Кристалічна форма похідного гідроксинорефедрину

1. Сполука, представлена формулою (І): C2 2 (19) 1 3 77000 4 тю при зберіганні і застосовна як лікарська речо(І), одержаної у прикладі 2, де ордината показує вина. інтенсивність рентгенівського випромінювання в Заявники даного винаходу інтенсивно досліімп./сек, а абсциса показує кут дифракції у 2 . джували різноманітні солі приєднання кислот споНа Фіг.2 представлена картина рентгенівської луки (II) і несподівано виявили, що гідрохлорид дифракції порошку кристалічної форми В сполуки сполуки (II), який являє собою гідрохлорид (І), одержаної у прикладі 3, де ордината показує Етил (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4інтенсивність рентгенівського випромінювання в гідроксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2,5імп./сек, а абсциса показує кут дифракції у 2 . диметилфенокси]ацетату, представлений формуСполуку даного винаходу, представлену форлою (І): мулою (І), та її індивідуальні кристалічні форми А і В можна одержати наступним чином. Сполуку (II), яку застосовують як вихідну речовину даного винаходу, можна одержати у вигляді аморфних форм за відомою методикою, яка описана у WO 00/02846. Сполуку (І) можна одержати у вигляді кристалічних форм шляхом взаємодії розчину сполуки (II) можна одержати у вигляді високо кристалічної у відповідному органічному розчиннику з соляною твердої речовини. Крім того, заявники даного викислотою або хлористим воднем. находу досліджували кристали сполуки (І) і виявиПриклади органічних розчинників, що викорисли, що кристали за винаходом несподівано волотовуються при вказаній вище взаємодії, включадіють чудовою стабільністю при зберіганні і ють етанол, ефіри карбонових кислот, такі як етикорисні як лікарська речовина. На основі цих відклацетат і подібні, вуглеводні, такі як толуол і риттів створений даний винахід. подібні, ацетонітрил і подібні. Органічні розчинники Таким чином, даний винахід відноситься до: можна застосовувати самі по собі або у вигляді (1) сполуки, представленої формулою (І): суміші двох або більше розчинників. Можна застосовувати джерело НСІ у вигляді соляної кислоти або розчину вказаного вище органічного розчинника, через який продувають газоподібний хлористий водень. Взаємодія сполуки (II) з соляною кислотою або хлористим воднем відбувається миттєво. Час, не(2) кристалу сполуки за вказаним вище пункобхідний для кристалізації, змінюється в залежнотом (1); сті від умов кристалізації, таких як використовувані (3) кристалу за вказаним вище пунктом (2), кількості органічних розчинників і НСІ, а також теякий демонструє картину рентгенівської дифракції мпература кристалізації і подібне, і звичайно склапорошку з характеристичними піками при куті дидає приблизно від 1 до 24 годин. Переважно профракції (2 0,1 градус) 8,9; 10,2; 12,9; 14,2; 15,6; водити кристалізацію при перемішуванні 18,4 і 20,6 градусів (тут далі позначений як «крисреакційної суміші при температурі приблизно від 0 талічна форма А»); до 30°С протягом 1-6 годин, одержуючи сполу(4) кристалу за вказаним вище пунктом (2), ку (І). який демонструє картину рентгенівської дифракції Перекристалізація одержаної таким чином порошку з характеристичними піками при куті дисполуки (І) з відповідного розчинника дає кристаліфракції (2 0,1 градус) 7,3; 10,1; 12,2; 14,6; 15,9; чні форми А і В, які є індивідуальними кристаліч16,0; 18,7 і 21,8 градусів (тут далі позначений як ними формами сполуки (І) даного винаходу. «кристалічна форма В»); Наприклад, кристалічну форму А можна одер(5) фармацевтичної композиції, яка включає як жати наступним чином. Сполуку (І) розчиняють в активний інгредієнт сполуку за будь-яким з вказаетанолі при нагріванні і до одержаного розчину них вище пунктів з (1) по (4); додають, якщо необхідно, трет-бутилметиловий (6) фармацевтичної композиції за вказаним ефір, ізопропанол або воду при температурі прибвище пунктом (5) для лікування полакіурії або нелизно від 40 до 50°С при перемішуванні, потім тримання сечі; дану суміш перемішують при температурі прибли(7) лікарського засобу для лікування полакіурії зно від 40 до 50°С протягом 1-6 годин. Після цього або нетримання сечі, який включає як активний суміш перемішують при температурі приблизно від інгредієнт сполуку за будь-яким з вказаних вище 0 до 30°С ще протягом 1-6 годин, одержуючи криспунктів з (1) по (4); талічну форму А. (8) застосування сполуки за будь-яким з вкаКристалічну форму В можна одержати наступзаних вище пунктів з (1) по (4) для одержання ліним чином. Сполуку (І) розчиняють в етанолі і теткарського засобу для лікування полакіурії або нерагідрофурані при нагріванні і до одержаної суміші тримання сечі; і додають при перемішуванні додаткову кількість (9) способу лікування полакіурії або нетримантетрагідрофурану приблизно при 40°С. Суміш пеня сечі, який включає введення терапевтично ремішують при температурі приблизно від 0 до ефективної кількості сполуки за будь-яким з вказа10°С протягом 1-12 годин, одержуючи кристалічну них вище пунктів з (1) по (4). форму В. На Фіг.1 представлена картина рентгенівської Одержані таким чином кристалічні форми А і В дифракції порошку кристалічної форми А сполуки сполуки (І) можна ідентифікувати за їх характерис 5 77000 6 тичними дифракційними піками, які показані на ну; протиалергічні агенти, такі як антагоністи рецедіаграмах рентгенівської дифракції порошків, Фіг.1 пторів гістаміну, наприклад, сульплатасттозилат, і 2: норастемізол і подібні; інгібітори NO-синтази, такі (1) кристалічна форма А має характеристичні як нітрофлурбіпрофен і подібні. У випадку застосування фармацевтичної компіки при кутах дифракції (2 0,1 градус) 8,9; 10,2; позиції, що включає сполуку, представлену фор12,9; 14,2; 15,6; 18,4 і 20,6 градусів, як показано на мулою (І), або її кристалічні форми, для лікування Фіг.1; і можна використовувати різноманітні дозовані фо(2) кристалічна форма В має характеристичні рми в залежності від їх застосувань. Типові дозопіки при кутах дифракції (2 0,1 градус) 7,3; 10,1; вані форми включають порошки, гранули, дрібні 12,2; 14,6; 15,9; 16,0; 18,7 і 21,8 градусів, як покагранули, сухі сиропи, таблетки, капсули, препарати зано на Фіг.2. для ін'єкцій, рідини, мазі, супозиторії, припарки і Кристалічні форми А і В сполуки (І) можуть подібні форми, які вводять перорально або парензберігатися при звичайних умовах зберігання, татерально. ких як 25°С, 60% відносна вологість і подібні, проФармацевтичні композиції можна приготувати тягом тривалого періоду без зміни кристалічних шляхом змішування розбавлення або розчинення форм і також є хімічно стабільними. Кристалічні за допомогою відповідних фармацевтичних доміформи А і В мають чудову текучість і хороші харашок, таких як наповнювачі, розпушувачі, зв'язуючі, ктеристики для маніпуляцій, і підходять для одерлубриканти (змащувальні агенти), розріджувачі, жання препаратів. буфери, ізотонічні агенти, консерванти, змочуваСполука даного винаходу, представлена форльні агенти, емульгатори, диспергуючі агенти, стамулою (І), володіє чудовим стимулювальним білізатори, агенти, що сприяють розчиненню і поадреноцептори ефектом і розслабляє скорочувадібні, відповідно до звичайної методики одержання льний м'яз сечового міхура, а