Сполуки n-пара-метоксифеніл-3-(7′-теофіліл-8′-бром)-сукцинімід та n-орто-метоксифеніл-3-(7′-теофіліл-8′-бром)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполуки N-пара-метоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8'-бром)-сукцинімід та N-орто-метоксифеніл-3-(7'теофіліл-8'-бром)-сукцинімід загальної формули: O H3C O O R' N N N N R N Br O CH3 I, II де R=OCH3, R'=H (I); R=H, R'=OCH3 (II), з потенційними фізіологічними властивостями. , UA 79655 U (54) СПОЛУКИ N-ПАРА-МЕТОКСИФЕНІЛ-3-(7'-ТЕОФІЛІЛ-8'-БРОМ)-СУКЦИНІМІД ТА N-ОРТОМЕТОКСИФЕНІЛ-3-(7'-ТЕОФІЛІЛ-8'-БРОМ)-СУКЦИНІМІД З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 79655 U UA 79655 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме: до N-пара-метоксифеніл3-(7'-теофіліл-8'-бром)-сукциніміду та N-орто-метоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8'-бром)-сукциніміду (далі - сполуки І, II), які можуть бути фізіологічно активними за рахунок наявності в будові фрагмента молекули циклічного іміду. Як свідчать результати наукових робіт, спрямованість фізіологічної дії речовини даного класу залежить від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори; психотропні агенти та з іншими типами дії. Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксімід, фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіну та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. При дослідженні реакцій малеїнімідів з похідними індолу встановлено, що індол не реагує з N-арилімідами малеїнової кислоти навіть при температурі 150 °C. 2-Метиліндол та його похідні, нуклеофільність -вуглецевого атому яких значно більша у порівнянні з індолом, вступають у реакцію з імідами при 90-120 °C [3]. Схему реакції можна представити як нуклеофільне приєднання по подвійному зв'язку малеїніміду, з проміжним утворенням цвіттер-іону, що стабілізується у відповідний імід бурштинової кислоти (схема 1): 25 Схема 1. O O CH N R3 N R2 .. O R2 O + N R R 30 N R3 N R3 H R1 R1 O R1 O R2 N R Синтезовано продукти взаємодії малеїнімідів з похідними індолу (із збереженням будови молекули малеїніміду за рахунок взаємодії тільки функціональних груп) загального виду [4, 5], (схема 2): Схема 2. R4 N O O R5 R3 R6 N R2 35 R1 біс(індоліл)малеїніміди Малеїніміди реагують з гетероциклічними системами. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазінілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами [1], (схема 3): 40 1 UA 79655 U Схема 3. O O NH NH O O 5 Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид [1], (схема 4): Схема 4. O O O O S NH + O h, ацетон O S NH O O , 10 який вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): Схема 5. O O O O S NH + HN N R Br(CH2)4Br O S N O O (CH2)4 N O N R 15 20 25 30 Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних біциклічних систем (заміщених та незаміщених теофілінів) до N-заміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1]. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку. Структурні аналоги продуктів реакцій 8бромтеофіліну, який має протипухлинну активність, та N-пapa(opтo)-метоксифенілмалеїнімідів з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполук N-пapa-метоксифеніл3-(7'-теофіліл-8'-бром)-сукцинімід та N-орто-метоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8'-бром)-сукцинімід (далі - сполуки І, II) з потенційними фізіологічними властивостями, які отримано шляхом взаємодії 8-бромтеофіліну, який має протипухлинну активність (за участю атому водню при 7 положенні молекули 8-бромтеофіліну), з N-пара(орто)-метоксифенілмалеїнімідами у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися в ДМФА при температурі 25-30 °C при стоянні реакційної суміші впродовж двох діб з метою забезпечення отримання сполук (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 6): 2 UA 79655 U Схема 6. O H3C O O N N N N H O N DFMA R' + Br CH3 R O H3C O O N N N N N O I, II 10 15 20 25 30 35 R Br CH3 5 R' , де R=OCH3, R'=H (I); R=H, R'=OCH3 (II). Варіювання умов проведення реакцій: промивання кінцевих продуктів реакцій під час фільтрування в вакуумі сухим метанолом без перекристалізації та сушіння в пістолеті Фішера дозволили збільшити практичний вихід сполук (І, II) до 60-70 %. Таким чином, можна зробити висновок, що сполуки (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями можуть бути перспективними у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Ознаки способу. Методика синтезу N-пара-метоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8'-бром)-сукциніміду (І). До розчину 0,63 г (0,0024 моль) 8-бромтеофіліну в 3 мл ДМФА при перемішуванні додають 0,5 г (0,0024 моль) N-пара-метоксифенілмалеїніміду в ДМФА, залишають стояти 2 доби при температурі 25-30 °C. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сухим метанолом і сушать у пістолеті Фішера. Продукт - порошок темно-рожевого кольору. Вихід 60-70 %. Т.пл. 188-193 °C. Методика синтезу N-орто-метоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8'-бром)-сукциніміду (II). До розчину 0,63 г (0,0024 моль) 8-бромтеофіліну в 3 мл ДМФА при перемішуванні додають 0,5 г (0,0024 моль) N-орто-метоксифенілмалеїніміду в ДМФА, залишають стояти 2 доби при температурі 25-30 °C. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сухим метанолом і сушать у пістолеті Фішера. Продукт - порошок темно-рожевого кольору. Вихід 60-70 %. Т.пл. 188-193 °C. Індивідуальність сполук (І, II) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ-спектри сполук (І, II) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектри записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). I Спектри ЯМР Н сполук (І, II) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). I Хроматограми, УФ-, ІЧ-, ЯМР Н-спектри сполук (І, II) ідентифікували у порівнянні з I хроматограмами, УФ-, ІЧ-, ЯМР Н-спектрами вихідних сполук. Синтезовані сполуки (І, II) - це кристалічний порошки темно-рожевого кольору, ізолюються без кристалізації, з метою очистки промиваються сухим метанолом. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполук (І, II) відповідають розрахованим значенням (табл. 1). 3 UA 79655 U Таблиця 1 Дані елементного аналізу сполук (І, II) Сполука І II Знайдено, у % С Н N 45,99; 3,28; 15,12 45,93; 3,19; 14,87 Бруто-формула С18Н16О5 N5 Br С18Н16O5 N5 Br Розраховано, у % С Н N 46,77; 3,46; 15,14 46,77; 3,46; 15,14 -1 5 10 15 20 25 В ІЧ-спектрах сполук (І, II) в області 600-900 см спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків -1 -1 бензольних ядер при 1585-1600 см та 1400-1500 см ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N - Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної -1 речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900 см відсутні. Валентні коливання карбонільних груп (С=О) сполук (І, II) проявляються високоінтенсивним -1 максимумом в області 1660-1700 см (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в ІЧ-спектрі сполуки (І, II) в низькочастотній області спектра можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смугу зв'язку С-Вr -1 (530-600 см ), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галоїду в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галоген. -1 ІЧ-спектри сполук (І, II) характеризуються сигналом при 1600 см , що підтверджує наявність в молекулах пуринового кільця. I ЯМР Н-спектри сполук (І, II) мають сигнали у вигляді мультиплетів при 7,05-7,10 м. д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерні сигнали у вигляді синглетів при 2,70, 2,80, 3.24 і 3,45 м.д. та 3,75 м.д., що відповідає протонам груп -СН3 гетероциклічного кільця та I протонам метокси-групи відповідно. ЯМР Н-спектри сполук (І, II) мають сигнали у вигляді синглетів при 2,70, 2,83 м. д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді синглету при 3,75-3,77 м. д. відповідає протону залишку молекули сукциніміду в третьому положенні. Крім цього не ідентифіковано сигнал протону у 8-му положенні молекули 8-бромтеофіліну для сполук (І, II) при 8,30 м. д. або 8,40 м. д. у вигляді синглету. I Віднесення сигналів в ІЧ-, ЯМР Н-спектрах сполук (І, II) наведено в табл. 2. Таблиця 2 I Спектральні характеристики: ІЧ-, ЯМР Н, синтезованих сполук (І, II) та сукциніміду - сполуки порівняння Сполука 1 Сукцинімід І II 30 35 ІЧ-спектр -1 (, КВr, см ) 2 1500-1600 (>N-H); 1630, 1700 (С=О) 515-690 (Ph-Br); 600-900 (С-Н, Ph); 1375 (ОСН3); 1600 (purine ring); 1660-1700 (С=О) 515-690 (Ph-Br); 600-900 (С-Н, Ph); 1375 (-О-СН3); 1600 (purine ring); 1660-1700 (С=О) I ЯМР Н-спектр, , (J, Гц), DMCO-d6, ССl4 3 2,70, 2,83 (с., с., С(О)СН2, 2Н); 2,70, (с., с., 2СН3, 6Н); 3,75 (с., -ОСН3, 3Н); (с.,С(О)СН-, 1Н); 7,05-7,10 (м., Ph, 4H) 2,70, 2,83 (с., с., С(О)СН2, 2Н); 2,70, (с., с., 2СН3, 6Н); 3,75 (с., -ОСН3, 3Н); (с., С(О)СН-, 1Н); 7,05-7,10 (м.,Ph, 4H) 2,83 3,77 2,83 3,77 Таким чином, можна зробити висновок, що сполуки (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями можуть бути перспективними у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Задачею корисної моделі є опис хімічної будови нових сполук: сполук N-пapa-метоксифеніл3-(7'-теофіліл-8'-бром)-сукцинімід та N-орто-метоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8'-бром)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть бути фізіологічно активними за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Джерела інформації: 4 UA 79655 U 5 10 1. Magid Abou-Gharbia. Polycyclic aryl- and heteroarylpiperazinyl imides as 5-HT1A receptor ligands and potential anxiolytic agents: synthesis and structure-activity relationship studies / AbouGharbia Magid, R.P. Usha et al. // J. Med. Chem. - 1988. - Vol. 31, № 7. - P. 1382-1385. 2. Агбалян С.Г., Хачикян Р.Д., Лулукян К.К. Реакции нуклеофильного присоединения производных индола к имидам малеиновой кислоты / С.Г. Агбалян, Р.Д. Хачикян, К.К. Лулукян // Арм. хим. журн. - 1976. - Т. 29, № 4. - С. 362-364. 3. Титаренко І.П. Реакції N-арилмалеїнімідів з ароматичними амінами / І.П. Титаренко, І.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик, А.С. Семенихіна // Фарм. журн. - 2002. - № 2. - С. 63-65. 4. Вельчинская Е.В. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов / Е.В. Вельчинская, И.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик // Химико-фармацевтический журнал. Росс. Федерация. - 1999. - № 3. - С. 40-42. 5. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIІІ-ої Укр. конф. з орг. хімії. - 1998. - Дніпропетровськ. - С. 369. 15 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Сполуки N-пара-метоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8'-бром)-сукцинімід та N-орто-метоксифеніл-3-(7'теофіліл-8'-бром)-сукцинімід загальної формули: O H3C O O R' N N N N N Br O CH3 20 R I, II , де R=OCH3, R'=H (I); R=H, R'=OCH3 (II), з потенційними фізіологічними властивостями. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5