Спосіб вилучення домішок з 2-нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти, очищена 2-нітро-4-метилсульфонілбензойна кислота та спосіб одержання мезотриону

1. Спосіб вилучення домішок з 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти, який включає щонайменше дві з таких стадій, в будь-якому порядку: (a) розчинення 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти у воді при pH приблизно 2-10 з подальшою фільтрацією; (b) контактування водного розчину 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти з активованим вугіллям при pH приблизно 2-10; (c) обробка водного розчину 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти достатньою кількістю основи для гідролізу небажаних нітро- і динітрозаміщених домішок; з подальшим витримуванням одержаного водного розчину, що містить 2-нітро-4метилсульфонілбензойну кислоту, при температурі приблизно до 95°С і доведенням pH вказаного розчину до pH, достатнього для здійснення кристалізації 2-нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти при охолодженні. 2. Спосіб за п. 1, в якому використовують стадії (а) і (b). 3. Спосіб за п. 1, в якому використовують стадії (а) і (с). 4. Спосіб за п. 1, в якому використовують стадії (а), (b) і (с). 2 (19) 1 3 79741 Даний винахід відноситься до способу одержання 2-нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти високого ступеня чистоти, до очищеної 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти, яка одержана таким способом, до способу одержання мезотриону з застосуванням методу очищення, після якого використовують вказані нижче стадії, і до мезотриону, який одержано таким способом. Мезотрион(2-(4-метилсульфоніл-2нітробензоіл)циклогексан-1,3-діон) представляє собою трикетонову сполуку, корисну як гербіцид для зернових культур, що використовується для до- і післясходового контролю трав'янистих і широколистих бур'янів: Мезотрион можна одержати спочатку взаємодією 2-нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти (NMSBA); з фосгеном в присутності органічного розчинника з одержанням відповідного хлорангідриду кислоти, тобто Рисунок 3 Хлорангідрид кислоти, який є проміжною сполукою, потім може взаємодіяти з 1,3циклогександіоном в присутності ціанідного каталізатора і триетиламіну з одержанням неочищеного мезотриону. Розчинники можна видалити відгонкою, і мезотрион осаджують з реакційної суміші, що залишилася, з використанням декількох стадій регулювання рН і виділяють фільтрацією або центрифугуванням. Було виявлено, що мезотрион, одержаний таким способом, може показувати позитивні результати у тесті Еймса. До здивування, було виявлено, що це не є якістю, властивою власне мезотриону, також як і не результатом побічних продуктів, одержуваних внаслідок описаної вище реакції, а насправді відбувається через домішки у вихідному матеріалі NMSBA. Для розв'язання цієї проблеми і одержання продукту мезотриону, який показує негативний результат в тесті Еймса, було б бажано розробити спосіб очищення вихідного матеріалу NMSBA, щоб таким чином можна було видалити такі домішки. Відповідно, даний винахід пропонує спосіб видалення домішок з 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти, що включає щонайменше дві з вказаних нижче стадій, в будьякому порядку: (a) розчинення 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти у воді при рН приблизно 2-10 з подальшою фільтрацією; 4 - (b) контактування водного розчину 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти з активованим вугіллям при рН приблизно 2-10; - (c) обробка водного розчину 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти достатньою кількістю основи для гідролізу небажаних нітро- і динітрозаміщених домішок; - з подальшим витримуванням одержаного водного розчину, що містить 2-нітро-4метилсульфонілбензойну кислоту, при температурі аж до приблизно 95°С і доведенням рН вказаного розчину до рН, достатнього для здійснення кристалізації 2-нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти при охолодженні. Переважно, перед охолодженням і кристалізацією рН доводять до приблизно 1. За допомогою даного винаходу надається можливість видалення домішок, які типово виявляються у 2-нітро-4-метилсульфонілбензойній кислоті, котрі, як було виявлено, сприяють позитивному результату в тесті Еймса у кінцевому продукті мезотриону. Для підтримування температури одержаного розчину, що містить 2-нітро-4метилсульфонілбензойну кислоту, вказаний розчин звичайно нагрівають; однак можливо здійснення реакції при достатній температурі таким чином, що нагрівання не буде потрібно. Температуру звичайно підтримують в межах від приблизно температури навколишнього середовища до приблизно 