина 1,00-2,50 комплекс органічних сполук ембріональної тканини тварин 0,05-0,10 фізіологічний розчин решта до 100 та при співвідношенні масових частин твердої та рідкої фаз 1 (39-99) 3 Спосіб одержання протипухлинного препарату на основі сполуки платини у вигляді суспензії шляхом перемішування твердої фази - частинок сполуки платини та рідкої фази - водного розчину на основі натрію хлориду, який відрізняється тим, що як сполуку платини використовують низькомолекулярний комплекс цис-дихлородіамінплатину, як рідку фазу використовують фізіологічний розчин, а перед перемішуванням цис-дихлородіамінплатину розчиняють у киплячому водному розчині калію хлориду, калію оцтовокислого, амонію хлориду та соляної кислоти при співвідношенні компонентів розчину, мг/мл цис-дихлородіамінплатина 38,0-40,0 калію хлорид 17,0-18,0 калій оцтовокислий 80,0-82,0 амонію хлорид 3 0,0-31,0 соляна кислота 9,50-9,80, після чого осаджують осад шляхом охолодження розчину до кімнатної температури та витримування системи при 0-4°С протягом 20-28 годин з наступним відділенням осаду фільтруванням, промивають його розчином 0,1 н соляної кислоти, охолодженої до 0°С, до відсутності в промивній воді ІОНІВ калію та амонію, етиловим спиртом та висушують під вакуумом 4 Спосіб одержання протипухлинного препарату на основі сполуки платини у вигляді суспензії шляхом перемішування твердої фази - частинок сполуки платини та рідкої фази - водного розчину на основі натрію хлориду, який відрізняється тим, що як сполуку платини використовують низькомолекулярний комплекс - цис-дихлородіамінплатину, як рідку фазу використовують фізіологічний розчин, перед перемішуванням цис-дихлородіамінплатину розчиняють у киплячому водному розчині калію хлориду, калію оцтовокислого, амонію хлориду та соляної кислоти при співвідношенні компонентів розчину, мг/мл цис-дихлородіамінплатина 38,0-40,0 калію хлорид 17,0-18,0 калій оцтовокислий 80,0-82,0 амонію хлорид 30,0-31,0 соляна кислота 9,50-9,80, після чого осаджують осад шляхом охолодження розчину до кімнатної температури та витримування системи при 0-4°С протягом 20-28 годин з наступним відділенням осаду фільтруванням, промивають осад розчином 0,1 н соляної кислоти, охолодженої до 0°С, до відсутності в промивній воді ІОНІВ калію та амонію, етиловим спиртом та висушують під вакуумом, а у фізіологічний розчин перед перемішуванням додатково вводять комплекс органічних сполук ембріональної тканини тварин, при співвідношенні масових частин твердої та рідкої фаз 1 (40-100) 1 (О ю ю 57567 Винахід відноситься до фармакологи, а саме, до протипухлинних препаратів, які можуть бути використані для лікування вузлових злоякісних новоутворень органів черевної порожнини, малого тазу та КІНЦІВОК ШЛЯХОМ суперселективного ендоваскулярного підведення до уражених тканин крізь катетер Відомий протипухлинний препарат у вигляді суспензії, що включає активну речовину - високомолекулярну сполуку платини з дезоксирибонуклеїновою кислотою (Pt-DNA) формули {[PtCI(NH3)(H2O)]6(C39H49O32Ni5P4)}n, де п = 2000 ± 200, яка утворює тверду фазу з частинками розміром 800 - 2000мкм в найбільшому вимірі та в якості рідкої фази - суміш водних розчинів натрію хлориду (NaCI) та натрію цитрату (Na3cyt), при співвідношенні компонентів, мас % Pt-DNA 1,50-3,70 натрію хлорид 0,85 - 2,10 натрію цитрат 0,53 -1,30 вода решта до 100 та співвідношенні масових частин твердої та рідкої фаз 1 (27 - 67) [Е Р 0374 267 опубл 27 06 90] Введення відомого препарату обмежене