Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1′-/2″-хлоретеніл/-біс-/бензімідазол/

Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1 '-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол) шляхом взаємодії бензімідазолу з фторотаном (молярне співвідношення 2:1,5) в системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в присутності гідроксиду калію Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,Г-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензімідазол)-у (далі, сполука), яка може бути використана у якості субстанції для виготовлення протипухлинного лікарського засобу, та способу його отримання. Сполука має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу : Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання синтезованої сполуки в практичній медицині, а саме, в онкології. Структурні аналоги (біциклічні адукти), які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, структурними компонентами молекули біциклічного адукту - сполуки є дві молекули бензімідазолу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1 -три фтор-2-хлоретан), які застосовуються у якості лікарських засобів при лікуванні онкологічних захворювань. За останній час значно зросла кількість досліджень щодо синтезу нових похідних бензімідазолу та вивчення їх біологічної активності. Так, для піридо[1,2-а]-бензімідазолів описана їх анксиолітична активність, а нові 2піперазинілбензімідазоли проявили властивості антагоністів 5-НТз рецепторів [1,2]. Для ефірів 1-оксиметил- та 1-(2-оксиетил)бензімідазолів був відкритий їх вплив на центральну нервову систему (слабка деприміруюча дія), на артеріальний тиск, вегетативні реакції [3]. Вірменські вчені виявили, що сам бензімідазол є інгібітором пуринів, має протисудомну дію. Бензімідазол гальмує ріст бактерій, дріжджів, мікробів кишково-тифозної групи [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензімідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [5]. З іншого боку, для органічного синтезу молекула бензімідазолу цікава для дослідження можливості введення галогенвмісних синтонів (фрагмент молекули фторотану) з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення галогенвмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол)-у, який має протипухлинну активність, шляхом взаємодії відомого реагенту та складової лікарських засобів бензімідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1,5. СІ CM ф 00 CD О) 6892 Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-б-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання 1,1 '-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-бю-(бензімідозол)-у, який має протипухлинну активність, шляхом взаємодії відомого реагенту та складової лікарських засобів бензімідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 2 1,5 Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення і отримання 1,1 '-(2 '-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бсизімщазол)-у, який має протипухлинну активність Спосіб отримання був розроблений під час виконання дисертаційної роботи [8] 1,1 '-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол) отримують взаємодією бензімідазолу з фторотаном (молярне співвідношення 2 1,5) Реакція проводиться в системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в присутності гідроксиду калію Практичний вихід 53% Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензімідазол)-у Приготування розчину №1 2,0г гідроксиду калію (0,035 моль), 0,2г дибензо-18-краун-6-ефіру, 40мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках ХІМІЧНОГО реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 3 74 г (0,018 моль) фторотану в ЗО мл діетилового ефіру Приготування розчину №2 2,4г (0,04 моль) бензімідазолу розчиняють в 20мл диметилформамщу при температурі 60°С в окремому хімічному посуді Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 80-90°С 11 годин, фільтрують у гарячому стані, відганяють простою перегонкою розчинники Залишок кип'ятять з ЗОмл ацетонітрилу, фільтрують Кристалічний осад промивають водою, ацетонітрилом, ефіром Отриманий осад сушать 4 у вакуумі водострумного насосу Практичний вихід 2,00 г (53%) Т пл 222-225°С / Вг Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу Спектр ПМР синтезованої сполуки І записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Vanan T-60" (виробник "Vanan", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів flMCO-D6 та CFBr3 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС) ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник 'Charles Ceise Hena", Germany) ТШХ виконували на пластинах Silufol-254 ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perk in Е1тег"з УФ-детектором (виробник "Perkm", Germany) Хроматограма, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нестійкий до дії гарячого органічного розчинника, при перекристалізації він розпадаються до вихідного бензімідазолу Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали галогенів (Вг, СІ) при 550-850см 1 Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність прогонів у атомів Nd) молекули бензімідазолу при 11,00-11,25м д , а також наявність протонів ароматичних та гетероциклічних ядер при 7,29-8,91 м д (малюнок 1) ФІЗИКО-ХІМІЧНІ характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1 Таблиця 1 ФІЗИКО-ХІМІЧНІ характеристики та дані елементного аналізу сполуки І С 51,5 Знайдено у% Н 3,0 Брутто формула N 14,65 С Ci e H 1 0 N 4 BrCI 51,43 Обчислено у% Н 2,7 1 ІЧ спектр (KBr) CM 7 С Hal Ph C=C Спектр ПМР (ДМСО D6) 5 мд(Л Гц) 550 850 (С СІ С Вг) 650 900 (Ph) 1450(cis C=C) 1600 1680 (trans C=C ) 3000 3100(Ph) 7 301 8 96(10H м 2Ph 2 Heterocycles N=CH) N 14,9 Завданням корисної моделі є синтез нових ХІМІЧНИХ сполук, які мають підвищену протипухлинну активність під час лікування Лімфосаркоми Пліса, Карциноми Герена, Саркоми 45 Вивчення фізіологічної активності біциклічного адукту - синтезованої сполуки проводилося згідно із літературними вказівками у ВІДДІЛІ онкофармаколопі Інституту фармакологи та токсикології АМН України [9, 10] Протипухлинна активність вивчена на перевивних моделях експериментального пухлинного росту різного гістогенезу Саркома 45, Лімфосаркома Пліса, Карцинома Герена Література 1 Bruce E Mar, Winston Ho // J Med Chem 1995 - 3 8 - P 16-20 2 Aurelio Orjales, Ramon M // J Med Chem 1997 - 4 0 - P 586-593 3 Печенина В М , Мухина Н А //Хим -фарм жури 1971-№10-Т 5-С 10-13 9 ) in DMSO D6 99945 8 7 6 5 " 4 Мнджоян А Л , Тер-Захарян ЮЗ// Биологические свойства химических соединений - Ереван Изд АН Арм ССР, 1962 - Вып 1 -( 235-246 5 Барлоу Р //ВВЄДЄНИЄ в химическую фармакологию - М Изд ин лит, 1959 -С 107 6 Соединения фтора Синтез и применение/ Под ред Н Исикава - М Мир, 1990 -Гл 5 -С 183265 7 Ягупольский Л М // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо-держащими заместителями - Киев Наукова думка, 1988 -С 90105 8 Вельчинська О В Поліфторозаміщсні кисневмісні MUSK)- та діацетиле-нові сполуки // Автореферат дис канд хім наук - К , 1992 - 16с 9 Прозоровский В Б , Прозоровський В П , Демченко В М Експрес метод визначення середньої ефективності дози та м помилки //Фармакол татоксикол -1978-Вип 4-С497 10 Експериментальна оцінка протипухлинних препаратів в СРСР та СПІА М Медицина, 1979 286с А 3 2 1 ppm USER І SWl SO?9 PW. SO імгс Комп ютерна верстка А Крижанівський І ІРП 1 5 же IOFI.50.M.5 INA ( І ІГИ Л0 Підписне PTSId 16784 DATE wmNuts smso 1 Тираж 28 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул Урицького 45, м Київ МСП 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності' вул Глазунова, 1, м Київ-42 01601