Спосіб одержання 2-(n,n-диметиламіно)етил ізоціанату

Реферат: UA 73462 U UA 73462 U Корисна модель належить до органічної хімії, а саме до способу одержання 2-(N,Nдиметиламіно)етил ізоціанату 1 загальної формули: N N 5 10 15 20 O 1 Ця сполука може знайти застосування для отримання нових полімерних матеріалів, уретанів, сечовин, та насамперед гетероциклічних сполук, у тому числі біологічно активних. В патенті [1] компанії 4SC AG (Німеччина) описано застосування 2-(N,N-диметиламіно)етил ізоціанату 1 для отримання фармакологічно цікавих похідних індолопіримідинів та відповідних солей у тому числі енантіомерно чистих, що можуть бути використані як Eg5 інгібітори. Взагалі, ізоціанати відомі як ефективні білдинг-блоки в реакціях гетероциклізації, зокрема в синтезі гидантоїнів. В патенті корпорації ICOS (США) наводиться синтез тетрагідро-1Н-імідазопіридоіндоліонів, що містять диметиламіноетильний фрагмент - нового класу високоефективних та селективних PDE5 інгібіторів [2]. M.F.Brana та співр. розробили метод синтезу фармакологічно цікавих 2-тетрагідро--карболінгідантоїнів з різними діамінозаміщеними алкільними слейсерами, включаючи N,N-диметил-1,2-діаміноетан [3]. З огляду на вищезазначене 2-N,N-диметиламіно)етил ізоціанат 1 є дуже перспективним синтоном для пошуку нових фармакологічно(біо)активних речовин, а розробка простого способу його отримання в аналітично чистому вигляді дозволить суттєво розширити сферу його практичного застосування. Проте, в роботі [1] 2-(N,N-диметиламіно)етил ізоціанат 1 отримувався лише in situ, як аддукт диметиламіноетилендіамін-імідазол, що, очевидно, значно обмежує його синтетичні можливості. NH2 N + N N N N N N N O X N 25 O . В роботі [4] 2-(N, N-диметиламіно)етил ізоціанат 1 також отримували in situ реакцією 2брометилізоціанату з диметиламіном, але недоліком цього способу є висока вартість брометилізоціанату та низький вихід, обумовлений, очевидно, утворенням сечовини як наслідок побічної реакції ізоціанату 1 з диметиламіном. N Br 30 + N Me2NH N O 1 В жодному випадку 2-(N,N-диметиламіно)етил ізоціанат 1 не був отриманий в аналітично чистому вигляді з наведенням його фізико-хімічних характеристик. Найбільш відомим способом отримання ізоціанатів, який одночасно є основним способом їх промислового виробництва, є реакція амінів та їх солей з фосгеном [5]. Спочатку аміни реагують з фосгеном з утворенням карбамоїлхлоридів, які при нагріванні вище 50 °C відщеплюють хлористий водень і перетворюються в ізоціанати. Побічні продукти реакції гідрохлориди амінів - при підвищеній температурі та надлишку фосгену також дають ізоціанати: 2 RNH2 + COCl2 RNHC(O)Cl + RNH2 . HCl RNHC(O)Cl 35 O RNH2 . HCl + COCl2 R-N=C=O + HCl R-N=C=O + 3 HCl . Однак, всі спроби синтезувати ізоціанат 1 описаним вище способом були невдалими через утворення продуктів полімеризації. Можливо, це пов'язано з наявністю в молекулі другої функціональної групи - диметиламіно групи - яка в звичайних умовах реакції фосгенування спричиняє процес полімеризації. 1 UA 73462 U В основу корисної моделі поставлено задачу розробити препаративно зручний спосіб отримання 2-(N,N-диметиламіно)етил ізоціанату 1 загальної формули: N N 5 1 Поставлена задача вирішується тим, що спосіб одержання сполуки, яка заявляється, полягає у взаємодії N,N-диметиламіноетилендіаміну з трикратним надлишком трифосгену (аналог фосгену) в присутності триетиламіну як акцептора хлороводню. У даному випадку реакція протікає в м'яких умовах, впродовж 12 годин при кімнатній температурі з наступним виділенням цільового продукту звичайними способами, що дозволяє уникнути утворення продуктів полімеризації. Перевагами цього способу є: простота, легкодоступні та дешеві вихідні реагенти і, головне, - можливість застосування у промислових масштабах: NH2 N 10 15 20 25 30 O Cl3 C + O O CCl3 Et3N N N O 1 1 Індивідуальність та структура ізоціанату 1 доведена Н ЯМР та елементним аналізом. Корисна модель ілюструється способом отримання і фізико-хімічними характеристиками сполуки 1. Приклад 1. Спосіб одержання 2-(N,N-диметиламіно)етил ізоціанату 1. До розчину 30 г (0.1 моля) трифосгену в 100 мл безводного бензолу при перемішуванні та охолодженні льодом по краплях додають розчин 8.8 г (0.1 моля) N,Nдиметиламіноетилендіаміну та 20.2 г (0.2 моля) триетиламіну в 80 мл безводного бензолу. Після додавання всієї кількості амінів реакційну суміш перемішують 12 годин при кімнатній температурі. По закінченні реакції продукт виділяють перегонкою. Отримують безбарвну 1 прозору олієподібну рідину. Вихід 49 %. Т. кип. 76 °C (12 мм рт.ст.). Спектр ЯМР Н (CDCl3, 300 МГц) , м.д.: 1.23 м (6Н, N(CH3)2), 3.45 м (4Н, СН2СН2). Обчислено, %: С 52.61; Н 8.83; N 24.54. C5H10N2O. Знайдено, %: С 52.34; Н 8.86; N24.33. Джерела інформації: 1. 4SC AG. Process for preparing enantiomerically pure indolopyrimidines // EP 2098524 A1.2009. 2. Daugan, A. C.-M., LaBaudiniere, R. F. Chemical compounds // US Patent US6143757A.-2000. 3. Brana M. F., Miguel P., Klebe G, Martin N. Walker N. One-pot synthesis of a 2dialkylaminoalkyl-substituted tetrahydro--carboline-hydantoin system // Lieb. Ann. Chemie. - 1992. Vol. 20. - P. 867-869. 4. 4SC AG. Indolopyridines as inhibitors of the kinesin spindle protein (EG5) // WO 2009024190. 2009. 5. Горбатенко В. I., Журавльов Є. 3., Самарай Л. I. Ізоціанати. Методи синтезу та фізикохімічні властивості алкіл-, арил-, та гетерилізоціанатів // Наукова Думка. - К:. - 1987. - 446 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 Спосіб одержання 2-(N,N-диметиламіно)етил ізоціанату реакцією фосгенування амінів загальної формули: N 40 N O , який відрізняється тим, що як амін використовують 2-(N,N-диметиламіно)етилендіамін, який взаємодіє з трифосгеном при співвідношенні реагентів 1:3 в присутності триетиламіну як акцептора хлороводню при кімнатній температурі впродовж 12 годин з наступним виділенням цільового продукту звичайними способами. 2 UA 73462 U Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3