b,b-двозаміщені похідні 9-деоксо-9а-n-етеніл-9а-аза-9а-гомоеритроміцину а, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція

1 р, р -Дизаміщені ПОХІДНІ 9-деоксо-9а-ІЧ етеніл-9а-аза-9а-гомоеритроміцину формули (І) А загальної 5 Речовина за п 1 , яка відрізняється тим, що один з R1 та R2 являє собою нітрил і другий з R 1 та R являє собою карбоксильну групу формули COOR 3 6 Речовина за п 5, яка відрізняється тим, що R3 являє собою С1-С4 алкільну групу 7 Речовина за п 6, яка відрізняється тим, що d С4 алкільна група є етильною групою 8 Речовина за п 1, яка відрізняється тим, що R1 та R2 є однаковими та являють собою нітрил 9 Речовина за п 1 , яка відрізняється тим, що один з R1 та R 2 являє собою карбоксильну групу формули COOR 3 та другий з R 1 і R2 являє собою кетогрупу формули COR 4 10 Речовина за п 9, яка відрізняється тим, що R3 являє собою С1-С4 алкільну групу 11 Речовина за п 10, яка відрізняється тим, що С1-С4 алкільна група є етильною групою 12 Речовина за п 9, яка відрізняється тим, що R4 являє собою С1-С4 алкільну групу 13 Речовина за п 12, яка відрізняється тим, що С1-С4 алкільна група є метильною групою 14 Спосіб приготування р, р-дизаміщених похідних 9-деоксо-9а-ІЧ-етеніл-9а-аза-9агомоеритроміцину А загальної формули (І) О Ю ю 00 ю Д ? 2 R та R однакові чи різні і являють3 собою3нітрил, карбоксильну групу формули COOR 3, де R3 являє собою С1-С4 алкільну групу або кетогрупу формули COR4, де R4 являє собою С1-С4 алкільну групу, та їх фармацевтично прийнятні адитивні солі неорганічних або органічних кислот 2 Речовина за п 1, яка відрізняється тим, що R1 та R2 однакові та являють собою карбоксильну групу формули COOR3 3 Речовина за п 2, яка відрізняється тим, що R3 являє собою С1-С4 алкільну групу 4 Речовина за п 3, яка відрізняється тим, що d С4 алкільна група є етильною групою 1 ? R та R однакові чи різні і являють собою нітрил або карбоксильну групу формули COOR 3 , де R3 являє собою С1-С4 алкільну групу або кетогрупу формули COR 4 , де R4 являє собою С1-С4 алкільну групу, та їх фармацевтично прийнятних адитивних солей неорганічних або органічних кислот, який 58515 4 R1 та R2 однакові чи різні і являють собою нітрил, відрізняється тим, що карбоксильну групу формули COOR3, де R3 являє гомоеритроміцин А формули собою С1-С4 алкільну групу чи кетогрупу формули COR4, де R4 являє собою С1-С4 алкільну групу, причому реакцію проводять в толуолі, ксилолі або іншому апротонному розчиннику при температурі 20-120 °С, а потім, якщо потрібно, реакції з неорганічними чи органічними кислотами 15 Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та антибактеріально ефективну КІЛЬКІСТЬ речовин за п 1 16 Речовина за будь-яким з пп 1 - 13 для використання в приготуванні фармацевтичних композицій = j_ піддають реакції з похідними етоксиметилену задля лікування бактеріальних інфекцій гальної формули (III) 9-деоксо-9а-аза-9а OCHjCH, Цей винахід стосується р,р-дизаміщених похідних 9-деоксо-9а-ІЧ-етеніл-9а-аза-9агомоеритроміцину А - нових напівсинтетичних антибіотиків класу макролідів, що виявляють антибактеріальну дію, загальної формули (І) Д ? 