Дифосфатна сіль похідної 4”-заміщеної-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцину та її фармацевтична композиція

1. Рідкий кристал дифосфату (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6дідеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С[(пропіламіно)метил]- a -L-рібогексопіранозил]оксі]-2-етил-3,4,10-тригідрокси3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3(диметиламіно)- b -D-ксило-гексопіранозил]оксі]-1окса-6-азациклопентадекан-15-ону формули 2 (19) 1 3 71013 4 кількість молекул води, необхідних для стабілізації розподіленні солі між метиленхлоридом та водою; кристалічної решітки, сягає восьми. підвищення рН до приблизно 8-10, збирання та 14. Кристалічна форма за п.6, де висушування випарювання органічної фази. 18. Фармацевтична композиція, що має приблизно при 70°С на повітрі або приблизно 45°С протибактеріальну та протипротозойну активність у вакуумі призводить до втрати води та утворення у ссавців, що містить вільну основу дифосфатної псевдоморфної форми. солі за п.1 або 6 в кількості, ефективній для 15. Кристалічна форма за п.6, розчинність якої у воді становить приблизно 280мг/мл. лікування бактеріальних та протозойних захворювань, та фармацевтично прийнятний 16. Спосіб одержання дифосфатної солі, який носій. полягає у розчиненні вільної основи за допомогою 19. Спосіб лікування бактеріальних та протозойних магнітної мішалки в абсолютному етанолі при інфекцій, який полягає у введенні великій рогатій кімнатній температурі; додаванні розчину фосфорної кислоти в абсолютному етанолі худобі або свиням, що потребують такого лікування, протибактеріальної кількості вільної протягом приблизно 2-3 хвилин; розчиненні основи дифосфатної солі за п.1 або 6. отриманої твердої речовини у воді; збиранні 20. Спосіб за п.19, де протибактеріальна кількість кристалів при кімнатній температурі; промиванні вільної основи дифосфатної солі вводиться декількома порціями 10/1(об/об) етанола/води. 17. Спосіб перетворення дифосфатної солі за п.16 парентерально. на бездомішкову вільну основу, що полягає у Цей винахід стосується нової кристалічної дифосфатної солі (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6дідеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С[(пропіламіно)метил]-a-L-рiбогексапіранозил]окси]-2-етил-3,4,10-тригідрокси3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3(диметиламіно)-b-D-ксило-гексапіранозил]окси]-1окса-6-азациклопентадекан-15-ону (далі дифосфатної солі), яка, корисна як протибактеріальний та протипротозойний засіб для ссавців. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять вільну основу дифосфа тної солі, та способів лікування бактеріальних та протозойних інфекцій у ссавців, що полягають у введенні вільної основи дифосфатної солі ссавцям, які потребують такого лікування. Вільно основа дифосфатної солі даного винаходу проявляє сильну активність проти різних бактеріальних та протозойних інфекцій, якщо вона призначається парентерально ссавцям. Відомо, що макролідні антибіотики корисні в лікуванні широкого спектру бактеріальних та протозойних інфекцій у ссавців, риб та птахів. Такі антибіотики ; включають різні похідні еритроміцину А, такі як азитроміцин, який є комерційно доступним та згадується у Патентах США 4,474,768 та 4,517,359, які включені у якості посилання у всій своїй повноті. Даний винахід стосується двох поліморфних форм дифосфату (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6дідеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С[(пропіламіно)метил]-a-L-рiбогексапіранозил]окси]-2-етил-3,4,10-тригідрокси3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3(диметиламіно) b-D-ксило-гексапіранозил]окси]-1окса-6-азациклопентадекан-15-ону (далі дифосфатної солі) зображеної нижче: де n є 0-8 В одному варіанті здійснення цього винаходу дифосфатна сіль є рідким кристалом, що має лейстовидну форму кристалів та має подовжню, а не бічну спайність. Дифракція рентгенівських променів зображує невеликий порядок, або його відсутність. В іншому варіанті здійснення цього винаходу дифосфатна сіль є кристалічною. Мікроскопія дифосфатної солі вказує на пластинчату або призмоподібну форму кристалів. Дифосфатна сіль є цілком упорядкованим кристалом, який характеризується наступною