Поліморфна форма 2-(r)-(1(r)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(s)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1н,4н-1,2,4-триазоло)метил)морфоліну як антагоніст рецептора тахікініну

1 Поліморфна форма сполуки 2-(R)-(1-(R)(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолшу 2 Поліморфна форма за пунктом 1, яка по суті відрізняється рентгенівською порошковою дифрактограмою з характерними відображеннями приблизно 120, 153, 166, 170, 176, 194 20 0, 21 9, 23 6, 23 8 і 24 8° (2 тета) 3 Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і ефективну КІЛЬКІСТЬ поліморфної форми за пунктом 1 4 Поліморфна форма за п 1, яка по суті не містить сполуку 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолшу з рентгенівською порошковою дифрактограмою з характерними відображеннями приблизно 12 6, 16 7, 17 1, 17 2, 18 0, 20 1, 20 6, 21 1, 22 8, 23 9 і 24 8° (2 тета) 5 Фармацевтична композиція за п 3, що містить поліморфну форму сполуки за п 2 і по суті не містить поліморфну форму сполуки за п 4 О Даний винахід відноситься до нових поліморфних форм сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу Даний винахід також відноситься до фармацевтичних препаративних форм, що містять дану нову поліморфну форму сполуки в якості активного інгредієнта і до використання даної сполуки і його препаративної форми при лікуванні певних захворювань Нова поліморфна форма даного винаходу являє собою антагоніст рецептора тахікіншу, що використовується при лікуванні або профілактиці розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, болю або мігрені, астми і блювоти Ця поліморфна форма має переваги над іншими відомими формами 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)фенш)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолшу, що полягають в термодинамічній стабільності і в тому, що дана форма під ходить для включення в фармацевтичні препаративні форми Рівень техніки Нейропептидні рецептори для речовини Р (нейрокшін-1, НК-1) широко поширені в нервовій системі ссавців (особливо в мозку і спинномозковому вузлі), циркуляторній системі і периферійних тканинах (особливо в дуоденальних і тонкій кишці) І залучені до регулювання ряду різноманітних біологічних процесів Це включає сенсорне сприйняття нюху, зір, слух і біль, руховий контроль, рухову функцію шлунка, вазодилатацію, слиновиділення і сечовипускання Речовина Р (також звана в даному описі «ВР») є ундекапептидом природного походження, що належить до тахікіншового сімейства пептидів, причому останній має таку назву завдяки тому, що він надає дію, спонукаючу до скорочення, на позасудинну тканину гладкої мускулатури Тахікінши відрізняються постійною ПОСЛІДОВНІСТЮ з кінцевим карбоксилом Phe-X-Gly-I_eu-Met-NH2 Крім ВР ВІДОМІ тахікінши ссавців включають нейрокінін А і нейроКІНІН В В номенклатурі, що є в цей час, рецепто 00 о ю 57089 ри для ВР, нейрокіншу А і нейрокіншу В позначені як НК-1, НК-2 і НК-3 ВІДПОВІДНО Речовина Р є фармакологічно активним нейропептидом, який утворюється у ссавців і діє як вазодилатор (судинорозширювальний чинник), депресант, стимулює слиновиділення і створює підвищену капілярну проникність Він також здатний продукувати як аналгезію, так і ппералгезію у тварин, в залежності від дози і сприйнятливості тварини до болю Розглядали можливість використання антагоніста рецептора тахікіншу при болі, головному болі, особливо мігрені, хворобі Альцгеймера, розсіяного склерозу, ослаблення синдрому ВІДМІНИ морфіну, серцево-судинної альтерації, едеми, такої як едем, викликана термічним пошкодженням, хронічних запальних захворювань, таких як ревматоїдні артрити, астмі/бронхіальній пперреактивності та інших респіраторних захворюваннях, включаючи алергічні риніти, запальні захворюваннях кишок, включаючи неспецифічний виразковий коліт і хворобу Крони, пошкодженнях і запальних захворюваннях очей, проліферативній вітреоретинопатм, слизовому КОЛІТІ І розладах функції сечового міхура, включаючи і пперрефлексію детрузера сечового міхура Більш ТОГО було висунене припущення, що антагоністи рецептора тахікіншу можуть використовуватися при лікуванні наступних захворювань депресія, ДИСТИМІЧНІ розлади, хронічна обструкція дихальних шляхів, пперчутливість, така як синдром отруйного плюща, вазоспастичні захворювання, такі як ангіна і хвороба Рейнольда, фібрози і захворювання колагену, такі як склеродермія і еозинофільний фасциолез, рефлекторна симпатетична дистрофія, така як синдром плеча, розлади аддукції, такі як алкоголізм, соматичні розлади, пов'язані зі стресом, невропатія, невралгія, розлади, пов'язані з імунологічною активацією або пригнобленням, такі як системний червоний вовчак, офтальмологічні захворювання, такі як кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт І подібні, та шкірні захворювання, такі як контактний дерматит, атонічний дерматит, кропивниця та ІНШІ екзематоідні дерматити Були зроблені спроби отримати антагоністи рецепторів речовини Р та інших пептидів тахікшіну для більш ефективного лікування різних захворювань і розладів, перерахованих вище Зокрема, в РСТ Publication No WO 94/00440, ЕРО Publication No, 0 577 394 і РСТ Publication No WO 95/16679 описані певні сполуки морфоліну і тюморфоліну в якості антагоністів речовини Р Зокрема, сполука 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метилморфолш описана як цільова сполука прикладу 75 в РСТ Publication No WO 95/16679 Ця сполука далі ідентифікована як поліморфна форма, позначена в даному описі як «Форма II» З морфологічних форм фармацевтичних сполучень можуть представляти інтерес ті, які включені в розробку ВІДПОВІДНИХ дозованих форм, оскільки якщо морфологічна форма не залишається незмінною під час КЛІНІЧНИХ дослі джень і досліджень на стабільність, точна дозована форма, що використовується або вимірюється, не може бути порівнянна від однієї партії до іншої Якщо фармацевтична сполука виробляється для використання в якості лікарського засобу, важливо визначити морфологічну форму, що входить в кожну дозовану форму для того, щоб бути впевненим, що в процесі виробництва використовуються одні і ті ж форми і що в кожну дозовану форму включена одна і та ж КІЛЬКІСТЬ лікарського засобу Тому, необхідно пересвідчитися, що присутня або єдина морфологічна форма, або деякі ВІДОМІ комбінації морфологічних форм Крім того, певні морфологічні форми можуть демонструвати поліпшену термодинамічну стабільність і можуть бути більш придатними, ніж ІНШІ морфологічні форми, для включення в фармацевтичні препаративні форми У даному описі поліморфна форма хімічної сполуки має однакову хімічну суть, але різну кристалічну структуру Опис малюнків На Фіг 1 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метил морфоліну На Фіг 2 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма Форми II 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метил морфоліну Докладний опис винаходу Даний винахід відноситься до нової поліморфної форми сполуки 2-(R)-(1 -(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метилмор-фолш і способу отримання цієї поліморфної форми Сполука 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4-фтор) феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метилморфолш має наступну структуРУ CF3 і є антагоністом рецептора тахікіншу, що використовується при лікуванні запальних захворювань, болі або мігрені, астмі і блювоті Ця конкретна поліморфна форма (позначена як «Форма І») перевершує по властивостях ІНШІ кристалічні форми сполуки, оскільки є більш термодинамічне стабільною, ніж ІНШІ морфологічні форми і більш придатною для включення в фармацевтичні препаративні форми Даний винахід також відноситься до способу отримання Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5 57089 біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-3-Н,4Н-1,2,4-триазоло) метилморфоліну, який включає зрівноважування Форми II 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу в розчиннику, вибраному з етанолу, 2-пропанолу, ацетонітрилу та ізопропілацетату Даний винахід також відноситься до способу отримання Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу, який включає нагрівання зразка 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу необов'язкової морфологічної композиції до температури від 215 до 230°С, і потім охолоджування зразка до температури навколишнього середовища Зокрема, нагрівання 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу може проводитися в диференціальній скануючій калориметричній комірці у відкритому резервуарі в атмосфері азоту і 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло) метилморфолін може бути нагрітий до температури 215-230°С і потім охолоджений до кімнатної температури Переважно, морфологічна композиція вихідного 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу являє собою Форму II Крім того, даний винахід відноситься до альтернативного способу, особливо придатного для отримання Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу в промисловому масштабі, який включає суспендування 2-(R)-(1 -R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу необов'язкової морфологічної композиції в розчині метанол/вода, де розчин переважно має співвідношення 2/1 (об/об), додавання затравочних кристалів Форми І 2^)-(1-^)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3(3)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу, перемішування отриманої суміші при температурі біля 0 - 50°С протягом часу, достатнього для утворення Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу, і збір отриманої Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу Так само даний винахід відноситься до способу отримання морфологічно гомогенного 2-(R) (1-^)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу, що включає будьякий з описаних вище процесів Сполука даного винаходу, нова поліморфна форма 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу являє собою антагоніст рецептора тахікіншу, що використовується при лікуванні запальних захворювань, болі або мігрені, астмі і блювоті ВІДПОВІДНО, даний винахід далі відноситься до фармацевтичних препаративних форм, що містять цю поліморфну форму в якості активного інгредієнта, і до використання цієї поліморфної форми і її препаративних форм при лікуванні певних захворювань Форма І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу є безводною і непгроскопічною і демонструє високу ступінь термостабільності в твердій речовині, як такій, і у водноспиртовому розчині Форма II являє собою безводний кристалічний матеріал, плавкий при температурі 254°С, який отримують безпосередньо перекристалізацією при хімічному синтезі 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу Порошкова дифракція рентгенівських променів (ПДРП) Дослідження із застосуванням порошкової дифракції рентгенівських променів широко використовуються для визначення молекулярних структур, кристалічності і поліморфізму Дифрактограми порошкової дифракції рентгенівських променів (ПДРП) записують на порошковому дифрактометрі Philips, модель APD 3720, обладнаному ЗкВ рентгенівським генератором (випромінювання CuKal) і Nal (Ті) сцинтиляційним детектором Вимірювання проводять від 3° до 45° (2 тета), використовуючи зразок, що зберігається при кімнатній температурі, результати подані на фіг 1 і фіг 2 Форма І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має характерні відображення приблизно 12 0, 15 3, 16 6, 17 0, 17,6, 19 4, 20 0, 21 9 23 6, 23 8 і 24 8° (2 тета) Форма II 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має характерні відображення приблизно 12 6, 16 7, 17 1, 17 2, 18 0, 20 1, 20 6, 21 1, 22 8, 23 9 і 24 8° (2 тета) Дані дифрактограми (ПДРП) підтверджують, що обидва зразки мають певну кристалічну форму Як Форма І, так і Форма II демонструють значні характеристичні піки кристалічного матеріалу 57089 Диференціальна скануюча калориметрична комірка (ДСК) Диференціальна скануюча калориметрія Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5 біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)ме-тилморфолшу і Форми II 2-(R)-(1(І^)-(3,5-біс(трифторметил)фенілетоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу не демонструє значних відмінностей їх термічних властивостей Обидві фази дають термограми з єдиною ендотермою плавлення при одній і тій же температурі Зокрема, крива ДСК Форми 12-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу демонструє єдину ендотерму плавлення з піковою температурою 255 8°С, температурою початку екстраполяції 254 7°С і ентальпією 105 Дж/г Крива ДСК Форми II 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу також демонструє єдину ендотерму плавлення з піковою температурою 255 6°С, температурою початку екстраполяції 254 4°С і ентальпією 107 Дж/г ЯМР Спектри протонного і вуглецевого ядерного магнітного резонансу Форми І і Форми II не показали ніяких ХІМІЧНИХ змін в сполученні при перетворенні з Форми II в Форму І Розчинність РОЗЧИННІСТЬ Форми І в 2/1 (об/об) метанол/вода при температурі 0°С становить 0 9 ± 0 1мг/мл Розчинність форми II в 2/1 (об/об) метанол/вода при температурі 0°С становить 1 3 ± 0 2мг/мл Співвідношення розчинності дорівнює 1 4, що показує, що Форма І є більш стабільним поліморфом Форма І більш стабільна, ніж Форма II на 0 2ккал/моль Тиски пари Тиск пари Форми І і Форми II при підвищених температурах був однаковим при дослідженні за методикою ефузії Кнудсена Дослідження антагонізму до тахікіншу Сполука даного винаходу, поліморфна Форма І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолшу використовується для антагонізування тахікіншів, зокрема, речовини Р І нейрокіншу А при лікуванні шлунково-кишкових розладів, розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, болю або мігрені, астми і блювоти у ссавців при необхідності такого лікування Така активність може бути продемонстрована в наступному дослідженні А Експресія рецептора в COS Для експресії тонованого людського рецептора нейрокшіну-1 (НКІР) з боку в COS, кДНК для людського НК1Р клонують у вектор експресії pCDM9, який отримують з pCDM8 (INVITROGEN), вставляючи резистентний до ампіциліну ген (нуклеотид 1973-2964 з BLUESCRJPT SK+) в дільницю Sac II Трансфекцм 20мкг плазміду ДНК в 10 8 МІЛЬЙОНІВ кліток COS досягають електропорацією в 800мкл трансфекційного буфера (135мМ NaCI, 1 2мМ СаІ2, 1 2мМ МдСІ2, 2 4мМ К2НРО4, ОбмМ КН2РО4, ЮмМ глюкози, ЮмМ HEPES рН 7 4) при 260 В і 950мкф, використовуючи ІВІ GENEZAPPER (ІВІ, New Haven, CT) Клітки інкубують в 10% фатальній телячій сироватці, 2мМ глутамшу, 100Од/мл пеніцилін-стрептоміцин і 90% модифікованому за способом Дульбекко середовищі Голка (DMEM) (GIBCO, Grand Island, NY) в 5% СО2 при температурі 37°С протягом трьох днів до дослідження на сполучання В Стійка експресія в СНО Для отримання стійкої лінії кліток, експресуючоі тонований людський НК1Р, кДНК субклонують у вектор pRcCMV (INVITROGEN) Трансфекцм 20мкг плазміду ДНК в СНО тітки досягають електропорацією в 800мкл трансфекційного буфера з додаванням 0 625мг/мл ДНК сперми Herring при 300 В і 950мкф, використовуючи ІВІ GENEZAPPER (ІВІ) Трансфектовані тітки інкубують в середовищі СНО [10% фетальної телячої сироватки, 100Од/мл пеніцилін-стрептоміцин, 2мМ глутамшу, 1/500 ппоксантинтимідин (АТСС), 90% середовища IMDM (JHR BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0 7мг/мл G418 (GIBCO)] в 5% СО2 при температурі 37°С доти, поки колонії залишаються видимими Кожну колонію ВІДДІЛЯЮТЬ і розмножують Клони кліток з найбільш високим числом людського НК1Р відбирають для подальшого використання, наприклад, для скринінгу лікарських засобів С Протокол дослідження з використанням COS або СНО Дослідження сполучання людського НК1Р, експресованого або в COS, або в СНО тітках засновані на використанні 1251-речовини Р (1251ВР, від DU PONT, Boston, MA) у вигляді радіоактивне міченого ліганду, який порівнюють з не міченою речовиною Р або будь-яким іншим лігандом для сполучання людського НК1Р Одношарову культуру тіток COS або СНО дисоціюють неферментним розчином (SPECIALITY MEDIA, Lavalette, NJ) і повторно суспендують у відповідному об'ємі зв'язуючого буфера (50мМ Трис рН 7,5, 5мМ МпСІ2, 150мМ NaCI, 0 04мг/мл бацитрацину, 0 004мг/мл лейпептину, 0 2мг/мл АБС, ООІмМ фосфорамідону) таким чином, щоб 200мкл суспензії тіток могли б давати початок біля 10 000 чіх (число імпульсів в хвилину) специфічного 1251-ВР сполучання (приблизно від 50 000 до 200 000 тіток) У дослідженні сполучання 200мкл тіток додають в пробірку, що містить 20мкл 1 5 - 2 5нМ 1251-ВР і 20мкл неміченої речовини Р або будь-якої іншої сполуки, що тестується Пробірки шкубують при температурі 4°С або при кімнатній температурі протягом 1 години при обережному струшуванні Сполучені радіоактивні тітки ВІДДІЛЯЮТЬ від не сполучених радіоактивних тіток за допомогою фільтра GF/C (BRANDEL, Geithersburg, MD), який заздалегідь зволожують 0 1% поліетиленіміном Фільтр промивають Змл промивального буфера (50мМ Трис рН 7 5, 5мМ МпСІ2, 150мМ NaCI) три рази і його радіоактивність визначають лічильником гамавипромінювання 57089 Активація фосфоліпази С НКІР може також бути виміряна в СНО клітках, експресуючих людський НКІР визначенням акумуляції інозит монофосфату, який є продуктом деградації ІРЗ Клітки СНО висівають в 12-комірковий планшет в КІЛЬКОСТІ 250 000 кліток на комірку Після інкубування в середовищі СНО протягом 4 днів, клітки загружають 0 025мкСі/мл ЗН-мюшозиту за допомогою інкубації протягом ночі Позаклітинну радіоактивність видаляють промиванням фізіологічним розчином з додаванням фосфатного буфера У комірки додають LiCI до кінцевої концентрації 0 1мМ з або без сполуки, що тестується, і інкубацію продовжують при температурі 37°С протягом 15 хвилин Речовину Р додають в комірки до кінцевої концентрації 0 ЗнМ для активації людського НКІР Через ЗОхв інкубування при температурі 37°С середовище видаляють і додають 0 1 N НСІ Кожну комірку обробляють ультразвуком при температурі 4°С і екстрагують СНСІЗ/метанол (1 1) Водну фазу наносять на 1 мл іонообмінну колонку Dowex AG 1X8 Колонку промивають 0 1 N мурашиною кислотою і далі 0 025 М форміат амонію-0 1 N мурашина кислота Інозит монофосфат елююють 0 2 М форміат амонію-0 1 N мурашина кислота і проводять КІЛЬКІСНИЙ аналіз за допомогою лічильника бета-випромінювання Активність даної сполуки також може бути продемонстрована за допомогою дослідження, описаного у Lei, et al , British J PharmacoL, 105, 261-262(1992) Сполука даного винаходу представляє велику ЦІННІСТЬ при лікуванні широкого спектра КЛІНІЧНИХ станів, які характеризуються присутністю надмірної активності тахікіншу, зокрема, речовини Р Таким чином, наприклад, надмірна активність тахікіншу, і зокрема, речовини Р, має місце при різних розладах центральної нервової системи Такі розлади включають порушення настрою, такі як депресії, або більш конкретно, депресивні розлади, наприклад, епізодичні або значні нервові розлади, що повторюються і ДИСТИМІЧНІ розлади, або біполярні розлади, наприклад, біполярний розлад І ступеня, біполярний розлад II ступеня і циклотимічні розлади, тривогу, таку як паніка з або без агорафобії, агорафобія з історією паніки, певні фобії, наприклад, певна боязнь тварин, нав'язливі компульсивні розлади, стреси, включаючи посттравматичний стрес і гострий стрес, і загальні стани тривоги, шизофренію та ІНШІ ПСИХОТИЧНІ розлади, наприклад, шизофренічні розлади, шизоафективні розлади, стан марення, короткострокові психотичні розлади, розділені психотичні розлади і психотичні розлади з маренням або галюцінаціями, делірюзний синдром, недоумство, амнезія та ІНШІ розлади пам'яті і нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера, маразматичне недоумство або недоумство типу Альцгеймера, судинна деменція та ІНШІ стани недоумства, наприклад, що були слідством ВІЛ інфекції, травми голови, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, хвороби Піка, хвороби Крецфельда-Якоба, або що були слідством множинних етюлопй, хвороба Паркінсона та ІНШІ розлади екстрапірамідального руху, такі як 10 розлади руху, викликані прийомом лікарських засобів, наприклад, нейролептичний паркінсонізм, нейролептичний злоякісний синдром, нейролептична гостра дистонія, нейролептична гостра акатизія, нейролептична пізня дискинезія і постуральне тремтіння, викликане прийомом лікарських засобів, розлади, пов'язані з прийомом певних речовин, виникаючі при використанні спирту, амфетамшів (або амфетаміноподібних речовин) кофеїну, конопель, кокаїну, галюциногенів, летючих препаратів і аерозольних летючих сполучень, нікотину, опію, похідних фенілгліцидину, седативних засобів, гіпнотичних засобів, і транквілізаторів, де викликані прийомом даних речовин розлади включають залежність і зловживання, інтоксикацію, синдром ВІДМІНИ, інтоксикаційне марення, марення, пов'язане з синдромом ВІДМІНИ, стійким недоумством, психотичні розлади, розлади настрою, тривогу, статеву дисфункцію і розлади сну, епілепсію, синдром Дауна, руйнування МІЄЛІНОВОГО шара, такі як MS і ALS та ІНШІ нейропаталопчні розлади, такі як периферійна нейропатія, наприклад, діабетична і викликана хіміотерапією нейропатія, і невралгія при оперізуючому лишаї, невралгія трійчастого нерва, сегментальна або міжреберна невралгія та ІНШІ ВИДИ невралгії, і церебральні судинні розлади, виникаючі внаслідок гострих або хронічних пошкоджень судин головного мозку, таких як церебральний інфаркт, субарахноідальна кровотеча або церебральна едема Дія тахікіншу і, зокрема, речовини Р, також має місце при сприйнятті болю і болю Сполука даного винаходу тому може бути використане для профілактики і лікування захворювань і станів, при яких домінуючим чинником є біль, включаючи пошкодження м'яких тканин і периферичні пошкодження, такі як гострі травми, остеоартрити, ревматоїдні артрити, м'язово-скелетний біль, особливо посттравматичний, хребетний біль, больовий синдром при сумісному запаленні м'яза і фасції, головний біль, епізютомія, і опіки, глибокий і вісцеральний біль, такий як серцевий біль, м'язовий біль, очний біль, лицьовий біль, наприклад, зубний біль, біль в животі, біль гінекологічного походження, наприклад, болі при менструації, і родові перейми, біль, пов'язаний з пошкодженням нервів і корнів, такий як біль, пов'язаний з розладами периферійної нервової системи, наприклад, ущемлення органу і авульсія плечового сплетення, ампутація, периферійні невропати, тик, долоро, атипічний лицьовий біль, пошкодження кореня нерва, і аранейдизм, біль, пов'язаний з карциномою, що часто визначається як біль при раковій пухлині, біль в центральній нервовій системі, такий як біль, викликаний пошкодженням спинного мозку або стовбура мозку, біль в нижній частині спини, ішіалпя, анкілозуючий спондило-артрит, подагра, і біль від шрамів Антагоністи тахікіншу і, зокрема, речовини Р, також можуть бути використані при лікуванні респіраторних захворювань, особливо тих, які пов'язані з надмірним виділенням слизу, таких як хронічна закупорка дихальних шляхів, бронхопневмонія, хронічний бронхіт, кістозний фіброз і астма, респіраторний дистрес-синдром у 57089 12 11 дорослих і бронхоспазм, запальних захворювань, кладену або передчасну блювоту, таку як блювотаких як запалення кишечнику, псоріаз, фіброз, та, викликана хіміотерапією, радіацією, токсинаостеоартрит, ревматоїдний артрит, сверблячка і ми, вагітністю, розладами вестибулярного сонячна еритема, алергічних захворювань, таких апарату, рухом, хірургічним втручанням, мігреняк екзема і риніт, пперчутливості, такий як захвоню і коливаннями внутрішньочерепного тиску рювання типу «отруйний плющ», офтальмологічБільш конкретно, сполуку даного винаходу виконих захворювань, таких як кон'юнктивіт, весняний ристовують при лікуванні блювоти, викликаної кон'юнктивіт І подібні, офтальмологічних станів, антинеопластичними (цитотоксичними) агентами, пов'язаних з проліферацією кліток, таких як провключаючи ті, які звичайно використовують при ліферативна вітреоретинопатія, шкіряних захвохіміотерапії ракових пухлин рювань, таких як контактний дерматит, атонічний Приклади таких хіміотерапевтичних агентів дерматит, кропивниця та ІНШІ екзематоідні захвовключають алкілуючі агенти, наприклад, азотну рювання мазь, сполуку етиленіміну, алкілсульфонати та ІНШІ сполуки з алкілуючою дією, такі як нітрозоАнтагоністи тахікіншу і, зокрема, речовини Р, мочевини, цисплатин і дакарбазин, антиметаботакож можуть бути використані при лікуванні неоліти, наприклад, фолієва кислота, антагоністи плазми, включаючи пухлину молочної залози, пурину або піримідину, МІТОТИЧНІ інгібітори, нанейроганглюбластому і дрібноклітинний рак, таприклад, алкалоїди винку і ПОХІДНІ подофілотоккий як рак дрібних кліток легкого сину, і цитотоксичні антибіотики Антагоністи тахікіншу і, зокрема, речовини Р, також можуть бути використані при лікуванні Конкретні приклади хіміотерапевтичних агеншлунково-кишкових (ШК) розладів, включаючи тів описані, наприклад, у D J Stewart в "Nausea запальні захворювання і розлади ЩК тракту, такі and Vomiting Recent Research and Clinical Adяк гастрит, гастродуоденальну виразку, рак шлуvances", Eds, J Kucharczyk, et al , CRC Press Inc , нка, лімфому шлунка, розлади, пов'язані з нейBoca Raton, Florida, USA (1991), сторінки 177-203, ронним контролем внутрішніх органів, неспециособливо сторінка 188 Хіміотерапевтичні агенти, фічний виразковий коліт, хворобу Крони, що звичайно використовуються, включають цисслизовий коліт і блювоту, включаючи гостру, заплатин, дакарбазин (DTIC), дактиноміцин, мехлотриману або передчасну блювоту, таку як блюворетамін (азотна мазь), стрептозоцин, циклофоста, викликана хіміотерапією, радіацією, токсинафамід, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), ми, вірусною або бактерійною інфекціями, доксорубіцин (адріаміцин), даунорубіцин, прокарвагітністю, розладами вестибулярного апарату, базин, МІТОМІЦИН, цитарабін, етопозид, метотрекнаприклад, закачування, запаморочення, і хворосат, 5-фтороурацил, вінбластин, вінкристин, блеба Меньєра, хірургічне втручання, мігрень, колиоміцин і хлорамбуцил [RJ Gralla, et al , Cancer вання внутрішньочерепного тиску, гастроTreatment Reports, 68(1) 163-172 (1984)] езофапальний рефлюкс, печія, надмірне спожиСполуку даного винаходу також використовання їжі або питва, підвищена кислотність в вують при лікуванні блювоти, викликаної радіацішлунку, печія або відригування, печія, наприклад, єю, включаючи радіаційну терапію, таку як при епізодична, нічна або печія після прийняття їжі і лікуванні рака, або нудоти, викликаної радіацією, диспепсія і при лікуванні постопераційної нудоти і блювоти Антагоністи тахікіншу і, зокрема, речовини Р, також можуть бути використані при лікуванні безлічі інших станів, включаючи пов'язані зі стресом соматичні розлади, рефлекторну симпатетичну дистрофію, таку як синдромплеча, побічні імунологічні реакції, такі як відторгання пересаджених тканин і розлади, пов'язані з імунологічною активацією або пригнобленням, такі як системна червона вовчанка, трансудація плазми, що є результатом хіміотерапії цитокшу, розлади функцій сечового міхура, такі як цистит, пперрефлексія детрузора сечового міхура і недержання сечі, фібрози і захворювання колагену, такі як склеродермія і еозинофільний фасцільоз, порушення руху крові, пов'язані з розширенням і звуженням судин, такі як ангіна, судинний головний біль, мігрень і хвороба Рейнольдса, і біль або сприйняття болю, супроводжуюче або пов'язане з будь-яким з перерахованих вище станів, особливо передача болю при мігрені Сполука даного винаходу також представляє ЦІННІСТЬ при лікуванні поєднання вказаних вище станів, зокрема, при лікуванні суміснорго постопераційного болю і постопераційної нудоти і блювоти Сполука даного винаходу особливо корисна при лікуванні блювоти, включаючи гостру, від Для лікування певних станів може бути бажано використати сполуку даного винаходу в поєднанні з іншими фармакологічно активними агентами Повинно бути зрозумілим, що сполуки даного винаходу можуть бути присутні разом з іншими терапевтичними агентами у вигляді об'єднаної препаративної форми для одночасного, роздільного або послідовного використання для полегшення блювоти Такі об'єднані препаративні форми можуть бути, наприклад, у вигляді подвійного пакетика Ще одним аспектом даного винаходу є сполука даного винаходу в поєднанні з антагоністом 5-НТЗ, таким як онданстрон, гранісетрон, тропісетрон або затисетрон, або іншими протиблювотними лікарськими засобами, наприклад, антагоністами дексаметазону або допамшу, такими як метоклопрамід Крім того, сполука даного винаходу може вводитися в поєднанні з протизапальними кортико-стериодами, такими як дексаметазон Більш ТОГО сполука даного винаходу може вводитися в поєднанні з хіміотерапевтичними агентами, такими як алкілуючі агенти, антиметаболіти, МІТОТИЧНІ інгібітори або цитотоксичні антибіотики, як описано вище Загалом, для використання в таких комбінаціях підходять будь-які дозовані форми відомих терапевтичних агентів, 57089 14 13 що є в цей час обхідності такого лікування, ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки даного винаходу і ефективної КІЛЬКОСТІ При тестуванні на моделі африканського тхобронходилататора Даний винахід також предра при викликаній цисплатином блювоті, описаній ставляє композицію, що містить сполуку даного у F D Tattersall et al , в Eur J pharmacol, (1993) винаходу, бронходилататор і фармацевтично 250, R5-R6, було виявлено, що сполука даного прийнятний носій винаходу ослаблює нудоту і блювоту, викликану цисплатином Сполука даного винаходу також Повинно бути зрозуміло, що для лікування особливо корисна при лікуванні болю або сприйабо профілактики мігрені, сполука даного винаняття болю і/або запалень, і/або розладів, пов'яходу може бути використана в поєднанні з іншизаних з ними, таких як, наприклад, нейропатія, ми проти мігреневими агентами, такими як ерготака як діабетична і викликана хіміотерапією нейтаміни або агоністи 5-НТІ, особливо суматриптан ропатія, постгерпетичні та ІНШІ невралгії, астма, або ризатриптан Також для лікування реакційної остеоартрит, ревматоїдний артрит і головний ппералгезм, сполука даного винаходу може бути біль, включаючи мігрень, гострий або хронічний використана в поєднанні з антагоністами N-метил напружений головний біль, пучковий головний D-аспартата (NDMA), такими як ДІЗОЦИЛПІН Для біль, тимчасовий нижньощелепний