Спосіб одержання 2-аміно-6-трифторометоксибензотіазолу

1. Спосіб одержання 2-аміно-6трифторометоксибензотіазолу шляхом 2 3 після кристалізації із суміші бензолу з петролейним ефіром складав лише 85% з т.топл.115-116°С. Відомий також спосіб одержання 2-аміно-6трифторометоксибензотіазолу, описаний в патенті на лікарський засіб - препарат рілузол з широким спектром терапевтичної дії, [Патент США 4370338, МПК А61К 31/425. Medical based on 2-amino-6trifluoromethoxybenzothiazole,1983] шляхом гетероциклізації 4-трифторометоксианіліну з калієм роданіду та бромом в присутності льодяної оцтової кислоти, з наступним розкладанням реакційної суміші та кристалізацією кінцевого продукту. До розчину 4-трифторометоксианіліну та одного з активних компонентів - калію роданіду в оцтовій кислоті додають другий активний компонент - розчин брому в оцтовій кислоті краплями при розмішуванні протягом 1год. при кімнатній температурі. При цьому мольне співвідношення реагентів складає 1,0:1,01:4,05. Після 12год розмішування реакційну суміш виливають у воду, охолоджують суміш в льодяній бані та нейтралізують додаванням аміаку. Утворений осад відфільтровують, промивають водою та кристалізують у водному етанолі (1:1,v/v). Вихід 2-аміно-6трифторометоксибензотіазолу складав 69,4% з т. топл. біля 119°С. Домішками в рілузолі, напевно, можуть бути продукти полібромування вихідного аніліну та різні похідні родану, які видалити повторними кристалізаціями неможливо. Виходячи з механізму реакції гетероциклізації початковими активними агентами можуть бути бромродан - BrSCN та/або диродан (NCS)2, з участю яких відбувається ортороданування 4-трифторометоксианіліну. Утворена проміжна орто-роданова похідна аніліну потім зазнає подальшої гетеро-циклізації. Обидва проміжні реагенти утворюються у відповідності до слідуючих схем реакцій: 1. KSCN + Вr2 --- BrSCN + КВr; 2. 2KSCN + Вr2 --- (NCS)2 + 2КВr Враховуючи стехіометрію реакцій 1 та 2 слід зауважити, що в відомому способі було закладено відповідно 3 та 2 кратні надлишки калію роданіду. Це, в свою чергу, могло приводити до утворення виключно диродану. Слід також врахувати те, що родан за реакційним потенціалом є дещо більш активним нуклеофілом, ніж бром. [Khazaei A., Alizadeh A., Vaghei R.G. Preparation ofarylthiocyanates using N,N'-dibromo-N,N'-bis(2,5dimethyl-benzenesulphonyl)-ethylenediamine and N,N'-dibromo-2,5-dimethylbenzenesulphon-amide in presence of KSCN as a novel thiocyanating reagent //Molecules. - 2001. V.6. - P.253-257]. В свою чергу, це могло б сприяти додатковому родануванню вихідного аніліну або могло приводити до утворення більш складних побічних продуктів. В основу винаходу поставлена задача створити такий спосіб одержання 2-аміно-6трифтороме-токсибензотіазолу, в якому шляхом зміни складу компонентів та введення нової операції, забезпечилося б підвищення виходу очищеного кінцевого продукту. 75465 4 Поставлена задача вирішена тим, що в способі одержання 2-аміно-6трифторометоксибензотіазолу шляхом гетероциклізації 4-трифторометоксианіліну з калієм роданіду та бромом, в присутності льодяної оцтової кислоти, з наступним розкладанням реакційної суміші та кристалізацією кінцевого продукту, згідно винаходу, гетеро-циклізацію здійснюють при мольному співвідношенні компонентів, відповідно 1,0:1,02 - 1,10:2,30 - 2,50, розкладання реакційної суміші здійснюють шляхом коагуляції побічного продукту - 2,6-дибром-4трифторометоксианіліну у водно-оцтовому розчині протягом 12-24год. Доцільно, щоб у вакуумі впарювали воднооцтовий розчин. Крім того, ведуть очистку водно-оцтового розчину реакційної суміші або/та кристалізацію виділеного продукту активованим вугіллям. Заявлений вибір мольного співвідношення реагуючих компонентів, а саме, при CF3OPhNH2:Br2:KSCN=1:1,02 - 1,10:2,30 - 2,50, з урахуванням основної та супутніх реакцій, механізму гетеро-циклізації проміжної роданової похідної аніліну, а також визначення