також збільшує препаратів в залежності від їх дозованих форм. об'єм сечового міхура. Таким чином, сполуку (І) У випадку застосування фармацевтичної комданого винаходу можна застосовувати для лікупозиції даного винаходу для лікування, дози сповання дизурії, такої як полакіурія, нетримання сечі луки, представленої формулою (І), або її кристаліу випадку нервової полакіурії, нейрогенної дисфучних форм визначають відповідним чином в нкції сечового міхура, ніктурії, нестабільного сечозалежності від віку, статі або маси тіла конкретнового міхура, цистоспазму, хронічного або гострого го пацієнта, тяжкості захворювання, стану, що підциститу, хронічного або гострого простатиту, гіперлягає лікуванню, і подібного. Типова доза для петрофії передміхурової залози і подібного, ідіопатирорального прийому складає приблизно від 0,01мг чної полакіурії, ідіопатичного нетримання сечі і до 100мг на день на дорослу людину. Типова доза подібного. для парентерального введення складає приблизно Сполуку даного винаходу, представлену форвід 0,0003мг до 30мг на день на дорослу людину. мулою (І), можна застосовувати, якщо потрібно, у Дозований препарат можна вводити у вигляді одкомбінації з іншим лікарським засобом для лікунієї дози або роздільних доз від одного до декільвання дизурії. Приклади таких лікарських засобів кох разів на день. включають антихолінергічні агенти, такі як оксибуЯкщо сполука, представлена формулою (І), тинінгідрохлорид, пропіверингідрохлорид, толтеабо її кристалічні форми застосовують у комбінації родин, дарифенацин, фезотеродин, троспіумхлоз іншим лікарським засобом для лікування дизурії, рид, KRP-197, YM-905 і подібні; релаксанти то фармацевтичні композиції можна приготувати гладких м'язів, такі як флавоксатгідрохлорид і пошляхом змішування окремо кожного з активних дібні; агоністи 2-адреноцепторів, такі як кленбутеінгредієнтів або одночасного змішування обох акролгідрохлорид, формотеролфумарат і подібні; тивних інгредієнтів з фармацевтично прийнятними агоністи 1-адреноцепторів, такі як мідодрингідродомішками, такими як наповнювач, розпушувач, хлорид, R-450, GW-515524, АВТ-866 і подібні; презв'язуюче, лубрикант, розріджувач, буфер, ізотоніпарати естрогену, такі як кон'югований естроген, чний агент, консервант, змочувальний агент, емуестріол, естрадіол і подібні; агенти для центральльгатор, диспергуючий агент, стабілізатор, агент, ної нервової системи, такі як антиепілептичні агенщо сприяє розчиненню, і подібні, та вводити окрети, антидепресанти і подібні, такі як іміпрамін, ремо або одночасно у вигляді дозованої форми для зерпін, діазепам, карбамазепін і подібні; перорального або парентерального застосування. антагоністи рецепторів нейрокініну, такі як ТАКЯкщо застосовують окремо приготовані фармаце637, SB-223956, AZD-5106 і подібні; агенти для втичні композиції, то дані композиції можна змішувідкривання калієвих каналів, такі як KW-7158, вати разом з відповідним розріджувачем і вводити AZD-0947, NS-8, АВТ-598, WAX-151616 і подібні; одночасно. Альтернативно, якщо застосовують агоністи ванілоїдних рецепторів, такі як капсаїцин, окремо приготовані композиції, то дані композиції резиніфератоксин і подібні; агоністи рецепторів можна вводити окремо, одночасно або з різними вазопресину 2, такі як десмопресин, ОРС-51803, інтервалами. WAY-141608 і подібні; антагоністи 1 Приклади адреноцепторів, такі як тамсулозин, урапідил, наНаведені далі приклади, порівняльні приклади фтопідил, силодзин, теразозин, празозин, алфузоі приклади випробувань додатково ілюструють зин, фідуксозин, AIO-8507L і подібні; антагоністи даний винахід. Однак потрібно розуміти, що вони рецепторів GABA, такі як баклофен і подібні; антажодним чином не обмежують область даного вигоністи рецепторів серотоніну, такі як REC-15-3079 находу. і подібні; агоністи рецепторів допаміну, такі як LКартини рентгенівської дифракції порошків допа і подібні, або антагоністи рецепторів допамі 7 77000 8 кристалічних форм за винаходом одержували із годин у вакуумі, одержуючи 15г сполуки (І). 