внутрішньоочеревинним шляхом та виключає введення його в судину, що переважно постачає кров до пухлини із-за значних розмірів частинок активної речовини Значно більші за розміри судин вогнища ураження розміри частинок твердої фази не дозволяють транспортувати речовину до нього, а викликають емболізацію порівняно великих судин, які постачають кров до здорових тканин, що прилягають до пухлини, і таким чином порушують органну гемодинаміку з наступним ушкодженням структури та функції органу та підсиленням його дисфункції, яка викликана розвитком пухлинного процесу Крім того, при контакті частин активної речовини, яка погано розчиняється у рідинах організму, з стінками судин виникає ХІМІЧНИЙ ОПІК останніх, що також має негативний вплив на загальне протікання процесів в організмі Відомий спосіб одержання протипухлинного препарату у вигляді суспензії на основі сполуки платини шляхом ретельного перемішування твердої та рідкої фази, а саме порошку Pt-DNA та попередньо приготованого розчину NaCI та Na3cyt в воді [ЕР 0374 267 опубл 27 06 90] Вміст В ЯКОСТІ активної речовини Pt-DNA, яка має низьку розчинність (всього 0,0005мас % в воді при 20°С), значні розміри частинок твердої фази та відсутність в способі приготування препарату обробки речовини з метою підвищення розчинності та зменшення розміру частинок твердої фази суспензії не дозволяють одержати препарат, який можна було б вводити в організм пухлиноносія не тільки внутрішньоочеревинно, але й безпосередньо в судини, які живлять кров'ю пухлину, та який без суттєвого токсичного впливу на організм мав би безпосередню дію на клітини пухлини Задача винаходу полягає у створенні протипухлинного препарату у вигляді суспензії на основі сполуки платини, який шляхом зміни якісного та КІЛЬКІСНОГО складу твердої та рідкої фази препарату, а також оптимізаци розмірів частинок твердої фази забезпечує розширення можливостей препарату та шляхів його введення без ХІМІЧНИХ ОПІКІВ внутрішніх стінок кровоносних судин, які живлять здорові тканини органів Вирішення задачі полягає у протипухлинному препараті у вигляді суспензії на основі сполуки платини, частинки якої утворюють тверду фазу, та розріджувача на основі водного розчину натрію хлориду, що утворює рідку фазу, який, ВІДПОВІДНО до винаходу, в якості сполуки платини містить низькомолекулярний комплекс цисдихлородиамшплатину [PtCbfNbbh-DDP], частинки якої мають діаметр 40 - 400мкм в найбільшому вимірі, а в якості рідкої фази фізіологічний розчин, при співвідношенні мас % DDP 1,0-2,5 фізіологічний розчин решта до 100 та при співвідношенні масових частин твердої та рідкої фаз 1 (39 - 99) Задача вирішується також протипухлинним препаратом у вигляді суспензії на основі сполуки платини, частинки якої утворюють тверду фазу, та розріджувача на основі водного розчину натрію хлориду, який, ВІДПОВІДНО до винаходу, в якості сполуки платини містить низькомолекулярний комплекс цис-дихлородиамшплатину [PtCbfNbbh-DDP], частинки якої мають діаметр 40 - 400мкм в найбільшому вимірі, а в якості рідкої фази - фізіологічний розчин, в який додатково введений комплекс органічних сполук ембріональної тканини тварин (КОСЕТ), при співвідношенні мас % DDP 1,0-2,5 КОСЕТ 0,05-0,10 фізіологічний розчин решта до 100 та при співвідношенні масових частин твердої та рідкої фаз 1 (39 - 99) Використання DDP, розчинність якого в воді складає при 20°С 0,1мас%, в якості сполуки платини у поєднанні з її КІЛЬКІСНИМ ВМІСТОМ та розміром частинок твердої фази, а також з використанням