тривалості додавання розчину брому та витримки в часі реакційної суміші на послідуючих стадіях, забезпечило підвищення виходу очищеного кінцевого продукту. Послідуюча витримка водно-оцтової реакційної суміші протягом 16-24год. сприяла повній коагуляції жовтого колоїдного осаду поліроданідів невідомого хімічного складу, який потім виділяли шляхом фільтрації. Відгонка воднооцтового розчинника на половину від початкового об'єму супроводжувалась одночасною сублімацією побічної домішки - леткого у вакуумі 2,6-дибром-4-трифторметоксианіліну. Ідентифікацію цієї сполуки було здійснено шляхом зустрічного синтезу, даними аналізу елементного 1 складу, ТШХ та Н -ЯМР-спектру. Так, при симетричному розміщені атомів брому в молекулі похідної аніліну обидва протони при 3- та 5-місцях фенілу в ПМР-спектрі записуються єдиним синглетом при 7,249 м.д. Всі вищенаведені операції дозволяють суттєво позбавитись від основної кількості домішок. Застосування активованого вугілля тільки на стадії очистки водно-оцтового розчину може бути достатнім для досягнення фармакопейної чистоти субстанції, тобто в межах 99,5-99,7%. Доцільною є також відгонка оцтової кислоти при упарюванні водно-оцтової реакційної суміші у вакуумі, по-скільки, при цьому регенерується більше половини затраченої оцтової кислоти. Подруге, це позначається на наступних операціях з виділення та очистки продукту реакції. Насамперед, це економічно вигідно тому, що значно зменшуються витрати водного аміаку для нейтралізації оцтової кислоти в реакційній суміші. Разом з тим, це дозволяє суттєво понизити вміст летких забруднень та баластних солей в нейтралізованому розчині, в якому одночасно відбувається кристалізація продукту реакції субстанції рілузолу. 5 Таким чином, наведена послідовність операцій виділення і очистки продукту реакції дозволяє одержувати субстанцію рілузолу досить високої чистоти навіть після однієї кристалізації. При цьому наведені стадії очистки не складні за своїм виконанням і запропонована технологія синтезу 2аміно-6-трифторометоксибензотіазолу в цілому економічно доцільна, позаяк додаткові операції витримування реакційної суміші в часі та обробки активованим вугіллям суттєво не позначаються на його вартості, як субстанції для виробництва лікарського препарату. Винахід пояснюється наведеними прикладами. Приклад 1. В трьохгорлому реакторі ємністю 250мл, оснащеному зворотнім холодильником, механічною мішалкою, крапельною лійкою готують розчин в 60мл льодяної оцтової кислоти, послідовно при перемішуванні додають 13,7г (0,138моль) розтертого калію роданіду та 10,84г (0,06моль) 4-трифторометоксианіліну. До утвореного розчину протягом 30хв. при температурі 25°С прикапують розчин 9,75г (0,0609моль) сухого брому у 15мл льодяної оцтової кислоти. Під час додавання брому реакційна суміш густішає внаслідок утворення осаду та забарвлюється в жовтий колір. Реакційну суміш розмішують 12год. при 25°С, а потім виливають у 200мл охолодженої до 5°С води, при цьому утворюється жовтий колоїдний осад. Водно-оцтову суміш витримують 3год. для того, щоб відбулася коагуляція осаду, потім його відфільтровують, промивають 10-15мл води і сушать. Кількість виділеного жовтого осаду складає 1,3г, який не плавиться до 200°С. До жовтуватого водно-оцтового фільтрату додають 1г активованого вугілля, нагрівають до температури 85°С при розмішуванні 15хв. та фільтрують. Сорбент промивають на фільтрі двічі 10-15мл теплої води. Безбарвний прозорий фільтрат охолоджують до температури 10°С, при розмішуванні поступово додають 25% розчин аміаку до досягнення рН 9, після цього додатково розмішують ще 30хв. Через 1,5год., осад, що утворився фільтрують, промивають водою до нейтральної реакції та висушують при температурі 50-60°С. Отримують 12г (83,7%) продукту 91,2% чистоти (ВЕРХ) з т. топл. 117-118°С, який кристалізують з водного етанолу (1:1, v/v). Вихід 2-аміно-6-трифторометоксибензотіазолу 10,5г (74,8%) з чистотою 99,12%, т. топл. 117,5119,0°С. Знайдено, %: С 41,30, 41,50; Н 1,50, 1,66; S 13,69, 13,85; C8H5FN2OS. Вирахувано, %: С.41,03; Н 2,13; S 13,67. Приклад 2. Аналогічно прикладу 1 в 3л трьохгорлому реакторі розчиняють 159,8г (0,90моль) 4-трифторометоксианіліну та 217г (2,25моль) калію роданіду в 800мл льодяної оцтової кислоти. До одержаного розчину при перемішуванні і при температурі 20°С прикапують протягом 1год. розчин 51мл (158г/0,99моль) брому в 250мл оцтової кислоти. Реакційну суміш розмішують 16год. при температурі 25°С, потім виливають при перемішуванні в 3л охолодженої до 0°С води і розчин залишають на 24 години. 75465 6 Об'ємний темно-жовтий осад відфільтровують, промивають водою і після висушування одержують 5г аморфного продукту. Фільтрат обробляють 20г активованого вугілля при температурі 80°С. Сорбент відфільтровують, а одержаний фільтрат упарюють у вакуумі до половини початкового об'єму (~2,5л). У відгоні викристалізовується сублімований продукт - 2,6дибром-4-трифторометоксианілін, який відфільтровують і вага його складає 6г. Аналіз елементного складу. Вирахувано: С 25,07%, Н 1,19%, Br 47,76%. С7Н4Вr2F3NО. Отримано: С 28,01, 27,96%; Н 1,90, 2,10%; Br 44,10, 43,81%. 1НЯМР-спектр: 4,577 м.д. шир. синглет, 2Н, протони NH2-rpyna; 249 м.д., синглет, 2Н, 3,5-протони. Кубовий залишок охолоджують до 10-15°С і до нього при перемішуванні приливають близько 1,1л 25% водного аміаку (рН~9). Густу масу залишають на 12год., осад фільтрують, промивають водою (1л х 3 рази), сушать. Вихід сирого 2-аміно-6трифторометоксибензотіазолу 195г (92,9%) з чистотою 94,35%. Після кристалізації з водного етанолу одержують 175г(83,3%) субстанції рилузолу з чистотою 99,57%, т. топл. 116-118°С, літ. т. топл. 117-119°С. Приклад 3. Аналогічно прикладу 2 проводять реакцію гетероциклізації 269,55г (1,52моль) 4трифторометоксианаліну та 340,1г (3,5моль) калію роданіду в 1,5л льодяної оцтової кислоти при додаванні розчину 80мл (247,1г/1,55моль) брому в 450мл оцтової кислоти протягом 2год. Всі операції синтезу аналогічні наведеним в прикладі 2, з тією різницею, що час реакції циклізації складав 16год. Після цього розчин фільтрують від жовтого осаду (вага його - 6г), фільтрат обробляють 35г активованого вугілля, сорбент відфільтровують і кінцевий фільтрат упарюють у вакуумі до половини початкового об'єму. Кубовий залишок нейтралізують 1,5л 25% водного аміаку до рН 9, утворений густий осад витримують 12год і потім відфільтровують, сушать. Отриманий 2-аміно-6трифторометоксибензотіазолу - 318г (89,3%) з чистотою 94,35% кристалізують з водного етанолу з активованим вугіллям. Вихід субстанції рилузолу складав 290г (81,5%) з чистотою 99,62%, т.топл. 117,5-119,0°С. Приклад 4. Аналогічно прикладу 2, синтез проводять в 6л трьохгорлому реакторі і до розчину 411,4мл (539,1г/3,04моля) 4трифторометоксианаліну та 680,2г (7моль) калію роданіду в 3,2л льодяної кислоти протягом 3год. додають розчин 160мл (495,4г/3,1моль) брому в 760мл оцтової кислоти. Реакційну суміш витримують 19год. при 25°С, відфільтровують жовтий осад, фільтрат очищають активованим вугіллям (50г) при температурі 50°С, відділяють сорбент і одержаний фільтрат впарюють у вакуумі. Кубовий залишок обробляють водним аміаком і залишають на 10год. і аналогічним чином виділяють продукт. Вихід сирого 2-аміно-6трифторометоксибензотіазолу складав 640г (89,8%) з чистотою 94,40% і після кристалізації з 7 75465 водного етанолу в присутності активованого вугілля одержують 575г (80,8%) субстанції рилузолу з чистотою 99,55%, т. топл. 116-117°С. Приклад 5. Аналогічно прикладу 4 до розчину 411мл (539,1г/3,04моль) 4трифторометоксианіліну та 680,2г (7моль) калію роданіду в 3,2л льодяної оцтової кислоти при температурі 5°С протягом 2год. 15хв. додають розчин 165мл (511,8г/3,2моль) брому в 760мл оцтової кислоти. Реакційну суміш залишають на 19год. при 20°С і послідуючі операції очистки водно-оцтового розчину з активованим вугіллям, концентрування фільтрату та нейтралізації кубового залишку виконують аналогічно вище наведеним прикладам. Після витримки суспензії протягом 11год. виділяють сирий продукт, вага якого складає 655г (92,0%) з чистотою 98,71%. Кристалізацією з водного етанолу отримують 580г (81,46%) рилузолу з чистотою 99,64%, При повторній кристалізації з активованим вугіллям його чистота складала 99,67%. Приклад 6. Аналогічно прикладу 2 до розчину 6,76мл (8,86г/0,05моль) 4-трифторометоксианіліну та 12,62г (0,13моль)калію роданіду в 90мл льодяної оцтової кислоти при перемішуванні додають протягом 15хв. розчин 2,86мл (8,87г/0,056моль) брому в 15мл оцтової кислоти. Реакційну суміш з сіруватим осадом перемішують протягом 10г і всі подальші операції обробки активованим вугіллям, упарювання фільтрату, 8 нейтралізації кубового залишку виконують аналогічно вище наведеним прикладам. З тією різницею, що час після нейтралізації складав 5год. і зокрема з водно-оцтового конденсату було виділено 1,7г 4-трифторометокси-2,6диброманіліну. Вихід сирої субстанції - 9,75г (83%) з чистотою 93,2% та т.топл. 116-117°С. Після кристалізації з водного етанолу одержують 8,46г (72%) рілузолу з чистотою 99,41% та т.топл. 117-118°С. Приклад 7. Аналогічно прикладу 2 проводять гетероциклізацію 6,76мл (8,86г/ 0,05моль) 4трифторометоксианіліну та 10,2г (0,105моль) калію роданіду в 80мл льодяної оцтової кислоти з 2,6мл (8,86г/0,0505моль) брому в 13мл оцтової кислоти. Операції обробки реакційної суміші та виділення - аналогічні наведеним прикладам. З тією різницею, що при нейтралізації кубового залишку утворився маслянистий продукт жовтозеленого забарвлення, який обробляють метиленом хлористим (3 х 30мл). Після упарювання екстрагента із залишку було виділено 1,8г вихідного аніліну. Вихід сирої субстанції - 7,49г (64%) з чистотою 89,82%. Після кристалізації з водного етанолу з активованим вугіллям одержують 7,05г (60,2%) рілузолу з чистотою 99,34%. В таблиці представлені приклади одержання 2-аміно-б-трифторометоксибензотіазолу та отримані результати чистоти кінцевого продукту. Таблиця Умови синтезу 2-аміно-6-трифторометоксибензотіазолу (субстанції рілузолу) Приклад 1 1 аналог найближчий аналог приклад 1 приклад 2 приклад 3 приклад 4 приклад 5 приклад 6 приклад 7 Час Продукт реакції # сирий очищений Час Мольне Час розкладу подаванн співвідношенн гетероцикліза реакційної я брому, вихід, % чистота, % вихід, % чистота, % я реагентів ції, год. суміші, год. год 2 3 4 5 6 7 8 9 1,0:1,09:2,36 16 75,8 1,0:1,01:4,05 1,0 16 69,4 1,0:1,02:2,30 1,0:1,10:2,50 1,0:1,02:2,30 1,0:1,02:2,30 1,0:1,05:2,30 1,0:1,12:2,60 1,0:1,01:2,10 0,5 1,0 2,0 3,0 2,25 0,25 0,5 12 24 16 19 19 10 10 3 12 12 10 11 5 4 83,7 92,9 89,3 89,8 92,0 83,0 64,0 91,20* 94,35* 94,35* 94,40* 98,71* 93,40* 89,82* 73,3 83,3 81,5 80,8 81,46 72,0 60,2 99,12 99,57 99,62** 99,55** 99,64**+ 99,41** 99,34** * - застосування активованого вугілля на стадії виділення; ** - застосування активованого вугілля при кристалізації; + - повторна кристалізація з активованим вугіллям - 99,67%; # - чистота наведена за даними газорідинної хроматографії. Як видно з таблиці, при всіх наведених варіантах мольного співвідношення реагуючих компонентів (приклади 1-5) виходи сирої та очищеної субстанції рілузолу були вищими, ніж в відомих аналогах. Аналізуючи дані таблиці слід також зазначити, що тривалість додавання брому в реакційну суміш, час циклізації та розкладу позначаються на виході кінцевого продукту та на його чистоті. Так, у прикладі 1 швидке додавання брому та зменшена тривалість стадій обробки суміші приводить до зниження виходу сирого продукту (83,7%) зі значним його забрудненням (чистота 91,2%). 9 75465 10 Дані таблиці (приклади 3-7), підтверджують ефективність застосування активованого вугілля на всіх стадіях виділення та/чи очистки. Комп’ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601