95°С, переважно від приблизно 85°С, приблизно 95°С. У способі за даним винаходом переважно, коли використовують стадії (а) і (b), коли використовують стадії (а) і (с), коли використовують стадії (b) і (с), коли використовують стадії (а), (b) і (с), або, особливо, коли використовують по порядку стадії (а), (b) і (с). Спосіб за винаходом, переважно, додатково включає стадію промивання вказаної кристалічної 2-нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти розчинником і, необов'язково, сушіння вказаної кристалічної 2-нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти. Також переважно, коли на стадії (а) рН доводять до приблизно 3-7. На стадії (а), основу переважно вибирають з групи, що складається з гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду амонію, карбонату натрію і бікарбонату натрію. Крім того, переважно, коли на стадії (Ь) активоване вугілля знаходиться у формі порошку або гранул. Також переважно, коли на стадії (b) водний розчин 2-нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти пропускають через колонку, яка заповнена активованим вугіллям. У переважному варіанті здійснення винаходу, тверду речовину NMSBA розчиняють у воді при рН більше, ніж 2 і фільтрують для видалення будьякої нерозчинної речовини. Одержаний розчин піддають контакту з порошкоподібним активованим вугіллям при рН приблизно 3-8 для видалення фенольних, нітро і нітрофенольних домішок. Після додаткової фільтрації, одержаний розчин далі об 5 79741 робляють у лужних умовах для гідролізу домішок, які є нітро- і динітроаналогами NMSBA, які можуть бути присутніми як результат методів синтезу, що використовуються, які приводять до NMSBA. Розчин нагрівають, переважно, до приблизно 90-95°С, рН доводять до приблизно 1 за допомогою органічних/неорганічних кислот, таких як ортофосфорна, щавлева, мурашина, яблучна, соляна, азотна, сірчана кислота, але переважно, за допомогою сірчаної кислоти, і дають охолодитися до кімнатної температури. Одержану кристалічну NMSBA можна відфільтровувати, промити і висушити. Відповідно до даного винаходу також пропонується очищена NMSBA, яка одержана, або яка може бути одержана, вказаним способом. Відповідно до даного винаходу також пропонується спосіб одержання мезотриону, який включає видалення домішок з NMSBA способом, який описаний вище, і потім перетворення одержаної очищеної NMSBA в мезотрион. Одним відомим способом такого одержання є взаємодія NMSBA з 1,3циклогексадіоном таким чином, щоб одержати мезотрион. Відповідні загальні способи описані, наприклад, в [ЕР 805792, ЕР 805791 і US 6218579]. Як правило, не відбувається безпосередньої взаємодії NMSBA з діоном з прийнятною швидкістю, і, таким чином, NMSBA спочатку перетворюють в більш реакційноздатну похідну, таку як галогенангідрид або ангідрид кислоти. Один такий шлях являє собою перетворення NMSBA у відповідний хлорангідрид кислоти з використанням хлоридного джерела, наприклад, тіонілхлориду або, переважно, фосгену, і потім взаємодію цього хлорангідриду кислоти з 1,3-циклогександіоном з одержанням мезотриону. Взаємодію хлорангідриду кислоти з циклогексаноном можна, наприклад, здійснювати в присутності ціанідного каталізатора і триетиламіну, хоча відомі також і інші способи. У таких способах звичайно розчинники видаляють відгонкою і мезотрион осаджують з реакційної суміші, що залишилася, з використанням декількох стадій регулювання рН і виділяють фільтрацією або центрифугуванням. Відповідно до способу за даним винаходом, пропонується також спосіб, що дозволяє уникнути одержання Еймс-позитивного мезотриону шля хом використання вищезгаданого способу для очищення NMSBA, яку потім використовують для одержання мезотриону, як це описано вище. Відповідно до даного винаходу також пропонується Еймс-негативний мезотрион, одержаний або який можна одержувати таким способом. Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації винаходу і не повинні розглядатися як такі, що обмежують його. Приклад 1 Цей приклад ілюструє спосіб очищення 2нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти, що здійснюється в одній реакційній судині. У скляну круглодону реакційну судину місткістю 1л, яка забезпечена лопатевою мішалкою, термометром, нагрівальним кожухом, конденсатором, рН електродом і 100мл краплинною воронкою, завантажували 360мл води з подальшим завантаженням 100г порошкоподібної NMSBA з одержан 6 ням суспензії при помірному перемішуванні. У суміш завантажували 56 г каустичної соди при швидкості 2мл за хвилину для розчинення твердих речовин. Суміш залишали для перемішування протягом 30 хвилин до розчинення всіх твердих речовин з утворенням молочно-білої суміші при рН 3,65. Одержану суміш фільтрували через фільтрувальний папір Whatman #4 у воронці Бюхнера в умовах вакууму 50ммрт.ст. з одержанням прозорого маточного розчину ясно-янтарного кольору. Маточний розчин знову фільтрували через фільтрувальний папір Whatman #5 у воронці Бюхнера в умовах вакуум у. Маточний розчин повертали в реактор і додавали 10 г активованого вугілля Calgon 2PG 10x40. Суміш перемішували з помірною швидкістю, щоб запобігти стиранню вугілля, протягом 2 годин при 30°С. Вугільну суміш фільтрували при рН 4,0 через фільтри Whatman #4 і #5, відповідно, для видалення відпрацьованого вугілля і залишкових дрібних вугільних частинок. Прозорий маточний розчин повертали в 1л реактор і завантажували туди 7,1г 25% NaOH для підвищення рН з 4,1 до 13,0. Лужну суміш, яка має більш темний колір, залишали для помірного перемішування при 30°С протягом 1,5год. з метою гідролізу домішок - понадміру нітрованих аналогів NMSBA. Суміш підкислювали при температурі навколишнього середовища, завантажуючи 5,1г 40% H2SO4, з рН 13 до рН 3,6, і починали нагрівати до 90°С. Коли температура досягала 90°С, суміш знову підкислювали від рН 3,6 до рН 0,8. Розчин повільно охолоджували до 60°С і потім охолоджували на крижаній бані до температури навколишнього середовища, 25°С. Одержану суспензію фільтрували через воронку Бюхнера за допомогою фільтрувального паперу Whatman #4. Фільтрувальний елемент двічі промивали 300мл водопровідної води і збезводнювали. З суміші виділяли приблизно 112,5г вологих твердих речовин. Тверді речовини потім сушили протягом ночі у вакуумній печі при 60°С з одержанням 90г порошкоподібної речовини ясноянтарного кольору. Ви хід після очищення становив 94,7%. Одержану речовину перетворювали в мезотрион, який показує негативний результат в тесті Еймса. Приклад 2 Спосіб, об'єднаний в одній реакційній судині Ефект використання вугілля. Цей приклад ілюструє спосіб очищення 2нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти (NMSBA), об'єднаний в одній реакційній судині. У скляну круглодону реакційну судину місткістю 2л, яка забезпечена лопатевою мішалкою, нагрівальним кожухом, конденсатором, термометром, завантажували 902мл води і 100г неочищеної NMSBA для утворення суспензії. У суспензію завантажували 61г 25% розчину NaOH для доведення рН до 3,7. Суміш фільтрували через воронку Бюхнера з фільтрувальним папером Whatman #4 і на фільтрувальному папері збирали білий осад. Фільтрат знову фільтр ували через фільтрувальний папір Whatman #5. Прозорий маточний розчин 7 79741 розділяли на дві рівні фракції. До однієї фракції додавали 5г активованого вугілля, а до іншої нічого не додавали. Фракцію з вугіллям перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища при рН 3,7 і потім фільтрували у воронці Бюхнера через фільтрувальний папір Whatman #4 і #5. Маточний розчин повертали в реактор і завантажували туди 90г 25% розчину NaOH до одержання рН 13 і протягом декількох хвилин температуру підвищували до 90°С. У гарячу суміш завантажували 175мл 40% сірчаної кислоти до рН 0,8 і повільно охолоджували для кристалізації суміші. Суспензію фільтрували і тверді речовини промивали і сушили. рН другої фракції (без вугілля) підвищували від 3,7 до 13 в 92г 25% розчину NaOH і нагрівали до 90°С протягом декількох хвилин. До гарячої суміші додавали 180г 40% сірчаної кислоти для зниження рН з 13 до 0,8. Суміш повільно охолоджували для кристалізації продукту. Тверді речовини NMSBA з фракцій відділяли фільтрацією через воронку Бюхнера з фільтрувальним папером Whatman #4. Фільтрувальний елемент промивали 2x100 водопровідною водою і збезводнювали. Вологий елемент сушили у вакуумній печі при 60°С протягом 4 годин. З фракції з вугіллям одержували 43,2г сухої NMSBA, а з фракції без вугілля - 44,3м. Це означає вихід по витягуванню 92 і 94%, відповідно, в розрахунку на неочищену NMSBA. Одержану з цих фракцій очищену NMSBA перетворювали в продукт мезотриону і випробовували на активність в тесті Еймса. Продукти показали негативну відповідь в тесті Еймса. Приклад 3 Цей приклад ілюструє спосіб очищення 2нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти з використанням способу, який описаний в Прикладі 2. Використовували різні завантаження продукту NMSBA, що становлять 20, 30 і 50% по відношенню до первинного завантаження при використанні наступної стехіометрії: Завантаження NMSBA Приклад Матеріали: Неочищена NMSBA (90%), г Водопровідна вода 25%NaOH, г(pH3,5) 25%NaOH, г(рН13) 40% H2SO4, г Активоване вугілля, г (Calgon 10x40) Одержані партії давали 28, 74 і 90г продукту NMSBA для завантажень твердих речовин 20, 30 і 40%. NMSBA аналізували і аналіз ВЕРХ показав 99-100% площі без виявлення будь-яких значних домішок. Технічний вихід для партій становив 8991% від вихідної неочищеної NMSBA. Цю речовину перетворювали в мезотрион, який показав негативний результат в тесті Еймса. Приклад 4 Спосіб подвійного виділення. Цей приклад ілюструє очищення 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти способом "подвійного" виділення. 