2 R та R однакові чи різні і являють собою нітрил, карбоксильну групу формули COOR3, де R3 являє собою Сі -С4 алкільну групу чи кето групу формули COR4, де R4 являє собою С1-С4 алкільну групу, їх фармацевтично прийнятних адитивних солей неорганічних або органічних кислот, способу їх приготування, способу приготування фармацевтичних композицій і також використання одержаних фармацевтичних композицій у лікуванні бактеріальних інфекцій 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцин А є макролідним антибіотиком, чия структура відрізняється наявністю 15-членного макролактонного кільця, одержаного завдяки збільшенню 14-членного кільця шляхом введення атома азоту Водночас це також перша синтезована сполука з нової групи напівсинтетичних макролідів, що їх одержують шляхом введення атому азоту у 14-членне макролактонне кільце азаліду Антимікробна дія зазначеної сполуки проти грам-позитивних мікроорганізмів напевно подібна до дії еритроміцину А та еритроміцин-оксиму, і водночас краща за дію еритроміцину А проти грам-негативних організмів і КЛІНІЧНИХ культур Стабільність кислотного середовища і також сильна їх токсичність більш сприятливі ніж у еритроміцин-оксиму, але дещо гірші, ніж у еритроміцину А Здійснюючи відновлення 6,9-ІМІНО ефіру, утвореного як результат прямого перегрупування Бекмана 9(Е)-оксиму з тозилхлоридом у суміші ацетону та води, одержують 9-деоксо-9а-аза-9агомоеритроміцин А як проміжний продукт (S Djokc, G Kobrehel, G Lazarevski, N Lopotar, Z Tamburasev, В Kamenar, A Nagl та I Vickovic, J Chem Soc Perkm Trans I, 1881, 1986) Щоб одержати сполуки із навіть ще кращими біологічними властивостями, готували численні нові сполуки на основі 9-деоксо-9а-аза-9агомоеритроміцинуА як вихідної сполуки Ацильні ПОХІДНІ одержували шляхом селективного ацилювання 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцину А ангідридами карбонових кислот (S Djokic, G Kobrehel та G Lazarevski, J Antibiotics, 40, 1006, 1987) Селективність ацилювання досягали, змінюючи як температуру, так і час реакції Таким чином, піддаючи вихідну сполуку реакції при кімнатній температурі, одержували моно-, ді- і триацетильні ПОХІДНІ Діацетильні ПОХІДНІ ВИДІЛЯЛИ в результаті реакції вихідної сполуки з ангідридом оцтової кислоти в піридині, а моноацетильну похідну одержували шляхом метанолізу вихідної сполуки, завдяки чому усувалась 2'-О-ацетильна група При збільшенні часу реакції одержували триацетильну похідну Тетраацетильну похідну одержували шляхом ацетилування 9-деоксо-9ааза-9а-гомоеритроміцину А за підвищеної температури (70°С) Окрім цих сполук одержували також 9a-Nформіл-, 9а-І\І-пропюніл-, 2'-О,9а-М-дипропюніл- та 2'-О,9а-г\І-диформіл-похідні 9-деоксо-9а-аза-9агомоеритроміцину А О-Метил ЦИКЛІЧНІ карбамати одержували шля 58515 хом метилування тризахищеного (3',9а)-ди-І\І-2'-Отрис-(бензилхлорформату) з подальшим зняттям захисту шляхом усунення захисних груп у 2'- і 3'позиціях (G Kobrehel, G Lazarevski, Z Kelnenc та S Djokic, J Antibiot, 46, 1239, 1993), і кінцевий продукт одержували шляхом введення метильної групи у З'-позицію за допомогою відновлювального метилування ВІДПОВІДНИХ ПОХІДНИХ З'-дес-N метилу 11,12-циклічний карбонат одержували шляхом переетерифікацм 9-деоксо-9а-аза-9агомоеритроміцину А етиленкарбонатом у етиленацетаті (S Djokic, G Kobrehel та G Lazarevski, J Antibiotics, 40, 1006, 1987) У випробуваннях на ряді КЛІНІЧНИХ культур одержані ЦИКЛІЧНІ карбонати виявили кращу in vitro активність проти грамнегативних бактерій, ніж еритроміцин А Здійснюючи відновлювальне метилування азоту у 9а-позицм 9-деоксо-9а-аза-9агомоеритроміцину А у спосіб Ешвейлера-Кпарка, готували 9-деоксо-9а-метил-9а-аза-9агомоеритроміцин А - азитроміцин (S Djokc та G Kobrehel, BE 892 357, 1982), який