Аміди 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти, які виявляють протисудомну активність

Реферат: Аміди 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти загальної формули: N O N O S O N R1 R , де R = С6Н5; R1=H або R = С6Н5; R1= C6H5, які виявляють протисудомну активність. UA 72733 U (12) UA 72733 U UA 72733 U 5 10 15 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до біологічно активних сполук, а саме амідів 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти, що виявляють протисудомну активність. Пошук нових синтетичних протисудомних засобів є актуальною проблемою сучасної фармації. За даними ВООЗ, відмічається зростання питомої ваги епілепсії в загальній структурі захворювань нервової системи від 0,5% до 0,8-1,2%. Для лікування хворих використовуються препарати, які, незважаючи на високу ефективність, характеризуються низкою недоліків, перш за все побічними ефектами. Це значно знижує їх цінність і ставить перед науковцями задачу цілеспрямованого пошуку нових ефективних ліків. Аналогами заявлених сполук за фармакологічною дією є вальпроєва кислота, яка входить до складу багатьох протиепілептичних препаратів («АЦЕДИПРОЛ», «ЭНКОРАТ ХРОНО», «ДЕПАКИН», «КОНВУЛЕКС» та інші.) [1]. До недоліків препаратів вальпроєвої кислоти можна віднести ряд побічних ефектів (тератогенна, гепатотоксична дії, гематологічні порушення), які знижують їх терапевтичну цінність. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових хімічних сполук - амідів 5феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти - з вираженою протисудомною дією. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу амідів 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2іл-тіоацетатної кислоти загальної формули: N N O S O O R1 N R 20 , де R = С6Н5 ; R1=H або R = СбН5; R1= С6Н5, які виявляють протисудомну активність. Заявлені сполуки одержують реакцією взаємодії 5-феноксиметил-2-меркапто-1,3,4оксадіазолу з амідами хлорацетатної кислоти відповідно до схеми: N O R N O R1 SH N R N Cl 2 O N N S O R1 O O 1 3 25 30 35 40 45 50 До розчину 5-феноксиметил-2-меркапто-1,3,4-оксадіазолу в метанолі при перемішуванні додають калію гідроксид. Після цього додають розчин аміду хлорацетатної кислоти у метанолі. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом години. Після закінчення реакції реакційну суміш упарюють досуха. Осад відфільтровують, висушують. Перекристалізовують з етанолу. Отримані цільові продукти є білими кристалічними речовинами з чіткими температурами плавлення. Корисна модель ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Одержання заявленої сполуки - аніліду 5-феноксиметил- 1,3,4-оксадіазол-2-ілтіоацетатної кислоти при R = С6Н5.; R1=H (Сполука І) До розчину 0,01 моль (2.08г) 5-феноксиметил-2-меркапто-1,3,4-оксадіазолу в 50 мл метанолу при перемішуванні додають 0,015 моль (0,84г) калію гідроксиду. Після цього додають розчин 0,01 моль (1,70г) аніліду хлорацетатної кислоти в 30 мл метанолу. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом години. Після закінчення реакції реакційну суміш упарюють досуха. Сухий залишок розтирають у 150 мл води, осад відфільтровують, висушують. Перекристалізовують з етанолу. Вихід 2.22г (65%) Тпл. 75-76 ° С Бруто-формула: C17H15N3O3S Розраховано: N, % 12,31; S, % 9,39 Знайдено: N, % 12,52; S, % 9,41 1 Спектр ЯМР Н , м.ч.: 4,20(2Н, с, SCH2); 5,20, (2Н, с, ОСН2); 10,15, (1Н, c,CONH); Аr-Н(феноксиметильного залишку) 7,75, д,2Н; 7,28, т,2Н; 7,05, т,1Η; 7,05, д, 2Н; 7,15-7,68, 3Н, м. Приклад 2. За аналогічною схемою при використанні дифеніламіду хлорацетатної кислоти отримують дифеніламід 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти при R = СбН5; R1= C6H5 (Сполука II) Вихід 2.41г (73%) Тпл. 69-70єС. Бруто-формула: С25Н25 N3O3S 1 UA 72733 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Розраховано: N, % 9,39; S, % 7,16 Знайдено: N, % 9,52; S, % 7,22 1 Спектр ЯМР Н , м.ч.: 4,20(2Н, с, SCH2); 5,40, (2Н, с, ОСН2); Аr-Н(феноксиметильного залишку) 7,35-7,20, м, 12Н; 7,15-6,95, м, 3Н Приклад 3. Вивчення протисудомної дії заявлених сполук проводили на дослідних тваринах білих мишах-самцях масою 14-20 г. Всі тварини було поділено на групи (від 5 до 9 мишей у кожній групі). Мишам першої групи вводили підшкірно тіосемікарбазид (контроль) у дозі 25 мг/кг, що становить ED97. [2], мишам інших груп вводили внутрішньоочеревинно заявлені сполуки у дозах 100 мг/кг (1/30 ЛД50) у вигляді тонкої водної суспензії, яку стабілізували Твіном-80, через 30 хвилин після чого вводили підшкірно тіосемікарбазид у зазначеній дозі (25 мг/кг). Антагонізм із тіосемікарбазидом оцінювався за здатністю субстанцій попереджувати розвиток судом у мишей. Оцінка протисудомної дії проводилась за латентним періодом першого судомного нападу, тяжкістю судом, часом загибелі та летальністю. Інтенсивність судом оцінювали в балах: 1 - здригання, 2 - манежний біг, 3 клонічні напади, 4 - тоніко-клонічні судоми з боковим положенням, 5 - тонічна екстензія, 6 - тонічна екстензія, що призводить до загибелі [3]. Заявлені сполуки порівнювали за протисудомною активністю з вальпроєвою кислотою [4,5] (Депакін, Sanofi, Франція), яку вводили внутрішньошлунково [6] у дозах 100 мг/кг та 300 мг/кг. Результати досліджень наведені у таблиці. Як свідчать дані табл., вальпроєва кислота в дозі 100 мг/кг була недостатньо ефективною, оскільки не збільшувала латентний період судом, не зменшувала їх тяжкість і летальність. Єдиними проявами її захисної дії було зменшення кількості мишей із тонічними нападами (на 20%), зростання часу загибелі тварин в 1,58 разу. У дозі 300 мг/кг захисний ефект вальпроєвої кислоти збільшувався, що виражалося у вірогідному зростанні латентного періоду судом в 1,73 рази і зменшенні їх тяжкості в середньому на 1,32 бали, а також у зменшенні кількості мишей із клонічними та тонічними нападами на 20% (зі 100% у контролі до 80%) і летальності (зі 100% у контролі до 80%, p