Сполуки для лікування тютюнової залежності та синдрому відміни

1. Спосіб лікування або приглушення тютюнової або нікотинової залежності чи уживання цих речовин, який включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки, котра вибирається з групи, яка складається із сполуки, що містить цитидин, сполуки, що містить цитозин, сполуки, що містить уридин, сполуки, що містить креатин, сполуки, що містить аденозин та сполуки, що підвищує рівень аденозину. C2 1 3 83011 4 креатин, що містить уридин, що містить аденозин Крім того, цей вираз включає паліативне лікуванабо сполуку, то підвищує рівень аденозину, може ня, тобто лікування, що має на меті послаблення вводитися окремо. симптомів, а не лікування самої хвороби, патологіУ варіантах, яким віддається перевага, сполучного стану або розладу; превентивне лікування, кою, що містить цитидин, є цитидин, CDP, або тобто лікування, спрямоване на запобігання даної CDP-холін; сполука, що містить цитидин, включає хвороби, патологічного стану або розладу, та підхолін; і ссавець являє собою дитину людини, підлітримувальну терапію, тобто терапію, котра застотка, дорослого або літню людину. В інших варіансовується для доповнення іншої специфічної тетах, яким віддається перевага, CDP-холін вворапії, що спрямована на послаблення даної диться перорально, і це введення є затяжним, хвороби, патологічного стану або розладу. Вираз наприклад, лікування проходить протягом періоду, "лікування" також включає симптоматичне лікущо перевищує 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 30, 60, 90 вання, тобто лікування, що спрямоване у напрямку або 180 діб, або протягом періоду, що перевищує конституціональних симптомів даної хвороби, паодин рік. тологічною стану або розладу В інших варіантах, яким віддасться перевага, Під виразом "приглушення" мається на думці ссавцеві також вводиться мозковий фосфоліпід послаблення бажання, погреби або кількості ужи(наприклад, лецитин) або попередник мозкового вань тютюну або нікотину. фосфоліпіду (наприклад, жирна кислота або ліпід). Під виразом "терапевтично ефективна кільВ інших варіантах, яким віддається перевага, ссакість" мається на думці така кількість сполуки, що вцеві також вводиться антидепресант. містить цитидин. що містить цитозин, що містить Під виразом "тютюн" мається на думці будькреатин, що містить уридин, що містить аденозин яка форма тютюну, включаючи сигарети, сигари та та сполуку, що підвищує рівень аденозину, котра є бездимний тютюн. достатньою, щоб викликати цілющий, лікувальний, Під виразом "зловживання" мається на думці профілактичний, стабілізуючий або поліпшуючий надлишкове використання речовини, зокрема таефект у лікуванні або приглушенні тютюнового або ке, що може модифікувати функції тіла. нікотинового вживання чи залежності. Під виразом "залежність" мається на думці Піл виразом "сполука, що містить цитидин" будь-яка форма поведінки, котра вказує на змінену мається на думці будь-яка сполука, що включає як або знижену здатність приймати рішення, що компонент цитидин, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP спричинена, принаймні частково, уживанням тюабо dCTP. Сполуки, що містять цитидин, можуть тюну або нікотину. Характерні форми залежної включати аналоги цитидину. Сполуки, що містять поведінки можуть приймати форму антисоціальної цитидин, яким віддається перевага, включають, або неадекватної поведінки та включають такі тибез будь-яких обмежень, CDP-холін та цитидин 5'пи поведінки, що спрямовані на бажання, планудифосфо холін, котрий часто готують як цитидин вання, придбання та застосування тютюну чи ніко5'-дифосфо холін [натрієва сіль], відомий також як тину. Цей вираз також включає фізичне прагнення цитиколін. до тютюну або нікотину, що може або може не Під виразом "сполука, що містить цитозин" масупроводжуватись фізіологічною залежністю, так ється на думці будь-яка сполука, котра включає як само як і стан, в якому є примус щодо уживання компонент цитозин. Сполуки, що містять цитозин, тютюн у або нікотину, безперервно або періодично, можуть також включати аналоги цитозину. з метою відчути його фізичні ефекти або уникнути Під виразом "сполука, що містить аденозин" дискомфорту, з умовленого відсутністю ци х речомається на думці сполука, котра включає як комвин. Форми залежності включають привикання, понент аденозин. Сполуки, що містять аденозин, тобто емоційну або фізіологічну залежність від можуть також включати аналоги аденозину. тютюн у або нікотину для послаблення напруження Під виразом "сполука, що підвищує рівень та емоційного дискомфорту; толерантність, тобто аденозину" мається на думці будь-яка сполука, прогресуюча потреба у підвищенні доз для досягкотра підвищує рівні аденозину у мозку, напринення та підтримання потрібного ефекту, схильклад, сполуки, котрі інгібують або змінюють трансність, тобто фізична або фізіологічна залежність, порт або метаболізм аденозину (наприклад, дипіщо знаходиться поза добровільним контролем, і ридамол або S-аденозилметіонін). вживання тютюну або нікотину для запобігання Під виразом "сполука, що містить уридин" масимптомів відміни. На цю залежність може вплиється на думці будь-яка сполука, котра включає як вати ряд факторів, включаючи фізичні характерискомпонент уридин або UTP. Сполуки, що містять тики споживача (наприклад, генетична схильність, уридин, можуть включати аналоги уридину, напривік, стать або вага), індивідуальність або соціальклад, триацетил уридин. но-економічний клас. Під виразом "сполука, що містить креатин" маПід виразом "лікування" мається на думці меється на думці будь-яка сполука, котра включає як дичне керування пацієнтом з наміром лікування, компонент креатин. Сполуки, що містять креатин, послаблення або запобігання захворюванню, паможуть включати аналоги креатину. тологічному стану або розладу. Цей вираз вклюПід виразом "фосфоліпід" мається на думці лічає активне лікування, тобто лікування, що спряпід, котрий містить фосфор, наприклад, фосфатимоване специфічно у напрямку послаблення динові кислоти (наприклад, лецитин), фосфогліцезахворювання, патологічного стану або розладу, і рини, сфінгомієлін та плазмалогени. Під вираюм також включає етнотропну терапію, тобто лікуван"фосфоліпідний попередник" мається на думці ня, що спрямоване у напрямку вилучення причини речовина, котра вбудовується у фосфоліпід підчас даної хвороби, патологічного стану або розладу. 5 83011 6 синтезу даного фосфоліпіду, наприклад, жирні дин. CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP тa dCTP. Спокислоти, гліцерин або сфінгозин. луки, що містять цитидин, яким віддається переваПід виразом "дитина або підліток" мається на га, включають CDP-холін та цитидин 5'думці особа, котра ще не досягла повного розвитдифосфо холін [натрієва сіль]. Цей перелік сполук, ку та зрілості. Загалом, вік дитини або підлітка що містять цитидин та цитозин, запроваджений складає менше двадцяти одного року. для ілюстрації, а не для обмеження даного винаПід виразом "літня людина" мається на думці ходу, і сполуки, що описані вище, є у продажу, особа, котра знаходиться у пізній стадії життя. Занаприклад, від фірми Sigma Chemical Company (St. галом, вік літньої людини перевищує шістдесят Louis, MO). років. CDP-холін являє собою природну сполуку, коСполуки, що застосовуються у даному винатра гідролізується до своїх компонентів, цитидину ході, є відносно нетоксичними, і CDP-холін, уридин та холіну, in vi vo. CDP-холін синтезується із цитита триацетил уридин, зокрема, зрозумілі з фармадин-5'-трифосфату та фосфо холіну з супутнім кокінетичної точки зору, і, як відомо, ссавці мають одержанням неорганічного пірофосфату в оборотвисоку толерантність до цих речовин. Таким чиній реакції, яка каталізується ферментом CTP: ном, даний винахід запроваджує терапевтичні зафосфо холін цитидилтрансфераза (Weiss, Life соби, котрі, вірогідно, спричиняють лише незначні Sciences 56^637-660, 1995). CDP-холін є у наявнонесприятливі ефекти і можуть призначатись дітям сті для перорального введення у вигляді 500мг та підліткам, так само як і дорослим, або пім, чиє довгастої таблетки. Кожна таблетка містить здоров'я порушене через існуючий фізичний стан. 522,5мг CDP-холін натрію, що еквівалентно 500мг Інші особливості та переваги стануть більш CDP-холіну. Маються також відповідні таблетки очевидними із наступного опису та формули винаплацебо. Наповнювачами, що містяться як в актиходу. вній, так і плацебо таблетках, є тальк, стеарат маФігура 1 являє собою діаграму ефектів, котрі гнію, колоїдний діоксид кремнію, гідрована кастовиявляє цитиколін щодо уживання тютюну. рова олія, натрій карбокси-метилцелюлоза та Фігура 2 є схематичною ілюстрацією молекумікрокристалічна целюлоза. Молекулярна структулярної структури CDP-холіну. ра CDP-холіну [натрієва сіль] подана на Фігурі 2. Винахід, що описаний у даному тексті, стосуІнші препарати для лікування або приглушенється способів лікування або приглушення тютюня тютюнового або нікотинового уживання чи занової або нікотинової залежності чи уживання цих лежності можуть приймати форму сполуки, що речовин. містить цитозин або цитидин у комбінації з фарЗ цією метою даний винахід опису с викорисмацевтично прийнятним розріджувачем, носієм, тання сполук, що містять цитидин, що містять цистабілізатором або наповнювачем. тозин, що містять креатин, що містять уридин, що Сполуки, що містять аденозин га сполуки, що містять аденозин та сполуку, що підви щує рівень підвищують рівень аденозину аденозину, для послаблення симптомів цих розСполуки, що містять аденозин або підвищують ладів. Сполука, що містить цитидин, якій віддаєтьрівень аденозину, також є корисними терапевтичся перевага, являє собою CDP-холін (на який таними засобами. Корисні сполуки, що містять адекож посилаються як на цитиколін або CDP холін нозин, або сполуки, що підвищують рівень адено[натрієва сіль]), сполука, що містить аденозин, якій зину, включають, без обмежень, будь-яку сполуку, видасться перевага, являє собою Sкотра містить один із наступних аденозинів, ATP, аденозилметіонін (SAMe), і сполука, що містить ADP або AMP. Однією зі сполук, що містять аденоуридин, якій віддається перевага, являє собою три зин, якій віддасться перевага, с Sацетил уридин. аденозилметіонін (SAMe). Сполуки, що містять цитидин, що містять циКрім того, відомі сполуки, що здатні підвищутозин, що містять уридин, що містять креатин, що вати рівні аденозину з допомогою інших механізмістять аденозин або сполуки, то підвищують рімів. Наприклад, поглинання аденозину може інгівень аденозину, можуть застосовуватись разом і буватись рядом відомих сполук, включаючи іншими сполуками, котрі є попередниками для пропентофілін [описаний у патенті США за синтезу мозкових фосфодппдів, наприклад, жир№5919789]. Інша відома сполука, що інгібує поними кислотами, ліпідами або лецитином. глинання аденозину, є EHNA. Тютюнове або нікотинове уживання, або заІншими корисними сполуками, що можуть бути лежність використані для підвищення рівнів мозкового адеЯк не дивно, автори відкрили, що CDP-холін с нозину, с такі, котрі інгібують ферменти, які руйнукорисним для лікування тютюнової або нікотинової ють аденозин (наприклад, аденозин деаміназа або залежності чи уживання, і вони вважають, що коаденозин кіназа). Нарешті, може використовуварисними можуть бути й інші споріднені сполуки. тись також призначення сполук, котрі містять адеДані, які наведені на Фігурі 1, показують, що застонозин або попередники аденозину, котрі вивільсування цитиколіну знижує уживання тютюну (винюються як аденозин in vivo. ражене як кількість сигарет, котрі викурюються за Сполуки, що містять уридин добу) у порівнянні з уживанням людськими суб'єкУридин та сполуки, що містять уридин, запротами, котрі отримували плацебо. ваджують корисні терапії, оскільки ці сполуки моСполуки, що містять цитидин та цитозин жуть бути перетворені у CTP, фактор, котрий ліміКорисні сполуки, що містять цитидин або цитує швидкість PC біосинтезу [Wurtman et al., тозин, можуть включати будь-яку сполуку, котра Biochemical Pharmacology 60:989-992, 2000]. Коримістить одну із наступних сполук: цитозин, цитисні сполуки, що містять уридин, включають, без 7 83011 8 обмежень, будь-яку сполуку, яка містить уридин, цитидин. Основними шляхами екскреції є легені UTP, UDP або UMP. Сполукою, що містить уридин, (12,9%) та сеча (2,4%); задишок дози (83,9%) очеякій віддається перевага, є триацетил уридин. Лювидно метаболізується та зберігається у тканинах. ди виявляють високу толерантність до уридину, Загалом, сполуки даного винаходу, такі як сполук, що містять уридин, та їх аналогів. СDР-холін, уридин, UTP, креатин або SAMe, заСполуки, що містять креатин стосовуються при дозуванні, що відповідає очікуКреатин та сполуки, що містять