відзначається стабільністю у кислотному середовищі, значно більш інтенсивним проникненням у тканини та подовженим біологічним періодом напіврозпаду, а також виявляє значну антибактеріальну активність проти грам-позитивних і грам-негативних бактерій та МІЖКЛІТИННИХ патогенних мікроорганізмів (G М Bright, A A Nagel, J Bordner, К A Desai, J N Dibrmo, J Nowakowska, L Vincent, R M Watrous, F С Sciavolmo, A R English, J A Retsema, M R Anderson, L A Brenana, R J Borovov, С R Cimochowski, J A Faiella, A E Girard, D Girard, С Herbert, M Manousos та R Mason, J Antibiot, 41, 1029, 1988) Згідно З ВІДОМИМ І наявним попереднім рівнем техніки р,р-дизаміщені ПОХІДНІ 9-деоксо-9а-ІЧетеніл-9а-аза-9а-гомоеритроміцину А та їх фармацевтичне прийнятні адитивні солі неорганічних або органічних кислот, спосіб їх приготування та способи приготування фармацевтичних композицій і їх використання досі ще не описувались Мі ВИЯВИЛИ, І це являє собою предмет цього винаходу, що р,р-дизаміщені ПОХІДНІ 9-деоксо-9аЯ-етеніл-9а-аза-9а-гомоеритроміцину А та їх фармацевтичне прийнятні адитивні солі неорганічних або органічних кислот можуть готуватись шляхом проведення реакції 9-деоксо-9а-ІЧ-етеніл-9а-аза9а-гомоеритроміцину А із похідними заміщеного етоксиметилену та, якщо потрібно, реакції одержаних р,р-дизаміщених похідних 9-деоксо-9а-9ааза-9а-гомо-еритроміцину А з неорганічними або органічними кислотами, ВІДПОВІДНО Вдалося виявити, що р,р-дизаміщені ПОХІДНІ 9деоксо-9а-г\І-етеуєл-9а-аза-9а-гомоеритроміцину А загальної формули (І) (І) Д ? 2 R та R однакові чи різні і являють собою нітрил, карбоксильну групу формули COOR3, де R3 являє собою С1-С4 алкільну групу чи кето групу формули COR4, де R4 являє собою С1-С4 алкільну групу, їх фармацевтично прийнятні адитивні солі неорганічних або органічних кислот можуть готуватись шляхом проведення реакції 9-деоксо-9а-9ааза-9а-гомоеритроміцину А формули (II) з похідними етоксиметилену загальної формули (III) №) Д ? 2 R та R однакові чи різні і являють собою нітрил, карбоксильну групу формули COOR3, де R3 являє собою С1-С4 алкільну групу чи кето групу формули COR4, де R4 являє собою С1-С4 алкільну групу Реакцію проводять в толуолі, ксилолі або іншому апротонному розчиннику при температурі 20-80°С Фармацевтично прийнятні адитивні солі, що являють собою інший предмет цього винаходу, одержують шляхом здійснення реакції (р,рдизаміщених похідних 9-деоксо-9а-ІЧ-етеніл-9ааза-9а-гомоеритроміцину А з еквімолярною КІЛЬКІСТЮ підхожої неорганічної чи органічної кислоти, такої як хлористоводнева, йодистоводнева, сірчана, фосфорна, оцтова, трифтороцтова, пропюнова, бензойна, бензолсульфонова, метансульфонова, лаурилсульфонова, стеаринова, пальмітинова, янтарна, етилянтарна, лактобюнова, щавлева, саліцилова кислоти і подібні у розчиннику, інертному щодо реакції Р,Р-дизаміщені ПОХІДНІ 9-деоксо-9а-ІЧ-етеніл9а-аза-9а-гомоеритроміцину А загальної формули (І) та їх фармацевтично прийнятні адитивні солі неорганічних та органічних кислот мають антибак 58515 теріальну in vitro аісгивність, подібну то тієї, що її виявляє еритроміцин Отже, вони можуть використовуватись з тією самою метою і у той самий спосіб, як і еритроміцин А їх активність визначається методом розрідження на мікропланшеті згідно з протоколом Національного Комітету з КЛІНІЧНИХ Лабораторних Стандартів (NCCLS, M7-A2) Одержані результати подано у вигляді мінімальних шпбіторних концентрацій (МІС в мкг/мг) Вони