5,7-диметил-6-[(тіофен-2-ілметилен)-аміно]-3н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он, що проявляє антиоксидантну дію

Реферат: 5,7-Диметил-6-[(тіофен-2-ілметилен)-аміно]-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он, формули: H3C N H N O S N S CH3 що проявляє антиоксидантну дію. , ЩО UA 81777 U (12) UA 81777 U UA 81777 U 5 10 15 Корисна модель належить до синтезу органічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних сполук, що виявляють антиоксидантну дію і можуть бути використані в клінічній медицині як антиоксидантні лікарські засоби. У живих клітинах у результаті аеробних метаболічних процесів постійно утворюються активні форми кисню. Серед них найпоширенішими є супероксидний аніон радикал, гідроген пероксид, гіпохлорит аніон, гідроксид радикал. Активні форми кисню відіграють важливу роль у передачі клітинних сигналів, а також ініціюють процес вільнорадикального окиснення ліпідів. Проте, як свідчать клінічні та експериментальні дані, активні метаболіти кисню виконують також негативну функцію: сприяють розвитку значної кількості захворювань, зокрема таких, як атеросклероз, рак, діабет, нейродегенераційні захворювання (хвороби Паркінсона, Альцгеймера, Хантінгтона та ін.). Зазвичай організм захищає себе від негативної дії активної форми кисню, контролюючи концентрацію цих частинок у клітинах. За надмірної кількості активних форм кисню або ослаблення антиоксидантного захисту організму виникає окиснювальний стрес, що призводить до ушкодження внутрішньоклітинних структур і виникнення захворювань. У молекулі об'єкта, що заявляється, міститься піридиновий цикл, тому близьким за складом і будовою до заявленої сполуки є похідне піридину - антиоксидантний лікарський засіб мексидол [1] формули: OH COOH * N H3C 20 25 COOH C 2 H5 . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема, при його застосуванні спостерігаються нудота, сухість слизової оболонки рота, шкірно-алергічні реакції. У цьому контексті актуальним є пошук органічних сполук, здатних проявляти високу антиоксидантну активність, та розробка на їхній основі нових лікарських засобів. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових антиоксидантних лікарських засобів, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ. Поставлена задача вирішується тим, що синтезований 5,7-диметил-6-[(тіофен-2-ілметилен)аміно]-3Н-тіазоло[4,5-6]піридин-2-он формули: H3C N H N O S N S 30 35 40 45 CH3 , що проявляє антиоксидантну дію. Синтезована сполука - кремовий кристалічний порошок, добре розчинний у ДМФА, ДМСО, розчинах лугів і мінеральних кислот; не розчинний у воді. Структура 5,7-диметил-6-[(тіофен-2-ілметилен)-аміно]-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону підтверджена даними кількісного елементного аналізу та спектроскопії ПМР. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки заявленій. Заявлений 5,7-диметил-6-[(тіофен-2-ілметилен)-аміно]-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он одержують шляхом взаємодії еквімолярних кількостей 6-аміно-5,7-диметил-3H-тіазоло[4,5b]піридин-2-ону з тіофен-2-карбальдегідом у середовищі ацетатної кислоти при нагріванні суміші протягом 30 хвилин. Необхідний 6-аміно-5,7-диметил-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он отримують відновлювальним розщепленням 5,7-диметил-6-фенілазо-3H-тіазоло[4,5-b]піридин2-ону, використовуючи як відновник цинковий порошок у середовищі ацетатної кислоти піридин. Антиоксидантну активність сполуки досліджували in vitro, визначаючи зменшення концентрації вільного радикала [2]. Для цього використали відносно стабільний радикал 2,2дифенiл-1-пікрилгідразилу (ДФПГ). Інтенсивно фіолетовий ДФПГ у розчині етанолу характеризується максимумом поглинання світла при 517 нм. У присутності антиоксидантів гаситься вільнорадикальний центр ДФПГ, внаслідок чого розчин поступово втрачає фіолетове забарвлення. Порівняння оптичної густини розчину, який містить досліджувану субстанцію та надлишок радикала, з оптичною густиною розчину самого радикала дає змогу визначати радикал-поглинальну активність (РПА) сполуки (дані наведені в таблиці). 1 UA 81777 U 5 10 Розчини сполуки в етанолі (0,3 мл, 20 моль/л) додавали до спиртового розчину ДФПГ (2,7 мл, 150 моль/л). Суміш інтенсивно перемішували і залишали на 2 год. Після цього розчин вносили в кювету і визначали його оптичну густину. Радикал-поглинальну активність сполук обчислювали за формулою: A ДФПГ  А s    100 %, A ДФПГ де A ДФПГ - оптична густина розчину вільного радикала ДФПГ (135 моль/л), AS - оптична густина розчину ДФПГ із тестованою речовиною. Як стандарт використовували аскорбінову кислоту (РПА становила 21,5 %). Вимірювання проводили тричі з незалежними аліквотами. Токсикометричні дослідження синтезованої сполуки вивчали за відомою методикою [3]. Речовину вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг маси тварини при одноразовому парентеральному введенні суспензії речовин білим мишам обох статей масою 18-22 г. За тваринами спостерігали протягом 14 днів. Як контроль використовували групу тварин, яким було введено воду очищену. Результати проведених досліджень подано у таблиці. 15 Таблиця РПА та LD50, 5,7-диметил-6-[(тіофен-2-ілметилен)-аміно]-3Н-тіазоло[4,5- b]піридин-2-ону Сполука або еталонний лікарський засіб Аскорбінова кислота H3C N ΡΠΑ, % 21,5 LD50, мг/кг 37,5 726 H N O S N S 20 25 30 35 40 CH3 У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD 50 дозволяє віднести 5,7-диметил-6-[(тіофен-2-ілметилен)-аміно]-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он до V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки він відповідає вимогам до лікарських засобів. Отже, сполука, що заявляється, проявляє високу антиоксидантну дію, а за ступенем токсичності і небезпеки відповідає вимогам до лікарських засобів, тому може бути перспективним антиоксидантним засобом. Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено приклад одержання досліджуваної сполуки. 5,7-Диметил-6-[(тіофен-2-ілметилен)-аміно]-3Н-тіазоло[4,5-6]піридин-2-он. Суміш 5 ммоль 6аміно-5,7-диметил-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону, 5 ммоль тіофен-2-карбальдегіду і 15 мл ацетатної кислоти кип'ятять упродовж 30 хвилин. Кристалічний осад, що випав після охолодження відфільтровують, промивають ацетатною кислотою та висушують. Одержану сполуку перекристалізовують з етанолу. Вихід 72 %. Т.пл. 275-276 °C. Знайдено, %: N 14,65; S 22,25. C 13H11N3OS2. Обчислено, %: N 1 14,52; S 22,16. Спектр Н ЯМР , мл., J, Гц (ДМСО-D6, 400 МГц):2,13 (с, 3Н, СН3), 2,29 (с, 3Н, СН3), 7,23 (с, 1Н, Тіофен), 7,67-7,81 (м, 2Н, Тіофен), 8,51 (с, 1Н, СН), 12,09 (с, 1H, NH). Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т. 1 - Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с. 2. Molyneux P. The use of the stable free radical diphenylpicrylhydrazyl (DPPH) for estimating antioxidant activity // J. Sci. Technol. - 2004. - Vol. 26. - P. 211-219. 3. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів /Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001. - 527 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5,7-Диметил-6-[(тіофен-2-ілметилен)-аміно]-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он, формули: 2 UA 81777 U H3C N H N O S N S CH3 , що проявляє антиоксидантну дію. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3