рентгенограмою: Пік № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 d в ідстань 16,2 12,4 10,8 9,0 6,9 6,5 6,2 5,4 5,1 4,9 Кристалічна дифосфатна сіль поступово адсорбує воду приблизно до 13% при відносній вологості 87% із швидким поглинанням води приблизно до 48%, що відбувається при відносній вологості 90%. Термогравіметричний аналіз дифосфатної солі виявив, що три молекули води втрачаються приблизно при 75°С, четверта молекула води втрачається приблизно при 120°С, п'ята молекула - приблизно при 170°С, та останні три молекули води втрачаються приблизно при 200°С. Максимальна кількість молекул води, необхідних для стабілізації кристалічної решітки, сягає приблизно восьми. Під час висушування дифосфатної солі приблизно при 70°С на повітрі або приблизно при 45°С під вакуумом втрачали 5 71013 6 воду, і утворювалась псевдоморфна форма. призмоподібну форму кристалів. Дифосфатна сіль Кристалічна дифосфатна сіль має розчинність у є цілком упорядкованим кристалом, який воді приблизно 280мг/мл. характеризується наступною рентгенограмою: Спосіб приготування дифосфатної солі полягає у розчиненні безводної вільної основи за Пік № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 d допомогою магнітної мішалки в абсолютному в ідстань 16,2 12,4 10,8 9,0 6,9 6,5 6,2 5,4 5,1 4,9 етанолі при кімнатній температурі, додаванні розчину фосфорної кислоти в абсолютному Цей винахід також стосується способів етанолі приблизно протягом 2-5 хвилин до одержання рідкого кристалу та кристалічної отримання осаду, потім частковому розведенні дифосфатної солі, а також фармацевтичної отриманої твердої речовини у невеликій кількості композиції вільної основи дифосфатної солі, як води. В результаті розмішування протягом зображено на наступній Схемі 1: декількох годин при кімнатній температурі Схема 1. одержують кристали, які збирають фільтрацією, потім промивають декількома невеликими порціями (об/об) етанолу та води в співвідношенні приблизно 10/1. Після синтезування дифосфатної солі, її перетворюють на фармацевтично прийнятну вільну основу у спосіб, який включає розчинення у воді, додавання метиленхлориду, збільшення рН приблизно до 8,5-10, збирання та концентрацію органічної фази та кристалізацію некристалічної вільної основи з вуглеводневого розчинника. Фармацевтична композиція, яка проявляє протибактеріальну та протипротозойну активність де n є 0-8 у ссавців, включає вільну основу ди фосфатної Диференціальна скануюча калориметрія солі у кількості, ефективній для лікування кристалічної дифосфатної солі вказує на одну бактеріальних та протозойних хвороб, та подію приблизно при 119°С, яка співпадає з фармацевтично прийнятний носій. Спосіб втратою води, а також розчиненням солі \ у лікування бактеріальних та протозойних інфекцій, виділеній воді. Після події кристалізація не який полягає у введенні ссавцям, що потребують відбулася. такого лікування, протибактеріальної кількості Висушування у VTI при 20-25°С виявило вільної основи дифосфатної солі. втрату ваги в 10%; висушена сіль поступово Протибактеріальна кількість вільної основи адсорбувала воду до 15% при 85% ВВ (відносна призначається парентерально ссавцям. вологість) з наступним швидким поглинанням води Даний винахід стосується двох поліморфних до 48% при 90% ВВ. При 90% ВВ сполука форм дифосфату перейшла у рідкий кристал. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6Дифосфатн у сіль також вивчали за допомогою дідеокси-3-С-метил-3-O-метил-4-Стермогравіметричного аналізу (ТГА). На пробах, регідрованих при ВВ 87% (13% води за допомогою [(пропіламіно)метил]-a-L-рiботитрування Karl Fisheer (KF)), помітили чотири гексапіранозил]окси]-2-етил-3,4,10-тригидрокси3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3виразних розломи. Три молекули води втрачали приблизно при 75°С; 4 - приблизно при 120°С, 5 (диметиламіно)-b-D-ксило-гексапіранозил]окси]-1приблизно при 170°С та восьму втрачали окса-6-азациклопентадекан-15-ону (далі приблизно при 200°С. Максимальна кількість дифосфатної солі), зображеної нижче: молекул води, необхідних для стабілізації кристалічної решітки, сягає восьми. Відновлення рівня води гідрату не викликало змін даних дифракції рентгенівських променів, вказуючи на утворення псевдоморфної форми гідрату. Рухливість