демонструють потенційні можливості їх використання як речовин для стерилізації, наприклад, кімнат і медичних інструментів, та як промислових протимікробних речовин, наприклад, для захисту деревини та покриття стін Спосіб одержання р,р-дизаміщених похідних 9деоксо-9а-І\І-етеніл-9а-аза-9а-гомоеритроміцину А ілюструється наведеними нижче прикладами, які ніяк не обмежують обсягів винаходу Приклад 1 9-Деоксо-9а-І\І-(р,р-дикарбетоксіетеніл)-9а-аза9а-гомоеритромщин А Суміш 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцину А (7,27г, 0,01 моль) та діетилетоксиметиленмалонату (10,36, 0,04моль) нагрівали протягом 12 годин при температурі 100-105°С Потім и охолоджували та пропускали через силікагельну колонку, елююючи спочатку хлороформом, а потім сумішшю розчинників CDCI3 МеОН=9 1 Так одержували чистий 9деоксо-9а-І\І-(р,р-дикарбетоксіетеніл)-9а-аза-9агомоеритроміцин А Спектроскопічний аналіз (ЯМР, ІЧ та МС) показав очікувану та передбачувану структуру сполуки Приклад 2 9-Деоксо-9а-І\І-(р-ціано-р-карбетоксіетеніл)-9ааза-9а-гомоеритроміцин А Розчин 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцину А (7,27г, 0,01 моль) та етилетоксиметиленціаноацетат (2,0г, 0,018моль) в толуолі (50,0мл) перемішували 18 годин при температурі 110-115°С Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури виділили смолистий осад Толуоловий розчин декантували, і смолистий осад спочатку розчинили в ацетоні (15,0мл), а потім розчин випарили до сухого Так одержали неочищений продукт (3,27г), з якого за допомогою хроматографії Комп'ютерна верстка Н Лисенко 8 на силікагельнш колонці у системі розчинників CDCI3 MeOH=91 одержали 9-деоксо-9а-ІЧ-(рціано-р-карбетоксіетеніл)-9а-аза-9агомоеритроміцин А Спектроскопічний аналіз (ЯМР, ІЧ та МС) показав очікувану та передбачувану структуру сполуки Приклад З 9-Деоксо-9а-І\І-(р,р-диціаноетеніл)-9а-аза-9агомоеритроміцин А Розчин 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцину А (7,27г, 0,01 моль) та (етокси-метилен)малонового динітрилу (1,6г, 0,01 моль) в толуолі (30,0мл) перемішували приблизно 8 годин при температурі близько 70°С Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури виділяли смолистий осад Толуоловий розчин декантували, і смолистий осад спочатку розчиняли в ацетоні (15,0мл), а потім розчин випарювали до сухого Так одержували неочищений продукт (3,31г), з якого за допомогою хроматографії на силікагельнш колонці у системі розчинників CDC1 3 Me0H=9 3 одержували 9-деоксо-9а-ІЧ-(р,рдиціаноетеніл)-9а-аза-9а-гомоеритроміцин А Спектроскопічний аналіз (ЯМР, ІЧ та МС) показав очікувану та передбачувану структуру сполуки Приклад 4 9-Деоксо-9а-І\І-(р-асеІуІ-р-карбетоксіетеніл)-9ааза-9а-гомоеритроміцин А Розчин 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцину А (7,27г, 0,01 моль) та етил-а-(етоксиметилен)ацетоацетату (2,0мл, 0,011 моль) в толуолі (30,0мл) перемішували приблизно 6 годин при температурі 110-115°С Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури виділяли смолистий осад Толуоловий розчин випарювали за пониженого тиску (2,13х103Па) Так одержували неочищений продукт (4,84г), з якого за допомогою хроматографії на силікагельнш колонці у системі розчинників CDCI3 МеОН=91 отримували 9деоксо-9а-І\І-(р-ацетил-р-карбетоксіетеніл)-9а-аза9а-гомо-еритроміцин А Спектроскопічний аналіз (ЯМР, ІЧ та МС) показав очікувану та передбачувану структуру сполуки Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна