N-r-аміди 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, які виявляють анальгетичну активність

Реферат: Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема N-R-амідів 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти загальної формули: OH O R MeO MeO N H N H O , де R = пропіл або бензил, або 4-хлорбензил, або 3,4-диметоксибензил, або піпероніл, або 2піколіл, або 4-піколіл, які виявляють анальгетичну активність. UA 97749 C2 (12) UA 97749 C2 UA 97749 C2 5 10 15 20 Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема N-R-амідів 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, які виявляють високу анальгетичну активність. Біль є найбільш розповсюдженим симптомом, який примушує людей звертатися за медичною допомогою. З цієї причини знеболюючі або анальгетичні засоби належать до найбільш затребуваних категорій лікарських препаратів. Разом з тим, всі відомі на сьогоднішній день препарати даної фармакологічної групи, на жаль, поки ще дуже далекі від досконалості. Тому пошук здатних усувати біль речовин та створення на їх основі нових анальгетиків, які б відповідали сучасним вимогам до ефективності та безпечності, є дуже важливою задачею медичної хімії. Найбільш близьким до об'єкта, що заявляється, за дією вибрано відомий знеболюючий засіб анальгін (Машковский М. Д. Лекарственные средства. - М.: РИА "Новая волна": издатель Умеренков, 2009. - С. 159). Анальгін є класичним анальгетиком, здатним знімати болі різного походження. Однак при усіх своїх позитивних якостях, цей препарат виявляє також і суттєві недоліки, основними з яких є те, що ефективний він у досить високих дозах, а це, в свою чергу, призводить до серйозних порушень у роботі системи кровотворення. В основу винаходу поставлено задачу одержати нові індивідуальні хімічні сполуки з більш високою анальгетичною активністю та низькою токсичністю. Задача винаходу вирішується шляхом одержання N-R-амідів 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти загальної формули (1): OH O R MeO MeO 25 N H N H O , (1) де R = пропіл (1а) або бензил (1б), або 4-хлорбензил (1в), або 3,4-диметоксибензил (1г), або піпероніл (1д), або 2-піколіл (1е), або 4-піколіл (1ж), які виявляють анальгетичну активність. У відповідності з винаходом заявлено 7 індивідуальних хімічних сполук, представлених у таблиці 1. Таблиця 1 Варіанти заявлених сполук Варіант R 1а 1б 4-хлорбензил 1г 3,4диметоксибензил 1д піпероніл 1е піколіл-2 1ж 35 бензил 1в 30 пропіл піколіл-4 Заявлена сполука пропіламід 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти бензиламід 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти 4-хлорбензиламід 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти 3,4-диметоксибензиламід 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти піпероніламід 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти піколіл-2-амід 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти піколіл-4-амід 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти Заявлені сполуки синтезують амідуванням метилового естеру 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти відповідними первинними амінами в киплячому ДМФА з наступним розбавленням реакційної суміші холодною водою, підкисленням НСl або оцтовою кислотою та відокремленням утвореного осаду. Синтезовані сполуки є безбарвними кристалічними речовинами, розчинними у воді. Винахід ілюструється наведеними нижче прикладами. Приклад 1. Одержання пропіламіду 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти (1а). До розчину 2,79 г (0,01 моль) метилового ефіру 4-гідрокси-6,7диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 20 мл ДМФА додають 0,90 мл (0,011 1 UA 97749 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 моль) пропіламіну і кип'ятять зі зворотнім холодильником 3 години. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють холодною водою, підкислюють НСl до рН ≈ 4. Кристали пропіламіду 1а відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Вихід 2,78 г (91 %). Т. пл. 284-286 1 °С. Спектр ЯМР Н, δ, м.ч. (J, Гц): 17,15 (1Н, с, 4-ОН); 11,48 (1Н, с, 1-NH); 10,31 (1H, т, J = 5,4, CONH); 7,26 (1Н, с, Н-5); 6,86 (1H, с, Н-8); 3,84 (3Н, с, ОМе); 3,80 (3Н, с, ОМе); 3,31 (2Н, к, J = 6,6, CONHCH2); 1,56 (2Н, м, NHCH2CH2); 0,91 (3Н, т, J = 7,3, NHCH2CH2CH3). Знайдено, %: С 58,94; Н 5,99; N 9,04. С15Н18N2О5. Вирахувано, %: С 58,82; Н 5,92; N 9,15. Приклад 2. Одержання бензиламіду 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти (1б). До розчину 2,79 г (0,01 моль) метилового ефіру 4-гідрокси-6,7диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 20 мл ДМФА додають 1,20 мл (0,011 моль) бензиламіну і кип'ятять зі зворотнім холодильником 3 години. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють холодною водою, підкислюють НСl до рН ≈ 4. Кристали бензиламіду 1б відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Вихід 3,36 г (95 %). Т. пл. 281-283 1 °С. Спектр ЯМР Н, 8, м.ч. (J, Гц): 16,83 (1H, с, 4-ОН); 11,38 (1Н, с, 1-NH); 10,66 (1Н, т, J = 5,2, CONH); 7,38-7,27 (6H, м, Н-5 + Ph); 6,90 (1H, с, Н-8); 4,58 (2Н, д, J = 5,9, CONHCH2); 3,85 (3Н, с, ОМе); 3,81 (3Н, с, ОМе). Знайдено, %: С 64,53; Н 5,24; N 7,80. C19H18N2O5. Вирахувано, %: С 64,40; Н 5,12; N 7,91. Приклад 3. Одержання 4-хлорбензиламіду 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (1в). До розчину 2,79 г (0,01 моль) метилового ефіру 4гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 20 мл ДМФА додають 1,34 мл (0,011 моль) 4-хлор-бензиламіну і кип'ятять зі зворотнім холодильником 3 години. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють холодною водою, підкислюють HCl до рН ≈ 4. Кристали 4-хлорбензиламіду 1в відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Вихід 1 3,76 г (97 %). Т. пл. 305-307 °С. Спектр ЯМР Н, δ, м.ч. (J, Гц): 16,79 (1Н, с, 4-ОН); 11,55 (1Н, с, 1-NH); 10,67 (1H, т, J = 5,9, CONH); 7,41 (2Н, д, J = 9,5, Н-3',5'); 7,34 (2Н, д, J = 9,5, Н-2',6'); 7,26 (1Н, с, Н-5); 6,87 (1Н, с, Н-8); 4,56 (2Н, д, J = 5,9, CONHCH2); 3,84 (3Н, с, ОМе); 3,80 (3Н, с, ОМе). Знайдено, %: С 58,55; Н 4,52; N 7,31. C19H17C1N2O5. Вирахувано, %: С 58,69; Н 4,41; N 7,20. Приклад 4. Одержання 3,4-диметоксибензиламіду 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (1г). До розчину 2,79 г (0,01 моль) метилового ефіру 4гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 20 мл ДМФА додають 1,66 мл (0,011 моль) 3,4-диметоксібензиламіну і кип'ятять зі зворотнім холодильником 3 години. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють холодною водою, підкислюють НСl до рН ≈ 4. Кристали 3,4-диметоксибензиламіду 1г відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. 1 Вихід 3,81 г (92 %). Т. пл. 257-259 °С. Спектр ЯМР Н, 8, м.ч. (J, Гц): 16,95 (1Н, с, 4-ОН); 11,51 (1Н, с, 1-NH); 10,58 (1Н, т, J = 5,7, CONH); 7,27 (1H, с, Н-5); 6,97 (1Н, д, J = 1,4, Н-2'); 6,93-6,84 (3Н, м, Н-8 + Н-5',6'); 4,48 (2Н, д, J = 5,8, CONHCH2); 3,84 (3Н, с, ОМе); 3,80 (3Н, с, ОМе); 3,74 (3Н, с, ОМе); 3,72 (3Н, с, ОМе). Знайдено, %: С 60,77; Н 5,43; N 6,68. C21H22N2O7. Вирахувано, %: С 60,86; Н 5,35; N 6,76. Приклад 5. Одержання піпероніламіду 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти (1д). До розчину 2,79 г (0,01 моль) метилового ефіру 4-гідрокси-6,7диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 20 мл ДМФА додають 1,37 мл (0,011 моль) піпероніламіну і кип'ятять зі зворотнім холодильником 3 години. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють холодною водою, підкислюють HCl до рН ≈ 4. Кристали піпероніламіду 1д відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Вихід 3,74 г (94 %). 1 Т. пл. 299-301 °С. Спектр ЯМР Н, δ, м.ч. (J, Гц): 16,88 (1Н, с, 4-ОН); 11,49 (1H, с, 1-NH); 10,58 (1H, т, J = 5,5, CONH); 7,26 (1Н, с, Н-5); 6,91 (1Н, с, Н-8); 6,88-6,82 (3Н, м, Н-2',5',6'); 5,97 (2Н, с, ОСН2О); 4,46 (2Н, д, J = 5,7, CONHCH2); 3,83 (3Н, с, ОМе); 3,80 (3Н, с, ОМе). Знайдено, %: С 60,42; Н 4,64; N 7,14. C20H18N2O7. Вирахувано, %: С 60,30; Н 4,55; N 7,03. Приклад 6. Одержання піколіл-2-аміду 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти (1е). До розчину 2,79 г (0,01 моль) метилового ефіру 4-гідрокси-6,7диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 20 мл ДМФА додають 1,13 мл (0,011 моль) піколіл-2-аміну і кип'ятять зі зворотнім холодильником 3 години. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють холодною водою, підкислюють HCl до рН ≈ 4. Кристали піколіл-2аміду 1е відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Вихід 3,19 г (90 %). Т. пл. 2931 295 °С. Спектр ЯМР Н, δ, м.ч. (J, Гц): 16,86 (1H, с, 4-ОН); 11,48 (1Н, с, 1-NH); 10,85 (1H, т, J = 5,1, CONH); 8,54 (1H, д, J = 4,6, Н-6'); 7,77 (1Н, т. д, J = 7,9 і 1,4, Н-4'); 7,37 (1Н, д, J = 7,9, Н-3'); 7,30 (1H, т, J = 5,2, Н-5'); 7,26 (1H, с, Н-5); 6,88 (1H, с, Н-8); 4,68 (2Н, д, J = 6,0, CONHCH2); 3,84 (3Н, с, ОМе); 3,81 (3Н, с, ОМе). Знайдено, %: С 60,95; Н 4,73; N 11,86. С18Н17N3О5. Вирахувано, %: С 60,84; Н 4,82; N 11,82. 2 UA 97749 C2 5 10 15 20 25 Приклад 7. Одержання піколіл-4-аміду 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти (1ж). До розчину 2,79 г (0,01 моль) метилового ефіру 4-гідрокси-6,7диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 20 мл ДМФА додають 1,13 мл (0,011 моль) піколіл-4-аміну і кип'ятять зі зворотнім холодильником 3 години. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють холодною водою, підкислюють НСl до рН ≈ 4. Кристали піколіл-4аміду 1ж відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Вихід 3,30 г (93 %). Т. пл. 2961 298 °С. Спектр ЯМР Н, δ, м.ч. (J, Гц): 16,57 (1Н, с, 4-ОН); 11,43 (1Н, с, 1-NH); 10,74 (1Н, т, J = 4,4, CONH); 8,51 (2Н, д.д, J = 3,8 і 1,7, Н-2',6'); 7,31 (3Н, м, Н-5 + Н-3',5'); 6,91 (1Н, с, Н-8); 4,62 (2Н, д, J = 6,1, CONHCH2); 3,86 (3Н, с, ОМе); 3,82 (3Н, с, ОМе). Знайдено, %: С 60,90; Н 4,76; N 11,78. C18H17N3O5. Вирахувано, %: С 60,84; Н 4,82; N 11,82. 1 Спектри ЯМР Н заявлених сполук зареєстровано на приладі Varian Mercury-VX-200 (200 МГц) в розчині ДМСО-d6, внутрішній стандарт ТМС. Приклад 8. Анальгетичну активність заявлених сполук та сполуки за прототипом (анальгіну) вивчали на білих нелінійних мишах вагою 18-23 г (по 6 тварин на кожну досліджувану сполуку). Експериментальною моделлю вивчення знеболюючої дії слугували "оцтовокислі корчі" (Мохорт М.А., Яковлева Л.В., Шаповал О.М. // В кн. Доклінічні дослідження лікарських засобів: методичні рекомендації, О.В. Стефанов (Ред.). - К.: Авіцена, 2001. - С. 307-320), які відтворювали внутрішньоочеревинним введенням 0,6 % розчину оцтової кислоти з розрахунку 0,1 мл на 10 г маси тварини через 1 годину після перорального введення досліджуваних речовин - заявлених сполук у дозі 20 мг/кг, анальгіну у його середньоефективній дозі для означеної моделі 55 мг/кг (Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса. - М.: Медицина, 1988. - С. 62-63). За тваринами спостерігали 20 хвилин і підраховували кількість корчів. Анальгетичну активність оцінювали за здатністю речовини зменшувати кількість корчів у дослідній групі тварин порівняно з контрольною і виражали у відсотках. Одержані експериментальні дані наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Анальгетична активність N-R-амідів 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти la-ж та сполуки за прототипом (анальгіну) на моделі "оцтовокислих корчів" Сполука 1а 1б 1в 1г R пропіл бензил 4-хлорбензил 3,4диметоксибензил піпероніл піколіл-2 піколіл-4 – Анальгетична активність Середня кількість % кочів 32,6±2,4 61 27,8±1,1 66 38,1±1,5 54 38,5±0,8 54 LD50, мг/кг >6000 >6000 >6000 >6000 1д 38,6±1,4 54 >6000 1е 27,0±1,2 67 >6000 1ж 30,5±1,1 63 >6000 Сполука 53,8±1,4 35 2891* за прототипом Контроль 83,0±1,3 *Примітка: за даними літератури (Kleemann A., Engel J. / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. - Multimedia Viewer, Version 2.00. -Stuttgart: Georg Thime Verlag, 2001). 30 35 З наведених у таблиці 2 даних випливає, що на моделі "оцтовокислих корчів" всі заявлені сполуки зменшують кількість корчів на 54-67 % порівняно з контролем і за анальгетичною активністю перевищують сполуку за прототипом у 1,5-1,9 разів, причому майже в тричі нижчій дозі. Приклад 9. Гостру токсичність N-R-амідів 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін3-карбонової кислоти la-ж визначали на інтактних білих мишах вагою 18-22 г по 6 тварин в серії з кожною дозою. Досліджувані речовини вводили у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80, перорально (при високих дозах за 2-3 прийоми з інтервалом 10 хвилин). Кількість тварин, що вижили, реєстрували кожні 24 години протягом 14 діб. Середні 3 UA 97749 C2 5 10 15 20 смертельні дози (LD50) розраховували за методом Кербера (Сернов Л. Н., Гацура В. В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М.: ППП "Типография "Наука". - 2000. - С. 318). Наведені в табл. 2 дані свідчать про те, що всі заявлені сполуки за класифікацією К.К. Сидорова (Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // В кн. Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1973. - Вып. 13. С. 50) є практично нетоксичними речовинами, тоді як анальгін поступається їм за цим показником більше, ніж у двічі, оскільки за даними літератури (Kleemann A., Engel J. / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. - Multimedia Viewer, Version 2.00. Stuttgart: Georg Thime Verlag, 2001) його середня смертельна доза для мишей перорально складає 2891 мг/кг. Таким чином, заявлено N-R-аміди 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти, які на моделі "оцтовокислих корчів" виявляють більш високу анальгетичну активність в дозі майже в тричі нижчій, ніж сполука за прототипом і, крім того, мають значно меншу токсичність, завдяки чому можуть знайти широке практичне застосування у медицині. Заявлені сполуки можна синтезувати з доступних реагентів та за простими технологіями, які легко здійснимі в умовах хіміко-фармацевтичних підприємств або лабораторій з використанням стандартного обладнання. N-R-аміди 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти можуть бути використані як анальгетичні засоби безпосередньо у вигляді порошків, а також як лікарські субстанції для виготовлення інших лікарських форм. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 N-R-аміди 4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти загальної формули: OH O R MeO MeO 30 N H N H O , де R = пропіл (1а) або бензил (1б), або 4-хлорбензил (1в), або 3,4-диметоксибензил (1г), або піпероніл (1д), або 2-піколіл (1е), або 4-піколіл (1ж), які виявляють анальгетичну активність. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4