води у кристалічній решітці безпосередньо стосується відносної вологості середовища, з яким контактує ди фосфатна сіль. Наприклад, приблизно при відносній вологості 87% сполука містить приблизно 13% води; при де n є 0-8 відносній вологості 60% сполука містить В одному варіанті здійснення цього винаходу приблизно 8% води; та при відносній вологості дифосфатна сіль є рідким кристалом, що має 40% дифосфатна сіль містить приблизно 5% води лейстовидну форму кристалів та має подовжню, а (всі розрахунки зроблено за KF). не бічну спайність. Дифракція рентгенівських Висушуванням дифосфатної солі приблизно променів зображує невеликий порядок, або його при 70 °С на повітрі та приблизно при 45°С під відсутність. вакуумом втрачали воду, і утворювали В іншому варіанті здійснення цього винаходу псевдоморфну форму. Регідрування солі дифосфатна сіль є кристалічною. Мікроскопія приблизно при відносній вологості 87% дало дифосфатної солі вказує на пластинчату або форму октагідрату. 7 71013 8 Наступні приклади зображують способи та рідкого кристалу. 500мг зразку рідкого кристалу сполуки цього винаходу. Буде зрозуміло, що розчиняли (нагріваючи) в 2мл 10:1 (об/об) винахід не обмежується певними прикладами. етанола:води. Отриманий розчин охолоджували Приклад 1 до кімнатної температури та вносили затравку, Рідким кристал дифосфатної солі отриману в маломасштабному дослідженні, (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13використовуючи вологий 1-пропанол. Суміш [[2,6-дідеокси-3-С-метил-3-O-метил-4-Сперемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отримані тверді речовини збирали на [(пропіламіно)метил]-a-L-рiбоворонці Бюхнера, промивали невеликою кількістю гексапіранозил]окси]-2-етил-3,4,10-тригидрокси(об/об) етанола та води в пропорції 10:1 та сушили 3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3на повітрі до одержання 370г. Рентгенографічний (диметиламіно)-b-D-ксило-гексапіранозил]окси]-1аналіз виявив, що матеріал був тепер правильно окса-6-азациклопентадекан-15-ону (7,5г, 97%, впорядкований та мав чітку дебаеграму, як 9,0ммоль) розчиняли в абсолютному етанолі вказано нижче: (190мл) при кімнатній температурі. Потім додавали 15мл розчину фосфорної кислоти в Пік № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 абсолютному етанолі (7,15г технічної Н3РО4, d розчиненої до 100мл, 9,3ммоль, 1,03ек), після чого в ідстань 16,2 12,4 10,8 9,0 6,9 6,5 6,2 5,4 5,1 4,9 відразу утворився білий осад. Після розмішування суспензії при кімнатній температурі протягом 1 Як рідкий кристал, так і кристалічна форма години, додавали воду (10мл) Потім суміш дифосфату були гідроскопічними. Під час перемішували протягом 6 днів, після чого тверді проведення проб на гідрофільних розчинах, речовини збирали на воронці Бюхнера та двічі додавання 4%-5% (об/об) води до некристалічної промивали невеликою кількістю абсолютного суспензії спричинило кристалізацію сполуки як етанолу. Вологий осад на фільтрі сушили під октагідрату. Кристалізація в етанолі/воді високим вакуумом при кімнатній температурі. вказувала, що може утворитися метастійкий Отримані тверді речовини показали подвійне сольват етанолу. променезаломлювання під перехресним Приклад 3 поляризованим світлом, але не показали Очищений кристалічний октагідрат дифосфату рентгенограму. 1,18г аморфного октагідрату дифосфа ту Аналіз KF рідким кристалів показав, що вони об'єднували з 18,5мл абсолютного етанолу та містили 5,5% води. Розрахункові фактичні 1,05мл води. Суміш нагрівали із зворотнім величини елементного аналізу вказані нижче: холодильником протягом 15 хвилин до отримання % розраховано % знайдено мутного розчину. Нагрівання припиняли та суміш С 46,44 48,15 охолоджували, помішуючи, до кімнатної Η 8,69 9,22 температури, спричиняючи кристалізацію. Після 2 Ν 3,96 4,11 годин кристалоутворення, продукт охолоджували, Ρ 5,84 5,83 фільтрували, сушили на повітрі при кімнатній Також проводили аналіз ефективності температурі до одержання чистої дифосфатної дифосфатної солі за допомогою ВЕРХ. Очікувана солі октагідрату. ефективність дифосфатної солі, що містила 5,5% Приклад 4 води, була 76,4%; знайдена величина була 76,9%. Вільна основа Одержані маси, які сушили на повітрі, (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6також