Медикамент, що забезпечує подовжений вміст у плазмі крові інгібітора н+-, к+ -атфази (варіанти), та спосіб посилення інгібування секреції кислоти в шлунку

Згідно з винаходом запропоновані новий спосіб застосування інгібіторів протонного насосу, тобто інгібіторів Н+, К+-АТФази. Новий спосіб застосування забезпечує потрібні зміни концентрації фармацевтичної речовини, тобто інгібітору протонного насосу в плазмі крові, а тому призводить до поліпшення інгібування секреції шлункової кислоти та посилення терапевтичної дії. Конкретніше, згідно з винаходом запропоновано використання фармацевтичних препаратів з регульованим вивільненням при лікуванні пов'язаних зі шлунковою кислотністю захворювань. Краще, коли фармацевтичний препарат знаходиться у дозованій формі, яка забезпечує потрібне та постійне вивільнення нестійких у кислоті інгібіторів Н +, К+-АТФази в тонкому чи товстому кишечнику (але не в шлунку), або дозованій формі, яка забезпечує дворазове чи більше вивільнення інгібіторів Н+, К+-АТФази в тонкому чи товстому кишечнику (але не в шлунку) з часовим розподілом у 0,5-4 години. Крім того, згідно з винаходом запропоновано виробництво таких препаратів. Нестійкі у кислоті інгібітори Н +, К+-АТФази, які називають ще інгібіторами протонного насосу, є сполуками, що відомі під назвами омепразол, ланзопразол, пантопразол, парипразол та лемінопразол. Деякі з них розкрито в ЕР-А1 -0005129, WO 94/27988, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287 та GB 2193747. Ці фармацевтичні речовини корисні при інгібуванні секреції кислоти в шлунку у ссавців, включаючи людину, регулюванням секреції кислоти в шлунку на фінальній стадії шляху секреції кислоти, а тому зменшення базальної і стимульованої секреції кислоти в шлунку, не зважаючи на стимули. В ширшому плані вони можуть бути корисними для попередження та лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою захворювань ссавців, включаючи людину, як-то шлунково-стравохідний рефлюкс, гастрити, дуоденіти, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки та синдром Золінгера-Еллісона. Крім того, сполуки можна застосовувати для лікування інших кишково-шлункових розладів, при яких бажане інгібування секреції кислоти в шлунку, наприклад, у пацієнтів, яких лікують NSAID-терапією з ульцерогенною аденомою підшлункової залози, у пацієнтів з невиразковою диспепсією та у пацієнтів з симптомами шлунково-стравохідного рефлюксу. Їх також можна використати для пацієнтів при інтенсивному лікуванні, з гострою кишково-шлунковою кровотечею, а також до та після операції для попередження аспірації кислоти та стресового утворення виразки. Крім того, вони можуть бути корисними при лікування псоріазу, а також інфекції Helicobacter Pilori та пов'язаних з нею захворювань. Терапевтичне регулювання секреції кислоти в шлунку є головним при всіх цих захворюваннях, але ступінь та тривалість інгібування кислоти, що потрібно для оптимального клінічного ефекту, неповністю зрозумілі. Тривалість інгібування кислоти такого інгібітору протонного насосу, як наприклад, омепразол, складає 3-4 доби незважаючи на період напівзбереження у плазмі 0,5°1 годину (lind et al. Gut 1983 24:270-276). Ця невідповідність співвідношення між концентрацією омепразолу в плазмі та ступенем інгібування кислоти обумовлено довгостроковим зв'язуванням активного інгібітору з шлунковим насосом. Інгібітори протонного насосу, як-то вищезгаданий омепразол, застосовують як одиничну добову дозу в 2040мг, в залежності від кишково-шлункового розладу чи суворості захворювання. При лікуванні синдрому Золінгера-Еллісона можна використовувати вищі дози у 60-120 і навіть 360мг/добу. Звичайно, пацієнт застосовує інгібітор протонного насосу протягом 2-4 тижнів, а в деяких випадках - до 8 тижнів. Омепразол також використовують при підтримуючому лікуванні захворювання виразкою шлунку та шлунковостравохідного рефлюксу протягом багатьох років. Незважаючи на довгу тривалість інгібування кислоти одна добова доза призводить не більше, ніж до 7080% інгібування максимального виходу кислоти до наступної дози. Результати вивчення знищення Helicobacter Pilori свідчать про поліпшення ефективності при дворазовому добовому дозуванні в комбінації з антимікробними засобами. Лікування суворого GORD також поліпшується при розділенні одиничної добової дози на