1 застосуванням рентгенівського дифракційного Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (3Н, д, аналізатора RINT1400 (Rigaku), який працює при J=6,1Гц), 1,33 (3Н, т, J=7,0Гц), 2,18 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 2,6-3,0 (5Н, м), 4,30 (2Н, кв. J=7,0Гц), 4,50 30кВ/100 мА, і CuK -пучка променів. Температури (1Н, д, J=5,5Гц), 4,61 (2Н, с), 6,42 (1Н, с). 6,69 (2Н, плавлення визначали, використовуючи мікроприсд, J=8,5Гц), 6,78 (1Н, с), 7,05 (2Н, д, J=8,6Гц). трій для визначення температури плавлення MPПриклад 2 J3 (Yanagimoto). Вихідну речовину, сполуку (II), Кристалічна форма А гідрохлориду етил (-)-2одержували відповідно до методики, яка описана у [4-[2-[[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1прикладі 2 у WO 00/02846. метилетил]аміно]етил]-2,5-диметилПосилальний приклад 1 фенокси]ацетату Етил (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4Суміш 17,0г сполуки (І), одержаної у прикладі гідроксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2,51, та етанолу (130г) нагрівають при 70°С з перемідиметилфенокси]ацетат (сполука (II)). шуванням доти, доки вона не стане прозорим розДо суміші етил 2-[4-(2-брометил)-2,5чином. Відфільтровують нерозчинені речовини і диметилфенокси]ацетату (18,1г), (1S,2R)-парапотім охолоджують фільтрат до 40°С і додають гідроксинорефедрину (8,0г) і N,N-диметилзатравкові кристали. Суміш перемішують при 40°С формаміду (45г) додають діізопропіламін (7,26г) і протягом 1,5 годин для кристалізації і додають одержану суміш перемішують при 100°С протягом трет-бутилметиловий ефір (68г). Після перемішу1,5 годин в атмосфері азоту. Після охолоджування вання одержаної суміші ще протягом 1 години судо кімнатної температури до реакційної суміші спензію охолоджують до 20°С і додають третдодають етилацетат (140г) і воду (60г) і відділяють бутилметиловий ефір (58г). Суспензію залишають органічний шар. Водний шар екстрагують додаткостояти протягом ночі при кімнатній температурі і вою кількістю етилацетату (72г). Об'єднані органіпотім перемішують 3 години при охолоджуванні чні шари промивають послідовно водою і насичельодом. Кристали, що осіли, збирають фільтруним розчином солі, сушать над сульфатом натрію і ванням, сушать при 60°С протягом ночі у вакуумі, фільтрують. Розчинник видаляють при зниженому одержуючи 13,0г кристалів. Температура плавтиску, одержуючи сирий продукт (27,8г). Порцію лення; 194-196°С. сирого продукту в 15г очищають колонковою хроКристали ідентифікують як кристалічну форму матографією, використовуючи 400г амінопропілА за допомогою рентгенівського дифракційного силікагелю (елюент: дихлорметан/етанол =20/1), аналізу порошку. Картина рентгенівської дифракції одержуючи етил (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гідрокси-2порошку показана на Фіг.1. (4-гідроксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2,5Приклад 3 диметилфенокси]ацетат (4,48г) у вигляді безбарвКристалічна форма В гідрохлориду етил (-)-2ної аморфної речовини. 1 [4-[2-[[(1S,2R)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1Н-ЯМР (CDCІ3) δ м.