креатин, заваному ефекту, і призначаються, типово, у вигляді проваджують корисні терапії, оскільки ці сполуки, стандартних лікарських форм. Краще коли дозушляхом підвищення мозкових рівнів фосфоліпіду, вання варіює від 50мг на добу до 2000мг на добу. можуть підвищувати рівні ATP. Як відомо, люди Точне дозування даної сполуки може залежати, виявляють високу толерантність при відносно венаприклад, від віку та ваги реципієнта, схеми ввеликих дозах до креатину та сполук, що містять дення та складності і природи симптомів, що макреатин. ють лікуватись. Загалом, вибрана доза має бути Застосування достатньою для лікування або приглушення тютюДля створення придатних препаратів або комнового або нікотинового уживання чи залежності, позицій для уживання пацієнтами використовуєтьабо одного або більшої кількості їх симптомів, без ся звичайна фармацевтична практика. Перевага спричинення значного токсичного або небажаного віддається пероральному введенню, але може побічних ефектів. Як зазначалось вище, схемою використовува тись і будь-яка інша схема, напривведення для більшості препаратів, якій віддастьклад, парентеральна, внутрішньовенна. підшкірна, ся перевага, є пероральна. внутрішньом'язова, внутрішньочерепна, внутрішУ випадку CDP-холіну про випадки передозуньоочноямкова, офтальмологічна, внутрішньовання не повідомлялось. Токсичність CDP-холіну є шлункова, внутрішиньокапсульна, інтраспинальна, у значній мірі самообмежувальною, приймання інтрацистернальна, інтраперитонеальна, інтраназначних кількостей у передклінічних дослідженнях зальна або аерозольна. Терапевтичні препарати виявляє звичайні холінергічні симптоми (слиновиможуть бути у формі рідких розчинів або суспензій ділення, сльозотеча, сечовипускання, дефекація (як, наприклад, для внутрішньовенного введення), та блювання). для перорального введення препарати можуть Комбінація з іншими терапіями бути у формі рідин, таблеток або капсул, і для інСполуки даного винаходу, що містять цитидин, траназальних препаратів у формі порошків, назащо містять цитозин, що містять креатин, що місльних крапель або аерозолів. тять уридин, що містять аденозин та сполуки, що Способи для виготовлення препаратів, добре підвищують рівень аденозину, можуть призначавідомі у даній галузі, описані, наприклад, у [книзі тись як монотерапія, у комбінації одна з одною, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" або у комбінації з іншими сполуками для лікування (20th ed.) ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott, розладів, пов'язаних зі зловживанням речовин, Philadelphia, P.А.]. Препарати для парентеральновключаючи сполуки для лікування або приглушенго введення можуть, наприклад, містити наповнюня тютюнового або нікотинового уживання чи завачі, стерильну воду, сольовий розчин, поліалкілежності, або інших суп утні х фізіологічних чи псиленгліколі, такі як поліетиленгліколь, олії хологічних станів. рослинного походження або гідровані нафталіни. Сполуки даного винаходу можуть застосовуПри потребі можуть використовуватись систеватись у сполученні з меншими дозами поточних ми доставки повільного або продовженого виділікувальних засобів для цих розладів, включаючи лення. Для контролю виділення даних сполук мостимулятори га антидепресанти. Наприклад, спожуть бути використані біосумісні, ті що піддаються луки даного винаходу можуть уживатись з фосфобіодеградації полімери, такі як лактидний полімер, ліпідами, наприклад, лецитином, або з мозковими сополімер лактиду/гліколізу або сополімери поліофосфоліпідними попередниками, наприклад, жирксиетилену-поліоксипропілену. Інші потенційно ними кислотами або ліпідами, або можуть признапридатні парентеральні системи доставки включатись як допоміжний засіб до стандартної терапії чають частинки етилен-вінілацетатних сополімедля лікування розладів, спричинених зловживанрів, осмотичні помпи, імплантовані інфузійні сисням речовин. теми та ліпосоми. Препарати для інгаляції можуть В одному із прикладів сполука даного винахомістити наповнювачі, наприклад, лактозу, або моду може застосовуватись у комбінації з антидепжуть бути водними розчинами, котрі містять, наресантами, протисудомними засобами, анксіолітиприклад, поліоксиетилен-9-лауриловий ефір, глікоками. проти