субдози. Це поліпшення клінічної дії обумовлене довшим періодом підвищеного інгібування кислоти. Хоча взаємодія інгібіторів протонного насосу є ковалентною, ефективність залежить від активності насосів, які можуть бути в двох станах — активному і неактивному. Тільки активні насоси інгібуються ковалентно. Неактивні насоси спрацьовують через добу, тому ефективність інгібування кислоти підвищується до 72 годин при прийомі один раз на добу, стійкий стан досягається балансом між інгібуванням активних насосів та новим біосинтезом або відміною інгібування. Композиції з подовженим вивільненням, що підтримують рівень у плазмі крові збільшеним протягом 6-12 годин (з будь-яким з кількох значень), призводитимуть до інгібування більшої частини насосів і тому ефективнішому інгібуванню секреції кислоти, що призводить до поліпшення дії при GORD, швидшому заживленню виразки шлунка та посиленню знищення Helicobacter Pilori. Фіг.1 представляє два графіки, які показують різницю між одноразовим вживанням на добу та застосуванням двох послідовних доз протягом 3 годин. При одноразовому вживанні на добу через 24 години максимальна дія омепразолу складає приблизно 7560% (Lind et al., 1986, Scand.J. Gastroenterol.(Suppl 118): 137-8 та Lind et al., 1988, Scand.J. Gastroenterol.23:1259-66), тобто приблизно 20-25% максимальної здатності до секреції кислоти в шлунку зберігається через 24 години після прийому дози. Навіть при застосуванні підвищеної дози інгібітору протонного насосу (див. Lind et al.) максимальне інгібування секреції кислоти в шлунку обмежене приблизно 80%. Відома залежність дози при інгібуванні секреції кислоти в шлунку призвела до рекомендацій підвищувати початкову дозу інгібітору протонного насосу, якщо спостерігають слабку реакцию на лікування чи її втрату. Згідно з винаходом запропоновано підтримку постійної концентрації інгібіторів протонного насосу в плазмі, а тому посилення їх терапевтичної ефективності. Згідно з першим аспектом винаходу подовжений вміст у плазмі забезпечують одноразовим прийомом на добу дозованої форми, що вивільнює інгібітор протонного насосу з майже постійною швидкістю протягом подовженого часу. Згідно з другим аспектом винаходу подовжений вміст у плазмі забезпечують одноразовим прийомом на добу дозованої форми, яка забезпечує кількаразове вивільнення інгібіторів протонного насосу в тонкому чи то встому кишечнику (але не в шлунку) з часовим розподілом у 0,5-4 години. Можна також забезпечувати подовжений вміст у плазмі інгібіторів протонного насосу послідовним вживанням двох чи більше доз протягом 0,5-4 годин. Секреція кислоти слизовою шлунка є функцією парієтальних клітин. В той час як функціональне регулювання цих клітин є складним процесом, в який залучено кілька різних типів клітин з різними рецепторами, переніс кислоти обумовлено властивостями одиничної АТФази Р-типу, шлункові Н+, К+-АТФази. Тому ефективне терапевтичне регулювання секреції кислоти включає блокаду рецепторів або інгібування шлункової Н +, К+-АТФази. Винахід відноситься до інгібіторів протонного насосу та їх взаємодії з насосом шлункової кислоти. Період напівзбереження інгібіторів протонного насосу у плазмі досить короткий. Застосований інгібітор протонного насосу реагує з активними насосами шлункової кислоти, що здатні до інгібування в цей період. Неінгібовані, неактивні насоси в цей час наявні, і вони в подальшому відновлюватимуть біосинтез і відмінятимуть інгібування. Тому повторним прийомом дозованих форм або вживанням дозованих форм забезпечують подовжену присутність у плазмі інгібіторів протонного насосу, що зв'язують ці насоси, а неінгібовані, що раніше не прореагували насоси реагуватимуть з подалі прийнятими дозами або викидами фармацевтичних речовин чи речовинами, які вивільняються постійно. При застосуванні фармацевтичних дозованих форм з подовженим вивільненням концентрація фармацевтичної речовини може підтримуватися на досить високому рівні протягом тривалого часу. В результаті число інгібованих інгібіторами протонного насосу насосів зростатиме з отриманням кращого терапевтичного регулювання секреції кислоти. Потрібні сполуки для вживання новим способом з повторним режимом дозування, а також у складі препаратів/композицій з регульованим вивільненням, що підтримують подовжену присутність у плазмі мають загальну формулу І: N у