Сполука 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил), яка має протипухлинні властивості

Реферат: Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил), яка має протипухлинні властивості, загальної формули: CH3 O HN N Cl O C O HN O C Br N CH3 . UA 68914 U (54) СПОЛУКА 1,1'-(2"-БРОМ-2"-ХЛОРЕТЕНІЛ)-БІС-(6-МЕТИЛУРАЦИЛ), ЯКА МАЄ ПРОТИПУХЛИННІ ВЛАСТИВОСТІ UA 68914 U CH3 O HN N Cl O C O HN O C Br N CH3 UA 68914 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до онкофармакології. Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) (далі сполука) має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання отриманої сполуки в практичній медицині, а саме, в онкології. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - біциклічний аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) має молекулу, яка містить у собі два залишки молекул 6-метилурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), які застосовуються як лікарські засоби при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо 5-фторурацилу, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень у цьому напрямку. Починаючи з 1981 року, в світі щорічно публікують біля 100 наукових робіт та патентів, які стосуються методів синтезу, вивчення будови й хімічних властивостей урацилу та його похідних. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5(6)-заміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку з легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. В основу корисної моделі поставлено задачу дослідження токсичності біс-аддукту 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) під час вивчення протипухлинної активності сполуки на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил), яка має протипухлинну активність, отримана шляхом взаємодії відомого реагенту та складової лікарських засобів 6-метилурацилу з фторотаном молярному співвідношенні 2:1,5 [3]. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил), яка має протипухлинну активність. Експерименти проведені на білих нелінійних мишах - самцях з масою тіла 22+2 г. Вивчення параметрів гострої токсичності проводилось у дослідах на білих нелінійних мишах. Результати досліду обраховувались у альтернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозоровському та ін. [4, 5], (таблиця). Експерименти показали, що сполука належить до токсичних сполук, ЛД 50 її становить 515 мг/кг. При введенні лабораторним тваринам розчину сполуки дози від 126 до 631 мг/кг спостерігалися тонічні судоми та блювота, а через 3-5 годин - тремор, клоніко-тонічні судоми, які продовжувалися 1-2 години. У деяких самців спостерігалося збільшення мошонки. Оскільки структурних аналогів сполуки в літературі не описано, препаратом порівняння став відомий протипухлинний лікарський засіб 5-фторурацил. 5-Фторурацил належить до токсичних сполук та характеризується наступними значенням токсичності: ЛД50 5-фторурацилу складає 375 мг/кг (підшкірно) [4, 5]. Як показали досліди (таблиця) сполука належить до токсичних сполук, ЛД 50 її становить 515 мг/кг. Тобто, сполука більш токсична за препарат порівняння - 5-фторурацил. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука, яка має високу протипухлинну активність на деяких штамах пухлинної хвороби та значно перевищує протипухлинну активність препарату порівняння 5-фторурацилу на вказаних штамах пухлин, належить до більш токсичних, ніж відомий препарат 5-фторурацил, що дозволяє розглядати її як фізіологічно активну токсичну сполуку з перспективою подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Ознаки способу. 1 UA 68914 U Таблиця - Параметри токсичності сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил), загальної формули: CH3 O HN N Cl O C O HN O C Br N CH3 в порівнянні з 5-фторурацилом: 5 Назва сполуки, препарат порівняння 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(6-метилурацил) 5-Фторурацил 10 15 20 25 Спосіб введення ЛД50 (миші, мг/кг) Підшкірно 515 Підшкірно 375 Таким чином, відповідність сполуки, яка заявляється, вимогам до сполук з вираженою протипухлинною активністю, що перевищує протипухлинну активність 5-фторурацилу (препарату порівняння), але має вищу токсичність, дозволяє розглядати її як фізіологічно активну та перспективну для поглибленого вивчення її специфічної активності з метою розробки лікарського засобу для лікування онкологічних захворювань людини. Вивчення токсичності сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) проводилося у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. Джерела інформації: 1. Соединения фтора. Синтез и применение / [Под ред. Η. Исикава]. - Μ.: Мир, 1990. - С. 183-300. 2. Ягупольский Л.М. Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями / Ягупольский Л.М. - К.: Наукова думка, 1988. - С. 90-105. 3. Пат. 34108 А Україна, МПК6 C07D 239/00, С07С 21/00 "Спосіб отримання 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил)-у, який має протипухлинну активність" / Вельчинська О.В.; заявник та патентовласник ІФТ АМН України. - №99063049; заявл. 02.06.1999; опубл. 15.02.2001, бюл. №1. 4. Прозоровский В.Б. Экспресс метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки / Прозоровский В.Б., Прозоровский В.П., Демченко В.М. // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41, № 4. - С. 407-509. 5. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / [под ред. Софьиной З.П., Сыркина А.Б., Голдина А., Кляйна А.]. - М.: Медицина, 1979. - 296 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил), яка має протипухлинні властивості, загальної формули: 2 UA 68914 U CH3 O HN N Cl O C O HN O C Br N CH3 . Комп’ютерна верстка А. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3