у якості рідкої фази фізіологічного розчину забезпечує одержання препарату у вигляді суспензії, який може бути введений як внутрішньоочеревинно так і суперселективно безпосередньо в судини які живлять кров'ю здебільшого пухлини, що забезпечує периферійну хімюемболізацію дрібних судин в вогнищі ураження, та не викликає ХІМІЧНОГО опіку стінок судин, які живлять кров'ю здорові тканини Використання фізіологічного розчину в якості фармацевтичного розріджувача та в якості рідкої фази забезпечує незмінність ХІМІЧНОГО складу DDP у складі суспензії Додаткове введення в склад протипухлинного препарату КОСЕТ, який застосовується в комплек 57567 сніи терапії гострих та хронічних гепатитів, ерозисполуки платини у вигляді суспензії шляхом перевних гастродуоденитів та інших захворюваннях, в мішування твердої фази - частинок сполуки платимежах концентрацій, що заявляються, дозволяє ни та рідкої фази - водного розчину на основі напідсилити протипухлинну дію активної речовини трію хлориду, в якому, ВІДПОВІДНО до винаходу, в DDP та знизити його токсичну дію на організм якості сполуки платини використовують низькомоВведення більших концентрацій КОСЕТ призволекулярний комплекс DDP, в якості рідкої фази дить до зворотного результату, а концентрацій, фізіологічний розчин, а перед перемішуванням менших за 0,05мас %, не дає підсилюючого ефекDDP розчиняють у киплячому водному розчині ту та не знижує токсичної дії DDP калію хлориду (КСІ), калію оцтовокислого (КСН3СО2), амонію хлориду (NH4CI) та соляної В якості КОСЕТ застосовується витяжка ембкислоти (НСІ) при співвідношенні компонентів розріональної тканини тварин, яку одержують витричину, мг/мл муванням ембріональної тканини у фізіологічному розчині при температурі 0 - 2°С на протязі 1 - 6 DDP 38,0-40,0 годин та яка містить КОСЕТ у КІЛЬКОСТІ 0,07 КСІ 17,0-18,0 1,00мг/мл КСНзСО2 80,0 - 82,0 DDP одержували за реакцією між тетрахлороNH4CI 30,0-31,0 платинітом калію та амонієм хлоридом [Синтез НСІ 9,5-9,8 комплексных соединений металлов платиновой після чого осаджують осад, шляхом охологруппы Справочник М , Наука -1964 -с 28] дження розчину до кімнатної температури та витримування системи при 0 - 4°С протягом 20 - 28 Використовували фізрозчин, що промислово годин з наступним відділенням осаду фільтруванвипускається, та КОСЕТ, що випускається під наням та промиванням розчином 0,1 н соляної кислозвою «Эрбисол», який містить 1,0мг/мл КОСЕТ у ти, охолодженої до 0°С, до відсутності в промивній фізрозчині воді ІОНІВ калію та амонію, додатковим промиванВирішення задачі також полягає у способі ням етиловим спиртом та висушуванням осаду під одержання протипухлинного препарату на основі вакуумом, а у фізіологічний розчин перед перемісполуки платини у вигляді суспензії шляхом перешуванням додатково вводять КОСЕТ, при співвідмішування твердої фази - частинок сполуки платиношенні масових частин твердої та рідкої фаз 1 ни та рідкої фази - водного розчину на основі на(40-100) трію хлориду, в якому, ВІДПОВІДНО до винаходу, в якості сполуки платини використовують низькомоЗастосування препарату, що заявляється, лекулярний комплекс DDP, в якості рідкої фази шляхом його ендоваскулярного суперселективного фізіологічний розчин, а перед перемішуванням підведення до пухлини дозволяє використати дійDDP розчиняють у киплячій суміші водних розчинів сну активність усієї введеної активної речовини калію хлориду (КСІ), калію оцтовокислого DDP, яка поступово розчиняється в потоці крові і (КСН3СО2), амонію хлориду (ІЧЬЦОН) та соляної має розчинність більшу, ніж розчинність Pt-DNA кислоти (НСІ) при співвідношенні компонентів розКрім того частинки повністю або частково, в залечину, мг/мл жності від анатомічних особливостей, порушують мікроциркуляцію крові в пухлині, підсилюючи DDP 38,0-40,0 ефект інгібування пухлини частиною сполуки, що КСІ 17,0-18,0 розчинилася При цьому відсутнє ушкодження суКСНзСО2 80,0 - 82,0 дин, які постачають кров здоровим тканинам, та NH4CI 30,0-31,0 таким чином зменшується токсичний вплив препаНСІ 9,5-9,8 рату на організм після чого осаджують осад шляхом охолодження розчину до кімнатної температури та виДодаткове введення КОСЕТ в склад протипутримування системи при 0 - 4°С протягом 20 - 28 хлинного препарату на основі DDP дозволяє підгодин з наступним відділенням осаду фільтрувансилити хіміотерапевтичний ефект активної речоням, промиванням його 0,1н розчином соляної вини, який проявляється через продовження життя кислоти, охолодженої до 0°С, до відсутності у пухлиноносія та зниження токсичної дії DDP на промивній воді ІОНІВ калію та амонію, додатковим організм промиванням етиловим спиртом та висушують Дані, що характеризують залежність складу осад під вакуумом препарату, що заявляється, від КІЛЬКОСТІ ВИХІДНИХ компонентів наведені в таблицях 1 та 2 Вирішення задачі також полягає у способі одержання протипухлинного препарату на основі Таблиця 1 КІЛЬКІСТЬ ВИХІДНИХ компонентів, мг DDP 10 25 60 100 150 ФІЗІОЛОГІЧНИЙ розчин 1000 2000 4000 5000 6000 Співвідношення масових частин сухого DDPTa фізіологічного розчину 1 100 1 80 1 67 1 50 1 40 Склад суспензії, мас % DDP 1,00 1,25 1,50 2,00 2,50 ФІЗІОЛОГІЧНИЙ розчин 99,0 98,75 98,50 98,00 97,50 Співвідношення масових частин фаз суспензії 1 99 1 79 1 66 1 49 16 39 57567 Таблиця 2 КІЛЬКІСТЬ ВИХІДНИХ компонентів, мг Співвідношення масоDDP КОСЕТ ФІЗІОЛОГІЧНИЙ 10 25 50 60 100 150 0,5 1,6 4,0 4,0 5,0 6,0 999,5 1998,4 3996,0 3996,0 4995,0 5994,0 розчин вих частин сухого DDP та витяжки КОСЕТ у фізіологічному розчині 1 100 1 80 1 80 1 67 1 50 1 40 Фармакологічні властивості препарату, що заявляється характеризуються через протипухлинну активність та токсичність Ці характеристики вивчали у порівнянні з відомим препаратом на основі Pt-DNA та у порівнянні з фізіологічним розчином, що містить КОСЕТ Протипухлинну активність оцінювали за гальмуванням росту пухлини (ГРП, %) та за збільшенням подовженості життя пухлиноносмв (ПЖ, %) Токсичність препаратів визначали за виживанням тварин (ВТ %) таза КІЛЬКІСТЮ тварин з діареєю, що виражалась у відсотках (ТД, %) Показники протипухлинної активності та токсичності визначали експериментально на білих безпородних пацюках з інокульованими клітинами модель Склад суспензії, мас % DDP КОСЕТ ФІЗІОЛОГІЧНИЙ 1,00 1,25 1,25 1,50 2,00 2,50 0,05 0,08 0,10 0,10 0,10 0,10 Співвідношення масових частин фаз суспензії 98,95 98,67 98,65 98,40 97,90 97,40 розчин 1 1 1 1 1 1 99 79 79 66 49 39 ної пухлини карциноми Герена Препарати вводили внутрішньоочеревинно, тричі, через 3 доби після інокуляції пухлинних клітин з інтервалом 1 - 2 дні, зі зміною дози активної субстанції у складі суспензії Сумарні дози Pt-DNA у складі відомого препарату змінювали в інтервалі ЗО - 90мг/кг, сумарні дози DDP у складі препарату, що заявляється, змінювали в інтервалі 7,5 - 9,0мг/кг, а КОСЕТ в інтервалі 0,32 - 0,45мг/кг Порівняльні дані, які характеризують максимальні показники ГРП та ЗПЖ, дози, при яких вони були досягнуті, та показники ВТ та ТД, які спостерігалися при цих дозах для досліджуваних препаратів, наведені в таблиці З Таблиця З Препарат Відомий Препарат, що заявляється Препарат, що заявляється Тверда фаза Pt-DNA Введена доза, мг/кг Сполука КОСЕТ платини Розчин NaCI та Na3cyt 90,0 DDP Рідка фаза ФІЗІОЛОГІЧНИЙ розчин ФІЗІОЛОГІЧНИЙ розчин DDP та КОСЕТ ФІЗІОЛОГІЧНИЙ розчин та КОСЕТ Дані таблиці 3 показують, що препарат який заявляється, характеризується більшою протипухлинною активністю та нижчою токсичністю ніж відомий Особливо це стосується препарату, який додатково містить КОСЕТ Суспензія цього препарату не тільки ефективно гальмує ріст пухлини ГРП, % ЗПЖ, % ВТ, % тд, % 9,0 90,6 8,0 80,0 70,0 30,0 9,0 0,45 89,5 40,0 100 0 0,45 0 9,0 100 0 78,0 11,0 60,0 (89,5%), але й збільшує подовженість життя пухлиноносмв на 40%, при цьому не викликаючи токсичних проявлень у вигляді діареї та загибелі тварин Характеристики фармакологічної активності препаратів, що заявляються, в залежності від вмісту активної речовини наведені в таблиці 4 Таблиця 4 Вміст DDP, мас % Показник ГРП, % ЗПЖ, % ВТ, % тд, % 1,25 1* 88,5 5,0 80,0 30,0 1,50 90,0 40,0 100 0 1* 90,0 0 80,0 30,0 2,00 89,5 40,0 100 0 1* 90,6 8,0 80,0 30,0 2,50 90,0 40,0 100 0 1* 89,8 6,0 80,0 39,0 89,0 40,0 100 0 *- препарат, що містить DDP у фізрозчині, **- препарат, що містить DDP у фізрозчині та додатково КОСЕТ Протипухлинний препарат у вигляді суспензії, який містить КОСЕТ, проходив апробацію у КЛІНІЦІ в схемах комплексного лікування 12 хворих з пух линним ураженням печінки (5 випадків - первинний рак, 7 випадків - метастатичний рак), яким була проведена часткова резекція органа та /або кріохі рурпчна обробка ложа пухлини, а крім того, в схемах поліхімютерапм при поліативному лікуванні 23 неоперабельних хворих раком печінки (первинна форма - у 8 хворих та метастатична - у 15 хворих) Препарат вводили тричі з інтервалом 3 - 4 дні Усім хворим було проведено хімюемболізацію шляхом суперселективного підведення препарату крізь катетер у вибрані гілки печінкової артерії, що постачають кров переважно до сегментів органу з пухлинними вузлами Сумарні дози препарату на людину вагою 70кг складали в розрахунку на DDP 90 - 150мг, а в розрахунку на КОСЕТ - 9 - 12мг У порівнянні з хворими, яким вводили шляхом внутрішньоартеріальних крапельних інфузій ІНШІ препарати, що містять DDP, у хворих, яким проводили хімюемболізацію препаратом, що заявляється, були відсутні характерні для платинових препаратів побічні ефекти нудота, блювання В найближчий період після лікування поліпшувалися показ Комп'ютерна верстка Е Гапоненко 57567 10 ники гемограми, а показники контрольних КЛІНІКОлабораторних досліджень не виходили за межі фізіологічної норми Об'єктивним критерієм ефективності протипухлинного препарату, що заявляється, в КЛІНІЦІ були результати патоморфологічної оцінки лікування злоякісних пухлий за обсягом девіталізації (втрати) життєздатних клітин пухлини у бюпсійному матеріалі У порівнянні з групою хворих, що лікували іншими платиновими препаратами, в якій обсяг девіталізацм складав від 50 до 80%, у хворих, що лікувалися з застосуванням протипухлинного препарату, що заявляється, майже в 20% випадків зареєстрована тотальна девіталізація, у половини хворих обсяг девіталізації досягав 80 - 95%, а у решти випадків його рівень складав 60 - 78% Значні обсяги девіталізації злоякісних клітин корелювали зі зменшенням частоти випадків метастазування та подовженням безрецидивного періоду Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна