Спосіб прогнозування ускладнень вагітності

Реферат: Спосіб прогнозування ускладнень вагітності, при якому шляхом визначення імунного гомеостазу та поліморфізму генів досліджуються наступні показники: поліморфізм гена глутатіонтрансферази класу π (GSTP1), цитохрому Р-450 (CYP1A1), фактора II згортання крові (FII), фактора VII згортання крові (FVII), естрогенового рецептора α (ESR1), ендотеліальної NOсинтази (eNOS), інтерлейкіну-8 (IL-8), інтерлейкіну-10 (IL 10), β2-адренорецептора (ADRB2), ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), із визначенням гомо- або гетерозиготності генотипу (АА, GA, GG, ТТ, СТ, СС, II, ID, DD, 4а4а, 4a4b, 4b4b), що визначають схильність та ступінь порушень відповідного ланцюга метаболізму і комплексне імунологічне дослідження з визначенням індивідуальної чутливості до імуномодуляторів та імунотропних препаратів. Результат оцінюється у відсотках для кожного препарату. UA 76158 U (12) UA 76158 U UA 76158 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до області медицини, а саме до акушерства і може бути використана на прегравідарному етапі та в 1 триместрі для прогнозу ускладнень вагітності, які чинять високий рівень перинатальних втрат для матері і плода, і стосується призначення персоніфікованого діагностичного комплексу на етапі прегравідарної підготовки та лікування під час вагітності. Впровадження сучасних технологій предикативної діагностики акушерських ускладнень є потужним фактором подолання демографічної кризи та покращання стану здоров'я малюків та їх матерів. Деякі гестаційні ускладнення (передчасні пологи, прееклампсія, плацентарна недостатність, анемія, утробне інфікування, ЗУРП) лише клінічно реєструються в другій половині вагітності, а патофізіологічні феномени, що складаються з комплексу порушень трофічної, ендокринної, імунорегуляторної, метаболічної та інших функцій плаценти, розвиваються на різних репродуктивних етапах (доімплантаційному та під час імплантації або плацентації). Це порушує генетичну програму росту та розвитку плода в умовах молекулярногенетичних, імунологічних та особистісних характеристик організму матері. Сучасна терапія під час вагітності, і навіть прегравідарне обстеження, майже в 40 % випадків не можуть попередити розвиток пізніх акушерських ускладнень, які визначають найбільші перинатальні втрати. Не завжди ефективними є лікувальні впливи, що спрямовані на діагностовану (за рахунок інструментальних, біохімічних, ендокринологічних, імунологічних, бактеріологічних методів) причину невиношування вагітності [Тарасюк O.K., Мазорчук Б.Ф., 2007]. У зв'язку з цим, актуальність набуває вивчення локальних молекулярних і клітинних механізмів, що лежать в основі їх розвитку та пошук підходів до їх профілактики. Досягнення генетики дозволяє перейти до визначення передумов розвитку порушень гомеостазу, що робить медицину не тільки профілактичною, але й передбачуваною. Останнім часом все більше уваги приділяють вивченню ролі алельного поліморфізму. Вони призводять до появи білкових продуктів зі зміненими фізико-хімічними властивостями і, відповідно, нетиповими параметрами функціональної активності. Таким чином, функціонально ослаблені алелі цих генів сприяють розвитку того чи іншого захворювання. Відомий спосіб прогнозування відновлення ефективного народження дитини після імуноцитотерапії у жінок з невиношуванням вагітності ранніх термінів, який здійснюється шляхом традиційної терапії з подальшою імуноцитотерапією перед плануванням наступної вагітності (патент № 239504). Оцінка ризику здійснюється на визначені кількості CD69+ субпопуляції лімфоцитів. Недоліки способу полягають у тому, що аналізується окремий імунологічний показник, цільовою групою є тільки жінки з невиношуванням ранніх термінів і не може бути використаним у жінок з обтяженим анамнезом під час вагітності. Також спосіб не визначає тактику лікаря при значеннях показника, що відрізняються від нормативного. Спосіб прогнозування на прегравідарному етапі ризику формування не виношування вагітності ранніх термінів (заявка № 2007146488) передбачає оцінку сукупності генетичних маркерів у жінок, що планують вагітність. Недоліками способу є обмеженість прогнозу тільки прегравідарним використанням методу, визначаються лише гени, що детермінують лише механізми і стосуються тільки прогнозування ранніх репродуктивних втрат. Найбільш близькими за технічною суттю є: Відомий науковий дослід, що стосується вивчення частоти генетичних поліморфізмів, асоційованих з тромбофілією в структурі тромботичного ризику і хронічної соматичної патології ужінок з акушерськими ускладненнями в анамнезі. Недоліками методу визначення факторів ризику розвитку акушерських ускладнень є визначення поліморфізму генів, що прогнозують тромбофілічні стани (пов'язані з антифосфоліпідним синдромом або інші) та гену, що кодує лише процеси другої фази детоксикації. Таким чином не можна прогнозувати порушень метаболізму та детоксикації ксенобіотиків, що пов'язані з функціонуванням цитохрому Р-450, не прогнозується розвиток ендотеліальної дисфункції, судинних розладів в плаценті, гіпертензії у матері, тривалого гіпертонусу матки резистентного до впливу спазмолітиків. Крім того, наукове дослідження дає лише популяційну оцінку характеру (східний регіон Російської Федерації,) і не може бути використаним для жінок України, вважаючи популяційну гетерогенність поліморфізму генів (Долгушина В.Ф., Верегина Н.К., 2011). В основу запропонованого способу прогнозування ускладнень вагітності поставлено задачу визначення комплексного дослідження особливостей алельного поліморфізму генів системи детоксикації (1 та 2 фаза), фолатного обміну, факторів згортання крові, про- та протизапальних інтерлейкінів, факторів судинної стінки, рецепторів (естрогенів та β2-адренорецепторів), функції ендотелію та особливості імунного статусу та індивідуальної чутливості до препаратів, що мають імунорегуляторну дію у жінок, що планують вагітність, або в 1 триместрі гестації. 1 UA 76158 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поставлена задача способу прогнозування ускладнень вагітності вирішується шляхом визначення імунного гомеостазу та поліморфізму генів, згідно з корисною моделлю, додатково досліджуються наступні показники: поліморфізм гену глутатіонтрансферази класу π (GSTP1), цитохрому Р-450 (CYP1A1), фактора II згортання крові (FII), фактора VII згортання крові (FVII), естрогенового рецептора α (ESR1), ендотеліальної NO-синтази (eNOS), інтерлейкіну-8 (IL-8), інтерлейкіну-10 (IL 10), β2-адренорецептора (ADRB2), ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), із визначенням гомо- або гетерозиготності генотипу (АА, GA, GG, ТТ, СТ, СС, II, ID, DD, 4а4а, 4a4b, 4b4b), що визначають схильність та ступінь порушень відповідного ланцюга метаболізму і комплексне імунологічне дослідження з визначенням індивідуальної чутливості до імуномодуляторів та імунотропних препаратів, результат оцінюється у відсотках для кожного препарату. Спосіб здійснюється наступним чином: у венозній крові жінок методом полімеразної ланцюгової реакції проводиться молекулярно-генетичне тестування, що включає дослідження генів різних класів регуляції метаболізму із визначенням гомо- або гетерозиготності генотипу (АА, GA, GG, ТТ, СТ, СС, II, ID, DD, 4a4a, 4a4b, 4b4b), на тлі чого визначається схильність та ступінь порушень відповідного показника метаболізму і комплексне імунологічне дослідження з визначенням індивідуальної чутливості до імуномодуляторів та імунотропних препаратів, результат оцінюється у відсотках для кожного препарату. Застосування розробленого способу прогнозування дозволяє передбачити розвиток порушення біотрансформації, 1 та 2 фази детоксикації, фолатного обміну, факторів згортання крові, функції ендотелію, інтерлейкінів, рецепторів естрогенів та β рецепторів, що разом з індивідуальним підбором препаратів, що відновлюють порушену імунну відповідь дозволяють провести високоефективну доімплантаційну підготовку або ранню профілактику (з 1 триместру вагітності) для запобігання пізнім акушерським ускладненням та патології плода і новонародженого. Суть способу пояснюється наступними прикладами. Приклад 1. Пацієнтка М., 39 років. Вагітність 3-я, бажана. 1 та 2 вагітність відзначались припиненням розвитку вагітності. На прегравідарному етапі не обстежена, лікування не проводилось. Теперішня вагітність перебігала із відшаруванням амніону з наявністю значних кров'янистих виділень з піхви в 4 - 5 тижнів вагітності. При проведенні генетичного дослідження виявлені наступні патологічні результати: генотип СТ поліморфізму С8007Т гена GP1α; генотип GG поліморфізму A313G гена GSTP1; генотип AD поліморфізму -351A|GC8007T гену ESR1; генотип СТ поліморфізму -397С|Т гену ESR; генотип 4b|4b поліморфізму 4а|4b гена eNOS; генотип DD поліморфізму ID гена АСЕ; генотип СТ поліморфізму С781Т гена IL-8; генотип СА поліморфізму -592С/А гена IL-10; генотип GA поліморфізму 182 G|A гена IL-10. За даними імунограми на тлі порушень кількості та функціональної активності лімфоцитів та їх субпопуляцій, дисімуноглобулінемїї та підвищення кількості ЦІК. Найвища індивідуальна чутливість виявлена для наступних препаратів траумель (97%) та арбідол-ленс (93%). Жінка тривало отримувала антитромботичну терапію, антибактеріальну, енергопротектори та ендотеліопротектори на тлі базисної терапії. За даними імунологічного дослідження призначались препарати, з найвищою для жінки чутливістю: траумель у 1 триместрі і арбідолленс в другій половині вагітності. У жінки відбулись термінові пологи, мав місце своєчасний вилив вод (наприкінці 1 періоду пологів), народився хлопчик вагою 3000 г, зріст 51 см, з оцінкою за шкалою Апгар 8 (8) балів, прикладений до грудей в пологовому залі. Крововтрата фізіологічна. Ознак реалізації утробного інфікування у новонародженого не було. Перебіг ранньої неонатальної адаптації дитини не був порушеним. Мати з дитиною виписана додому в задовільному стані. Приклад 2. Пацієнтка К., 42 роки. В анамнезі 5 вагітностей, що закінчились передчасним перериванням вагітності в терміни від 7 до 25 тижнів. Перед настанням 2-ї та наступних вагітностей проходила обстеження з чоловіком та гормональне лікування, вітамінопрофілактику. Теперішня вагітність 6-а, закінчилась самовільним перериванням вагітності в терміни 16 - 17 тижнів гестації, на тлі зберігаючої терапії (дуфастон, вітаміни, курантил, санація піхви, протефлазид). На етапі планування теперішньої вагітності застосовано рекомендований комплекс прогнозування майбутніх ускладнень вагітності і встановлені їх наступні предиктори: генотип ТТ поліморфізму С677Т гену MTHFR; генотип АА поліморфізму 351A|G генотип ТТ та поліморфізму -397С|Т гена ESR1; генотип 4b|4Вb поліморфізму 4а|4b гену eNOS; генотип СТ поліморфізму С781Т гена IL-8; генотип СА поліморфізму -592С/А гена IL-10; генотип GA поліморфізму 182 G|A гена IL-10; генотип CG поліморфізму C79G гена ADRβ2. За даними імунологічного дослідження чутливістю 100 % визначена для препарату лімфоміозот, а чутливість до протефлазиду складає 46 %. Лікування проводилось за визначеними 2 UA 76158 U 5 показниками. У жінки не розвились передчасні пологи, прееклампсія, ЗУРП, багатоводдя та інфікування плода. Вагітність закінчилась народженням живої доношеної дівчинки вагою 3090 г, зростом 52 см без ознак асфіксії і фізіологічним перебігом ранньої неонатальної адаптації. Мати з дитиною виписані на 5 добу в задовільному стані. Таким чином, розробка способу прогнозування ускладнень вагітності сприяє можливості на передімплантаційному етапі і на початку гестації визначити предиктори майбутніх акушерських розладів та призначити для їх попередження персоніфікований лікувальний комплекс. Це дозволить покращити наслідки пологів для матері і плода, а також знизити витрати на виходжування немовлят, що потребують інтенсивної терапії і реанімації. 10 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 20 Спосіб прогнозування ускладнень вагітності, при якому шляхом визначення імунного гомеостазу та поліморфізму генів досліджуються наступні показники: поліморфізм гена глутатіонтрансферази класу π (GSTP1), цитохрому Р-450 (CYP1A1), фактора II згортання крові (FII), фактора VII згортання крові (FVII), естрогенового рецептора α (ESR1), ендотеліальної NOсинтази (eNOS), інтерлейкіну-8 (IL-8), інтерлейкіну-10 (IL 10), β2-адренорецептора (ADRB2), ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), із визначенням гомо- або гетерозиготності генотипу (АА, GA, GG, ТТ, СТ, СС, II, ID, DD, 4а4а, 4a4b, 4b4b), що визначають схильність та ступінь порушень відповідного ланцюга метаболізму і комплексне імунологічне дослідження з визначенням індивідуальної чутливості до імуномодуляторів та імунотропних препаратів, результат оцінюється у відсотках для кожного препарату. Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3