маніакальними засобами, голят та деоксиголят, або можуть являти собою стимулюючими або гіпотензивними лікарськими олійні розчини для введення у формі назальних засобами. Приклади таких лікарських препаратів крапель, або як гель. включають, проте не обмежуючись цим, анксіоліКраще, коли сполуки даного винаходу, такі як тики, альпразолам, буспірону гідрохлорид, хлороCDP-холін, застосовуються при дозуванні принайдіазепоксиду гідрохлорид, дикалій хлороазепат, мні 500мг два рази на добу за пероральною схедезипраміну гідрохлорид, діазепам, галазепам. мою CDP-холін перорального введення є біологічгідроксизину гідрохлорид, гідроксизину памоат, но доступним з абсорбцією більше 99% CDPлоразепам, мемпробамат, оксазепам, празепам, холіну та або його метаболітів і менше 1% екскрепрохлороперазину малеат, прохлороперазин, проції у фекаліях. CDP-холін, уживаний перорально хлороперазину едисилат, та триміпраміну малеат; або внутрішньовенно, швидко перетворюється у протисудомні засоби, амобарбітал, натрій амобадва основних циркулюючих метаболіти, холін та рбітал, карбамазепін, хлородіазепоксид, хлородіа 9 83011 10 зепоксиду гідрохлорид, дикалій хлороазепат, діалікарські засоби, амобарбітал, натрій амобарбітал, зепам, натрій дивалпрекс, етосуксімід, етотоїн, апробарбітал, бутабарбітал, хлораль гідрат, хлогабапентин, ламотригін, сульфат магнію, мефеніродіазепоксиду гідрохлорид, дикалій хлоразепат, тоїн, мофобарбітал, метсуксімід, параметадіон, діазепам, дифенілгідрамін, естазолам, етхлорвінатрій пентобарбітал, фенацемід, фенобарбітал, нол, флуразепаму гідрохлорид, глютетімід, гідронатрій фенобарбітал, фенсуксімід, фенітоїн, нагрій ксизину гідрохлорид, гідроксизину памоат, лоразефенітоїн, примідон, натрій секобарбітал, триметапам, метотримепразину гідрохлорид, мідазоламу діон, вальпроєва кислота, та клоназепам; антидегідрохлорид, не прописано, оксазепам, натрій пенпресанти, амітриптиліну гідрохлорід, амоксапін, тобарбітал, фенобарбітал, натрій фенобарбітал, бупропіону гідрохлорид, кломіпраміну гідрохлорид, квазепам, натрій секобарбітал, темазепам, тридезипраміну гідрохлорид, доксепіну гідрохлорид, азолам та зоплілему тартрат; стимулятори, декфлуоксетин, флувоксамін, іміпраміну гідрохлорид, строамфетаміну сульфат, метамфетаміну гідроіміпраміну памоат, ізокарбоксазид, ламотригін, хлорид, метилфенідату гідрохлорид та пемолін; і малротоліну гідрохлорид, нортриптиліну гідрохлогіпотензивні засоби, клонілин. рид, пароксетину гідрохлорид, фенелзіну сульфат, Інші варіанти протриптиліну гідрохлорид, серталіну гідрохлорид, На всі публікації, патенти, патентні заявки, що транілципроміну сульфат, тразодону гідрохлорид, згадані у цій специфікації, посилання зроблені у триміпраміну малеат, та венлафаксину гідрохлотакій самій мірі як робились би на кожну незалежрид; протиманіакальні засоби, карбонат літію та ну публікацію або патентну заявку. цитрат літію; засоби проти нав'язливості, флувокХоча даний винахід описаний у зв'язку з його самін та кломіпраміну гідрохлорид; антипсихотичні специфічними варіантами, зрозуміло, що можуть засоби, ацетофеназину малеат, хлоропромазину бути зроблені додаткові модифікації, і дана заявка, гідрохлорид, хлоропротиксен, хлоропротиксену як мається на думці, охоплює будь-які варіації, гідрохлорид, клозапін, флуфеназину деканоат, застосування або адаптації даного винаходу з флуфеназину енатрат, флуфеназину гідрохлорид, урахуванням, загалом, принципів даного винаходу галоперідолу деканоат, галоперідол, галоперідолу і включаючи такі відхилення від даної заявки, що лактат, карбонат літію, цитрат літію, локсапіну гідзнаходяться у межах відомої або звичайної пракрохлорид, локсапіну сукцинат, мезоридазину бетики у даній галузі, до якої належить даний винасилат, моліндону гідрохлорид, перфеназин, пімохід, і можуть бути застосовані до суттєви х рис, що зид, прохлороперазину малеат, прохлороперазин, розкриті вище, і підпадають під обсяг формули прохлороперазину едисилат, промазину гідрохловинаходу, що додається. рид, рисперидон, тіоридазин, тіоризадину гідроІнші варіанти містяться у пунктах формули вихлорид, тіотиксен, тіотиксену гідрохлорид та тринаходу. флуоперзину гідрохлорид; седативно-гіпнотичні Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601