д.: 0,98 (3Н, д, J=6,1Гц), метилетил]аміно]етил]-2,5-диметил1,33 (3Н, т, J=7,0Гц), 2,18 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 2,6фенокси]ацетату 3,0 (5Н, м), 4,30 (2Н, кв, J=7,0Гц), 4,50 (1Н, д, Суміш 100мг сполуки (І), одержаної у прикладі J=5,5Гц), 4,61 (2H, с), 6,42 (1Н, с), 6,69 (2Н, д, 1, етанолу (245мкл) і тетрагідрофурану (450мкл) J=8,5Гц), 6,78 (1Н, с), 7,05 (2Н, д, J=8,6Гц). нагрівають при 75°С з перемішуванням доти, доки Приклад 1 вона не стане прозорим розчином. Даний розчин Гідрохлорид етил (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2охолоджують до 40°С і додають тетрагідрофуран гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1(1,6мл). Одержану суміш відразу охолоджують на метилетил]аміно]етил]-2,5-диметилбані з льодом і продовжують перемішування профенокси]ацетату (сполука (І)). тягом 7 годин. Суміш залишають стояти протягом Суміш етил 2-[4-(2-брометил)-2,5ночі при кімнатній температурі і потім перемішують диметилфенокси]ацетату (23г), (1R,2S)-пара2 години при охолоджуванні льодом. Кристали, що гідроксинорефедрину (10г), діізопропіламіну (9,1г) і осіли, збирають фільтруванням і сушать при 60°С Ν,Ν-диметилформаміду (56г) нагрівають при протягом ночі у вакуумі, одержуючи 60,5мг криста100°С протягом 2 годин в атмосфері азоту. Після лів. Температура плавлення: 177-179°С. охолоджування до кімнатної температури до реакКристали ідентифікують як кристалічну форму ційної суміші додають етилацетат (180г) і воду В за допомогою рентгенівського дифракційного (75г). Відділяють органічний шар і екстрагують аналізу порошку. Картина рентгенівської дифракції водний шар додатковою кількістю етилацетату порошку показана на Фіг.2. (90г). Об'єднані органічні шари промивають водою Дослідження стабільності проводять в умовах і насиченим розчином солі, сушать над сульфатом зберігання при 60°С для кристалічної форми А, натрію і фільтрують. Видаляють розчинник при одержаної у прикладі 2, кристалічної форми В, зниженому тиску і залишок розчиняють у толуолі одержаної у прикладі 3, і аморфної форми сполуки (38,5г). До одержаного розчину додають по крап(II), одержаної у посилальному прикладі 1. Залишлях 30% мас. розчин хлористого водню в етанолі ковий процент досліджуваних речовин визначають (6,1г) при охолоджуванні льодом і одержану суміш методом ВЕРХ і спостерігають зміни зовнішнього перемішують при кімнатній температурі протягом 2 вигляду. годин для кристалізації. Кристали, що осіли, збирають фільтруванням, сушать при 60°С протягом 6 9 77000 10 Таблиця 1 Приклад 2 Крист. форма А Початок 7 днів Період зберігання Залишковий процент 100 Зовнішній вигляд білий 100 білий Приклад 3 Крист. форма В Початок 7 днів 100 білий Результати представлені вище у таблиці 1. Кристалічні форми А і В даного винаходу показують відсутність змін у зовнішньому вигляді і мають чудову стабільність при зберіганні у порівнянні з аморфною сполукою (II). Сполука даного винаходу, представлена формулою (І), володіє чудовим стимулювальним 3адреноцептори ефектом і терапевтичною дією на полакіурію або нетримання сечі, і корисна як лі Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко 99,9 білий Посилальний приклад 1 Початок 100 безбарвний 7 днів 40,0 рудуватокоричнюватий карський засіб. Сполука даного винаходу, представлена формулою (І), має властивість високої кристалічності і може бути одержана з високим ступенем чистоти за звичайною методикою очищення і, отже, підходить для комерційного виробництва. Крім того, індивідуальні кристалічні форми А і В даного винаходу мають чудову стабільність при зберіганні, текучість, характеристики маніпулювання і підходять для одержання препаратів. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601