не показали рентгенограми. Невелику дідеокси-3-С-метил-3-O-метил-4-Скількість рідких кристалів поміщали у пробірку та [(пропіламіно)метил]-a-L-рiборозчиняли (нагріваючи) в 1-пропанолі (що містив гексапіранозил]окси]-2-етил-3,4,10-тригидроксиневелику кількість води), потім залишали під 3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3витяжним ковпаком для повільного випарювання. (диметиламіно)-b-D-ксило-гексапіранозил]окси]-1Тверді речовини, отримані в цьому дослідженні, окса-6-азациклопентадекан-15-ону використовували як затравку в Прикладі 2. Дифосфатн у сіль (225г) розподіляли між Приклад 2 водою (1200мл) та метиленхлоридом (500мл). Кристалічна дифосфатна сіль октагідрату Рівень рН водної фази підвищували від 5,9 до 8,6 Вільну основу (10г, 98,8%, 12,3ммоль) за допомогою додавання твердого карбонату розчиняли за допомогою магнітної мішалки в калію. Органічну фазу збирали, сушили над абсолютному етанолі (180мл) при кімнатній безводним сульфатом натрію та концентрували до температурі. Розчин фосфорної кислоти в сухої аморфної піни (170г). абсолютному етанолі [18мл, 11,2ммоль, 0,9ек Приклад 5 (7,15г Н3РО4, розведена до 100мл] додавали Аморфну вільну основу (170г) кристалізували приблизно протягом 3 хвилин, в результаті чого з гептану (700мл) до утворення чистої кристалічної утворився білий, липкий осад. Додавали воду вільної основи (115г), яку потім перетворювали на (10мл) та нагрівали суміш при кімнатній частково водний розчин для парентерального температурі протягом ночі. Кристали збирали на використання для худоби. воронці Бюхнера та тверді речовини промивали Вищезгаданий спосіб та отримана трьома невеликими порціями 10/1 (об/об) дифосфатна сіль мають корисні та приховані етанола/води. Відновлені, висушені в повітрі властивості. Утворення дифосфатної солі тверді речовини важили 2,09г. Рентгенографічний дозволяє видалити велику кількість домішків з аналіз твердих речовини виявив присутність 9 71013 10 отриманого маточного розчину. Після зворотного ароматизовані. Взагалі, активні сполуки цього перетворення вільної основи це призводить до винаходу існ ують в таких формах дозування з появи лікарської субстанції, що утворює дуже рівнем концентрації приблизно від 5,0% до 70% за низькі мутні шари під час формулювання в вагою. частково водному середовищі. Це призводить до Для парентерального застосування, розчини утворення фармацевтично ефективнішого розчину активної сполуки цього винаходу можна для парентерального застосування. використовува ти в олії, або у частково Активні сполуки цього винаходу можуть зв'язувальній речовині або у зв'язувальній призначатися самостійно або в поєднанні з речовині. Масло можна обрати з тих, що є фармацевтично прийнятними носіями або фармацевтично прийнятними: наприклад можна розріджувачами будь-яким із вищезгаданих використати сезамову або арахісову олію. способів застосування, та можуть застосовуватися Безводний компонент або частково водний одноразово або в багатьох дозах. Особливо, нові зв'язувальний матеріал можна обрати серед тих, активні сполуки можуть призначатися у різних що є фармацевтично прийнятними; наприклад, формах дозування, тобто, їх можна комбінувати з пропіленгліколь або поліетиленгліколь. Водні різними фармацевтично прийнятними інертними розчини слід відповідним чином забуферити носіями у формі таблеток, капсул, пастилок, (краще рН менше ніж 8), якщо необхідно, Водні, пілюль, льодяників, порошків, спреїв, кремів, частково водні розчини прийнятні для мазей, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, внутрішньовенних ін'єкцій. Водні, частково водні та помад, водних суспензій, ін'єктуємих розчинів, масляні розчини прийнятні для еліксирів, сиропів, та інше. Такі носії включають внутрішньосуглобних, внутрішньом'язових та тверді розріджувачи або наповнювачі, стерильне підшкірних ін'єкцій. Одержання всіх ци х розчинів в водне середовище та різні нетоксичні органічні стерильних умовах ле гко здійснити, розчинники, та ін. Крім того, фармацевтичні використовуючи загальні фармацевтичні способи, композиції для орального застосування можуть добре відомі спеціалістам цієї галузі. бути відповідним чином підсолоджені та/або Комп’ютерна в ерстка Н.Трухан Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601