бензімідазольній групі означає, що один з кільцевих атомів карбону з замісниками R 6-R9 може, як варіант, бути заміщеним на атом нітрогену без замісників, R1, R2 та R3, однакові чи різні, вибрано з гідрогену, алкілу, алкоксилу, як варіант заміщеного флуором, алкілтіогрупи, алкоксіалкоксилу, діалкіламіногрупи, піперидино- та морфоліно-груп, галогену, фенілу та фенілалкоксилу, R4 та R5, однакові чи різні, вибрано з гідрогену, алкілу та аралкілу, R6 - гідроген, галоген, трифлуорметил, алкіл та алкоксил, R6-R9 однакові чи різні, вибрано з гідрогену, алкілу, алкоксилу, галоген у, галогеналкоксилу, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, оксазолілу, трифлуоралкілу, або сусідні групи R6-R9 утворюють кільцеву структуру, яка до того ж може бути заміщеною, R10 - гідроген, або разом з R3 утворює алкіленовий ланцюг, а R11 та R 12 однакові чи різні, вибрано з гідрогену, галогену або алкілу. Прикладами особливо корисних сполук формули І є: Сполуки, що використано згідно зі способом вживання, а також препаратах з регульованим вивільненням, можуть бути у нейтральній формі або у формі солей з лугами, наприклад, солей Mg2+, Ca2+, Na+ або К+, переважно солей Mg2+. Також сполуки можуть бути у формі одного з одиночних енантіомерів або солі з лугом одиночного енантіомеру. Кращими сполуками для способу вживання та пероральних фармацевтичних препаратів згідно з винаходом є омепразол, магнієва сіль омепразолу або магнієва сіль (-) -енантіомеру омепразолу. Вищенаведені сполуки схильні до розкладання/перетворення в кислому та нейтральному середовищі. Звичайно розкладання каталізується сполуками, що реагують як кислоти, а стабілізують активні сполуки сполуками, що реагують як основи. Тому речовини, що є нестійкими в кислоті інгібіторами протонного насосу, краще захищати від контакту з шлунковим соком ентеросолюбільним покриттям. Є різні ентеросолюбільні покриття препаратів з омепразолом, а також іншими інгібіторами протонного насосу, що описано в літературі, наприклад, US-A 4853230. Таблетки магнієвої солі омепразолу з ентеросолюбільним покриттям описано в WO 95/01783. Таблетовані одиничні дозовані форми омепразолу зі складною структурою описано в WO 96/01623. Фармацевтичні препарати, що вироблено згідно з відомими способами, які описано в US-A 4853230, WO 95/01783 та WO 96/01623, що надані як посилання, згідно з винаходом можна застосовувати з підвищеною частотою дозування. Одиничну дозу інгібітору протонного насосу, наприклад, 1-500мг, застосовують щонайменше двічі на добу, її можна вживати з частотою приблизно 0,5-4 години, краще двома дозами, що даються протягом 2-3 годин. Придатні дози включають, наприклад, 5, 10, 15, 20, 30 чи 40мг фармацевтичної речовини. Згідно з іншим втіленням винаходу подовжений вміст у плазмі отримують застосуванням одиничної дози інгібітору протонного насосу, що вивільняє лікувальний засіб для поглинання у тонкому та/або товстому кишечнику дискретними порціями, розділеними в часі на 0,5-4 години. Інакше, можна застосовувати фармацевтичну композицію з подовженим вивільненням фармацевтичної речовини протягом 2-12 години, краще протягом 4-8 годин. Такий препарат з подовженим вивільненням може включати до 500мг речовини, краще в дозах приблизно 5-100мг, а найкраще — 10-80мг. Різні способи виробництва препаратів з регульованим вивільненням описано, наприклад, у Aulton M.E. (ChurchillLivingstone Ed.), Pharmaceutics: Принципи створення дозованих форм, (1988), 316-321. Детальніше винахід описано прикладами. Омепразол (капсули Prilosec) в дозі 40мг один раз на добу (прийнято в 8.00 годин ранку) або 20мг двічі на добу (в 8.00 та 11.00 годин ранку) давали протягом 5 послідовних діб і порівнювали дію на стимульовану пептоном секрецію кислоти в шлунку, внутрішньошлункову кислотність вимірювали в 1-3 та 5 доби у восьми здорових осіб. Протягом перших двох діб лікування було значне (р>0,05) зниження числа годин з високою кислотністю, коли омепразол давали двічі на добу з 3-годинною перервою, у порівнянні з одиничною ранковою дозою 40мг. Ступінь інгібування стимульованої пептоном секреції кислоти через 24 години після дози протягом перших трьох діб лікування також був значно вищим — див. Фіг. Ці результати явно підтримують концепцію подовженої присутності омепразолу в плазмі для оптимізації регулювання секреції кислоти.