Спосіб одержання 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-біс(трифторметил)феніл]етокси]-3-(s)-(4-фторфеніл)-4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3н-1,2,4-триазол-3-ону

1. Спосіб одержання 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси]-3(S)-(4фтор феніл)-4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3Н1,2,4-триазол-3-ону формули 1: CF3 H3C CF3 O N H N HN N F із сполукою формули 3: F NH O O (19) O O UA CF3 H 3C ,1 2 3 84399 Cl NNHCO2CH 3 H2 N 3 у присутності неорганічної основи і толуолу. 3. Спосіб за п. 2, у якому сполуку формули 2 піддають взаємодії зі сполукою формули 3 у присутності неорганічної основи, толуолу і полярного апротонного розчинника. 4. Спосіб за п. 3, у якому полярний апротонний розчинник вибирають з групи, що складається з диметилформаміду, диметилсульфоксиду, Nметилпіролідону, ацетонітрилу, N,Nдиметилацетаміду і гексаметилфосфораміду. 5. Спосіб за п. 4, у якому полярним апротонним розчинником є диметилформамід або диметилсульфоксид. 6. Спосіб за п. 1, що додатково включає промивання сполуки формули 4 водною фазою перед циклізацією. 7. Спосіб за п. 6, у якому як водну фазу використовують водний розчин солі. 8. Спосіб за п. 7, у якому водний розчин солі містить щонайменше одну сполуку, вибрану з гр упи, що складається з КСl, КНСО3, К2СО3, Na2CO3, NaHCO3 і NaCl. 9. Спосіб за п. 8, у якому водний розчин солі містить КСl. 10. Спосіб за п. 1, що додатково включає сушіння перед циклізацією. 11. Спосіб за п. 2, у якому неорганічна основа вибрана з групи, що складається з карбонату натрію, карбонату цезію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію і карбонату калію. Даний винахід відноситься до способів одержання 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси]-3(S)-(4фтор феніл)-4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3Н1,2,4-триазол-3-ону, апрепітанту, 4 12. Спосіб за п. 11, у якому неорганічною основою є карбонат калію. 13. Спосіб за п. 1, у якому сполука формули 1 являє собою сполуку формули 1а: CF3 H 3C CF3 O O N HN N F NH O 1а. 14. Спосіб за п. 2, в якому сполука 2 являє собою сполуку формули 2а: CF3 H3C CF3 O O N H F 2а. який є корисним терапевтичним агентом, особливо як антагоніст рецептора речовини P (нейрокініну-1). Ця сполука розкрита як така, що володіє застосовністю в галузі терапії в патенті США №5719147. Патенти США №№5637699, 6096742, 6229010 і 6297376 відносяться до способів одержання і розкриття поліморфних форм цієї сполуки. На відміну від раніше відомих способів, даний винахід відноситься до більш практичного і економічного способу одержання сполуки з відносно високим виходом і чистотою. Як така, існує потреба в способі одержання сполуки, який був би рентабельним і передбачав використання легко доступних реагентів. Даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули 1: 5 84399 6 який включає: циклізацію сполуки формули 4: при температурі 140-150°C з утворенням сполуки формули 1. Зокрема, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули 1: при температурі 140-150°C з утворенням сполуки формули 1. Зокрема, такі сполуки являють собою антагоністи рецептора речовини P (нейрокініну-1), які придатні, наприклад, при лікуванні психіатричних захворювань, запальних захворювань і блювання. Даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули 1: Спосіб включає: циклізацію сполуки формули 4: Спосіб включає: (а) взаємодію гідрохлориду сполуки формули 2: в присутності неорганічної основи і толуолу із сполукою формули 3: 7 84399 8 з утворенням сполуки формули 4: (b) промивання водною фазою, і (c) циклізацію при температурі 140-150°C з утворенням сполуки формули 1. Зокрема, розкривається спосіб одержання сполуки формули 1a: який включає взаємодію гідрохлориду сполуки формули 2а: в присутності неорганічної основи і толуолу із сполукою формули 3: з утворенням сполуки формули 4а: (b) промивання водною фазою, і (c) циклізацію при температурі 140-150°C з утворенням сполуки формули 1a. Описана в даному описі стадія промивання звичайно передбачає використання водної фази, наприклад, води, і може необов'язково містити сіль. Представницькі приклади солей, які є корисними, включають KCl, KHCO3, K2CO3 , Na2CO3 , NaHCO3, NaCl і аналогічні солі. KCl є переважною сіллю. В іншому аспекті даного винаходу, спосіб додатково включає стадію сушіння перед циклізацією. Використаний в даному описі термін "неорганічна основа" відноситься до сполук, таких як карбонат натрію, карбонат цезію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат калію і т.