Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол)

Реферат: Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол) шляхом взаємодії бензімідазолу з фторотаном (молярне співвідношення 2:1,5) у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18краун-6-ефіром в присутності гідроксиду калію. UA 68894 U (54) СПОСІБ ОТРИМАННЯ РЕЧОВИНИ З ПРОТИПУХЛИННОЮ АКТИВНІСТЮ 1,1'-(2"-БРОМ-2"ХЛОРЕТЕНІЛ)-БІС-(БЕНЗІМІДАЗОЛ) UA 68894 U UA 68894 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензімідазол)-у (далі, сполука), яка може бути використана як субстанція для виготовлення протипухлинного лікарського засобу, та способу його отримання. Сполука має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання синтезованої сполуки в практичній медицині, а саме в онкології. Структурні аналоги (біциклічні аддукти) сполуки, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, структурними компонентами молекули біциклічного аддукту- сполуки є дві молекули бензімідазолу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), які застосовуються як лікарські засоби при лікуванні онкологічних захворювань. За останній час значно зросла кількість досліджень щодо синтезу нових похідних бензімідазолу та вивчення їх біологічної активності. Так, для піридо[1,2-а]-бензімідазолів описана їх анксіолітична активність, а нові 2-піперазинілбензімідазоли проявили властивості антагоністів 5-НТ3 рецепторів [1, 2]. Для ефірів 1-оксиметил- та 1-(2-оксіетил)-бензімідазолів був відкритий їх вплив на центральну нервову систему (слабка деприміруюча дія), на артеріальний тиск, вегетативні реакції [3]. Вірменські вчені виявили, що сам бензімідазол є інгібітором пуринів, має протисудомну дію. Бензімідазол гальмує ріст бактерій, дріжджів, мікробів кишково-тифозної групи [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензімідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [5]. З іншого боку, для органічного синтезу молекула бензімідазолу цікава для дослідження можливості введення галогенвмісних синтонів (фрагмент молекули фторотану) з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення галогенвмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки способу отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) шляхом взаємодії відомого реагенту та складової лікарських засобів бензімідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1,5. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром у лужному середовищі з метою забезпечення отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідозол). Спосіб отримання був розроблений під час виконання дисертаційної роботи [8]. Речовину 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) отримують взаємодією бензімідазолу з фторотаном (молярне співвідношення 2:1,5). Реакція проводиться в системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в присутності гідроксиду калію. Практичний вихід 53 %. Ознаки способу. Методика синтезу речовини 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол). Приготування розчину № 1. 2,0 г гідроксиду калію (0,035 моль), 0,2 г дибензо-18-краун-6-ефіру, 40 мл сухого бензолу перемішують при температурі 60 °C біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 3,74 г (0,018 моль) фторотану в 30 мл діетилового ефіру. Приготування розчину № 2. 2,4 г (0,04 моль) бензімідазолу розчиняють в 20 мл диметилформаміду при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1, перемішують при температурі 80-90 °C 11 годин, фільтрують у гарячому стані, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок кип'ятять з 30 мл ацетонітрилу, фільтрують. Кристалічний осад промивають водою, ацетонітрилом, ефіром. Отриманий осад сушать у вакуумі водострумного насосу. Практичний вихід 2,00 г (53 %). Т. пл. 222-225 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. 1 UA 68894 U 5 10 15 20 Спектр протонного магнітного резонансу (ПМР) синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчинів ДМСО-D6 та СFВr3 (внутрішні стандарти тетраметилсилану (ТМС) та гексаметилдисилоксан (ГМДС)). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі (ГРХ) "Perkin Elmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нестійкий до дії гарячого органічного розчинника; при перекристалізації він розпадаються до вихідного бензімідазолу. Дані елементного аналізу на С, Η, Ν синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. -1 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали галогенів (Вr, Сl) при 550-850 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протонів у атомів N(1) молекули бензімідазолу при 11,00-11,25 м.ч., а також наявність протонів ароматичних та гетероциклічних ядер при 7,29-8,91 м.ч. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % С Η Ν 30 35 40 45 Обчислено, у %, С Η Ν 51,5 2,8 14,85 25 Брутто-формула C16H10N4BrCl 51,43 2,7 14,9 Спектр ПМР ІЧ-спектр (КВr), см (ДМСО-D6), д, м. ч. 1 γ C-Hal, Ph, C=C (J, Гц) 550-850 (C-Cl, СВr), 650-900 (Ph), 7,301-8,96 (10Н, м., 1450 (cis-C=C-), 2Ph, 2Heterocycles, 1600-1680 (trans-N=CH-). C=C-), 3000-3100 (Ph) Задача винаходу є розробка способу отримання нової речовини з протипухлинною активністю, яка є ефективною при лікуванні Лімфосаркоми Пліса, Карциноми Герена, Саркоми 45. Вивчення фізіологічної активності біциклічного аддукту - синтезованої сполуки проводилося згідно із літературними вказівками у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України [9, 10]. Протипухлинна активність вивчена на перевивних моделях експериментального пухлинного росту різного гістогенезу: Саркома 45, Лімфосаркома Пліса, Карцинома Герена. Джерела інформації: 1. Кузьменко И. Й. Физиологически активные вещества / И. Й. Кузьменко, В. Н. Бобков. Киев: Наукова думка, 1992. - Вып. 24. - С. 3-10. 2. Агбалян С. Г., Хачикян Р. Д., Лулукян К. К. Реакции нуклеофильного присоединения производных индола к имидам малеиновой кислоты / С. Г. Агбалян, Р. Д. Хачикян, К. К. Лулукян // Арм. хим. журн. - 1976. - Т. 29, № 4. - С. 362-364. 3. Katritzky A. Comprehensive heterocyclic chemistry. The structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds / A. Katritzky, С. W. Reed. - Oxford: Pergamon Press, 1984. - Vol. 7, part 5. - P. 414-550. 4. Мнджоян А. Л., Тер-Захарян Ю. З. Биологические свойства химических соединений / А. Л. Мнджоян, Ю. З. Тер-Захарян. - Ереван: Изд. АН Арм. ССР, 1962. -Вып. 1.-246 с. 5. Барлоу Р. Введение в химическую фармакологию / Р. Барлоу. - Μ.: Изд. ин. лит., 1959.-С. 107. 6. Соединения фтора. Синтез и применение / [Под ред. Н. Исикава]. - М.: Мир, 1990. -С. 183300. 7. Ягупольский Л. М. Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями / Л. М. Ягупольский.- К.: Наукова думка, 1988.-С. 90-105. 2 UA 68894 U 5 8. Вельчинська О. В. Поліфторозаміщені кисневмісні моно- та діацетиленові сполуки. // Автореферат дис. … канд. хім.наук.- К., 1992.- 16 с. 9. Прозоровский В. Б. Экспресс метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки / В. Б. Прозоровский, В. П. Прозоровский, В. М. Демченко // Фармакол. и токсикол. 1978. - Т. 41, № 4. - С. 407-509. 10. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / [под ред. З. П. Софьиной, А. Б. Сыркина, А. Голдина, А. Кляйна]. - М.: Медицина, 1979. - 296 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 15 Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол) шляхом взаємодії бензімідазолу з фторотаном (молярне співвідношення 2:1,5) у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18краун-6-ефіром в присутності гідроксиду калію. Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42,01601 3