1-е виділення: 8 Спочатку здійснювали обробку неочищеного матеріалу 2-нітро-4-метилсульфонілбензойної кислоти з використанням процедури, яка описана в Прикладі 1, при цьому стадії обробки включали розчинення, фільтрацію нерозчинених домішок, гідроліз, кристалізацію, виділення і сушіння. 2- є виділення: У круглодонній реакційній судині місткістю 5 літрів, яка забезпечена мішалкою, термометром, нагрівальним кожухом, конденсатором, рН електродом і 500-мл краплинною воронкою, додавали 206г твердої речовини 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти і 1800 г води для утворення суспензії. Потім через краплинну воронку додавали 125г 25% розчину NaOH для розчинення твердих речовин при рН 3,5. Одержану суміш двічі фільтрували через воронку Бюхнера, яка забезпечена фільтрувальним папером Whatman #5 2,5 мікрон, з одержанням 2172г прозорого фільтрату з рН 3,5. Одержаний розчин натрієвої солі 2-нітро-4метилсульфонілбензойної кислоти розділяли на дві рівні фракції по 1086г кожна. До фракції (А) додавали 33г активованого вугілля, нагрівали до 90°С, повільно завантажуючи 210мл розчину 40% сірчаної кислоти через краплинну воронку до рН 0,9. При цьому значенні рН суміш утворювала суспензію з великими кристалами. Суміш фракції (В) піддавали контактуванню з 10г активованого вугілля протягом однієї години при температурі навколишнього середовища при помірному перемішуванні і залишали на ніч для осадження перед видаленням відпрацьованого вугілля фільтрацією через воронку зі спеченого скла 40 мікрон. Фільтрат кристалізували при температурі навколишнього середовища, повільно завантажуючи 195мл 40% розчину сірчаної кислоти через краплинну воронку при рН 0,89. При цьому значенні рН суміш утворювала суспензію з декілька меншими кристалами, ніж фракція (А). Одержані з фракцій (А) і (В) суспензії окремо фільтрували через воронку Бюхнера, яка забезпечена фільтрувальним папером Whatman #4. Вологий елемент від кожної фільтрації двічі промивали А В С 300мл 20% водопровідної води, збезводнювали40% 30% і сушили у вакуумній печі протягом ночі при 40°С.ПО 35 90 Фракції (А) і (В) відповідно давали 90 і 88г очищеної 2142 210 267 нітро-4-метилсульфонілбензойної 22 78 кислоти. 70,4 Ці фракції перетворювали в мезотрион, який 70 6,2 показав негативний результат в тесті Еймса. 29 183 214 Приклад 5 4 9,0 10,7 Розчин натрієвої солі NMSBA, яку вже піддавали першому виділенню, як це описано в Прикладі 1, одержували шляхом завантаження 2700г води і 300г NMSBA в скляну круглодону реакційну судину місткістю 5 літрів при перемішуванні при температурі навколишнього середовища для утворення суспензії з подальшим додаванням 187г 25% розчину NaOH через краплинну воронку до одержання рН 3,2±0,1 з утворенням прозорої суміші. Перемішування продовжували при помірній швидкості при температурі навколишнього середовища (20-25°С). Цей розчин фільтрували (350г вказаного розчину) при рН 3,2 через воронку Бюхнера, яка забезпечена фільтрувальним папером 9 79741 Whatman #5 (2,5 мікрон) в умовах вакуум у при температурі навколишнього середовища 20-25°С. Маточний розчин потім завантажували (рН 3,2) в реакційну судину місткістю 1 літр, яка забезпечена мішалкою з лопатями з Teflon®, термометром Therm-o-Watch controller I2R, нагрівальним кожухом і конденсатором. Суміш нагрівали протягом 510 хвилин при 90°С при помірному перемішуванні. До цієї гарячої суміші додавали 10,0г активованого вугілля і перемішували протягом 1 години при 90°С (необов'язково). Потім перемішування припиняли і суміш фільтрували через воронку Kimax зі спеченого скла з середньою пористістю при 90°С в умовах вакуум у для видалення вугілля. Вугілля двічі промивали 25мл водопровідної води. Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 10 Потім фільтрат повертали в реактор і температур у підвищували до 90°С. У реактор повільно завантажували 40% розчин H2SO4 для доведення рН суміші від 3,2 до 1,0±0,2 з подальшим повільним охолоджуванням до 60°С. Початок утворення кристалів NMSBA повинно відбуватися при приблизно 85°С. Охолоджування з 60°С до 20-25°С продовжували під холодною водою або на крижаній бані. Потім суспензію фільтрували через воронку Бюхнера з фільтрувальним папером Whatman #4 і вологий твердий елемент двічі промивали 100мл водопровідної води. Тверді речовини потім сушили у вакуумній печі при 60°С протягом 8 годин. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601