п. Зокрема, переважною неорганічною основою є карбонат калію. Зокрема, даний винахід відноситься до способу, описаного вище, в якому сполука 2 або 2а взаємодіє із сполукою 3 в присутності неорганічної основи, толуолу і полярного апротонного розчинника. Використаний в даному описі термін "полярний апротонний розчинник" відноситься до розчинника, який ні віддає, ні приймає протони і вибраний, наприклад, з групи, що складається з: диметилформаміду (ДМФ), диметилсульфоксиду (ДМСО), N-метилпіролідону (NMn), ацетонітрилу (MeCH), N,N-диметилацетаміду (ДМАЦ) і гексаметилфосфораміду (ГМФА). Спосіб, описаний в даному описі, несподівано виявився ефективним, характеризується мінімальним утворенням суміші ізомерів і підвищеною внаслідок цього продуктивністю і чистотою. Заявлений спосіб також передбачає мінімальне використання токсичних розчинників. 2-[1-[3,5-біс(трифторметил)феніл]етокси-3-(4фтор феніл)-1,4-оксазин], вихідний матеріал 2, і (2R,2-альфа-R,3а)-2-[1-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси-3-(4-фторфеніл)1,4-оксазин], вихідний матеріал 2а, можуть бути одержані відповідно до PCT WO 01/94324 A1 (опублікованої 13 грудня 2001р.) і US 2002/0052494 A1 (опублікованим 2 травня 2002), або при використанні їх модифікацій. Вихідний матеріал може бути використаний безпосередньо або після очищення. Методи очищення включають кристалізацію, перегонку, хроматографію з нормальною або оберненою фазою. Наступний приклад приведений в ілюстративних цілях і не призначений для обмеження об'єму домагань розкритого винаходу. 9 84399 Приклад 1 [2R-[2a(R*),3a]]-5-[[2-[1-[3,5біс(трифторметил)феніл]стокси]-3-(4-фторфеніл)4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3Н-1,2,4-триазол3-он Суміш ви хідного матеріалу у вигляді гідрохлориду (2R,2-альфа-R,3а)-2-[1-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси-3-(4-фторфеніл)1,4-оксазину (2а) (1,00кг; 2,11моль) і карбонату калію (1,02кг; 7,39моль) в ДМСО (2,2л) і толуолі (1,0л) охолоджують до 15°C. Додають суспензію амідразону 3 (367г; 2,22моль) в толуолі (1,5л). Суміш перемішують, а потім розподіляють між толуолом (4,0л) і водою (5,0л). Фази розділяють при 40°C. Органічний шар (утримуючий 4а) промивають водою (5,0л) при 40°C, а потім частково концентрують при атмосферному тиску, внаслідок чого одержують проміжну сполуку 4а, яку використовують на наступній стадії без виділення. Розчин, що утворюється, який містить проміжну сполуку 4а, нагрівають до 140°C протягом 3 годин, а потім дозволяють йому охолонути до кімнатної температури. Тверді речовини фільтрують і сушать у вакуумі при 40°C. Продукт (1,00кг) розчиняють в метанолі (10,0л) і додають 50г Darco. Суміш нагрівають при 60°C протягом 1год., а потім фільтрують при вказаній температурі. Фільтрату дозволяють повільно охолонути до кімнатної температури. Воду (5,0л) додають повільно протягом 1год. Суспензію охолоджують до 5°C і тверді речовини відфільтровують і сушать у акуумі при 40°C, внаслідок чого одержують 0,96кг (85% загальний вихід) продукту [2R-[2a(R*),3a]]-5-[[2-[1-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси]-3-(4-фторфеніл)4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3Н-1,2,4-триазол3-ону, (тобто 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси]-3(S)-(4 Комп’ютерна в ерстка О. Рябко 10 фтор феніл)-4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3Н1,2,4-триазол-3-он). Проміжна сполука 4а: [a]D25=+84° (c=1,02, метанол); 1 H ЯМР(400МГц, CDCl3) d 7,64 (с, 2Н), 7,34 (шир.т, J=7,2H), 7,16 (с, 1H), 7,03 (т, J=8,4, 2H), 5,8 (дуж.шир.с, 2Н), 4,88 (кв, J=6,6, 1H), 4,33 (д, J=2,8, 1H), 4,24 (тд, J=11,6, 2,0, 1H), 3,77 (с, 2Н), 3,66 (ддд, J=11,6, 3,2, 1,6, 1H), 3,46 (д, J=2,8, 1H), 3,31 (д, J=14,5, 1H), 2,96 (шир.д, J=11,6, 1H), 2,59 (д, J=14,5, 1H), 2,50 (тд, J=12,1, 3,2, 1H), 1,47 (д, J=6,6, 3H). Елементний аналіз: розраховано для C24H25F 7N4O 4: C 50,89; H 4,45; F 23,48; N 9,89. Знайдено: C 50,48; H 4,40; F 23,43; N 9,84. Кінцевий продукт 1а: Т.пл.: 255°С; [a]D25=+69° (c=1,00; метанол); 1 H ЯМР(400МГц, CD3OD) d 7,70 (с, 1H), 7,51 (м, 2Н), 7,32 (с, 2Н), 7,04 (т, J=8,7, 2H), 4,94 (кв, J=6,3, 1H), 4,35 (д, J=2,8, 1H), 4,28 (тд, J=11,5, 2,8, 1H), 3,66 (ддд, J=11,5, 3,3, 1,6, 1H), 3,54 (д, J=14,3, 1H), 3,48 (д, J=2,8, 1H), 2,88 (шир.д, J=11,9, 1H), 2,86 (д, J=14,3, 1H), 2,49 (тд, J=11,9, 3,6, 1H), 1,44 (д, J=6,3, 3H); 13C Я МР (100МГц, CD3OD) d 164,1 (д, J=245,9), 158,7, 147,6, 147,0, 134,1 (д, J=3,1), 132,7 (д, J=33,4), 132,4 (д, J=8,0), 127,8 (м), 124,6 (кв, J=272,0), 122,3 (м), 116,1 (д, J=21,6), 97,1, 73,7, 70,5, 60,4, 53,6, 52,2, 24,7. Елементний аналіз, розраховано для, C23H21F 7N4O 3: C 51,69; H 3,96; F 24,88: N 10,48. Знайдено: C 51,50; H 3,82: F 24,73; N 10,44. MCBP: 534,1480 (виміряно); 534,1502 (розраховано для C23H21F7N4 O3). Всі патенти і патентні публікації, цитовані в описі, включені як посилання у всьому об'ємі. Хоча винахід описаний і проілюстрований з посиланням на деякі конкретні варіанти його здійснення, фахівцям буде зрозуміло, що різні зміни можуть бути здійснені без відхилення від суті і об'єму домагань винаходу. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601