біль і верхлікування або профілактики запальних станів в ньощелепний порожнинний біль Даний винахід нижньому сечовипускальному каналі, особливо також представляє сполуку даного винаходу для циститів, сполуки даного винаходу можуть бути використання в терапії використані в поєднанні з протизапальним агентом, таким як антагоніст рецептора брадикіншу Згідно З ще одним або альтернативним аспеДаний винахід також включає композицію, що ктом, даний винахід представляє сполуку даного містить сполуку даного винаходу, бронходилатавинаходу для використання при виробництві літор і фармацевтичне прийнятний носій карських засобів для лікування або запобігання фізіологічним розладам, пов'язаним з надлишком тахікіншів, особливо речовини Р Даний винахід також представляє спосіб лікування або профілактики фізіологічних розладів, пов'язаних з надлишком тахікіншів, особливо речовини Р, де спосіб включає введення пацієнту, при необхідності такого лікування, знижуючої тахікінін КІЛЬКОСТІ сполуки даного винаходу або композиції, що містить сполуку даного винаходу Для лікування певних станів може бути бажано використовувати сполуку даного винаходу в поєднанні з іншим фармакологічно активним агентом Наприклад, для лікування респіраторних захворювань, таких як астма, сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з бронходилататором, таким як антагоніст р2адренерпчного рецептора або антагоніст тахікшіну, який діє на НК-2 рецептори Сполука даного винаходу і бронходилататор можуть вводитися пацієнту одночасно, послідовно або в поєднанні Для лікування станів, які вимагають антагонізму обох нейрокіншу-1 і нейрокіншу-2, включаючи розлади, пов'язані з бронхоконстрикцією і/або трансудацією плазми в дихальних шляхах, такі як астма, хронічний бронхіт, захворювання дихальних шляхів або цистичний фіброз, сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з антагоністом тахікіншу, який діє на рецептори нейрокіншу-2, або з антагоністом рецептора тахікініну, який діє на обидва рецептори нейрокінш-1 і нейрокінш-2 Подібним чином, сполука даного винаходу може бути використана з антагоністами лейкотриєну, такими як антагоніст лейкотриєну D4, причому таку сполуку вибирають із сполук, описаних в Європейських патентах №№ 0 480 717 і 0 604 114 і в патентах США №№ 4 859 692 і 5 270 324 Ці поєднання особливо корисні при лікуванні респіраторних захворювань, таких як астма, хронічний бронхіт і кашель Даний винахід також представляє спосіб лікування респіраторних захворювань, таких як астма, який включає введення пацієнту, при не Повинно бути зрозумілим, що для лікування або профілактики болю або сприйнятливості до болю сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з іншими анальгетиками, такими як ацетамшофен (парацетамол), аспірин та ІНШІ NSAID, зокрема, опюїдними анальгетиками, особливо морфіном Певні протизапальні агенти включають диклофенак, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, напроксен, пироксикам і суліндак ВІДПОВІДНІ ОПІОІДНІ анальгетики для ви користання в поєднанні із сполукою даного винаходу включають морфін, кодеїн, дипдрокодеш, діацетилморфін, гідрокодон, пдроморфон, леворфанол, оксиморфон, афенантин, бупренорфін, буторфанол, фентаніл, суфентаніл, меперидин, метадон, налбуфін, пропоксифен і пентазоцин або їх фармацевтичне прийнятні солі Переважні солі даних опюїдних анальгетиків включають сульфат морфіну, пдрохлорид морфіну, тартрат морфіну, фосфат кодеїну, сульфат кодеїну, бітартрат дипдрокодешу, пдрохлорид діацетилморфіну, бітартрат гідрокодону, пдрохлорид пдроморфону, тартрат леворфанолу, пдрохлорид оксиморфону, пдрохлорид афенантилу, пдрохлорид бупренорфіну, тартрат буторфанолу, цитрат фентанілу, пдрохлорид меперидину, пдрохлорид метадону, пдрохлорид налбуфіну, пдрохлоридпропоксифену, напсилат пропоксифену (2-нафталинсульфо-кислоти (1 1) моногідрат) і пдрохлорид пентазоцину Тому, в подальшому аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, що містить сполуку даного винаходу і анальгетик, разом з, принаймні, одним фармацевтичне прийнятним носієм або наповнювачем У ще одному або альтернативному аспекті даного винаходу представлений продукт, що містить сполуку даного винаходу і анальгетик у вигляді препаративної форми для одночасного, роздільного або послідовного використання при лікуванні або профілактиці болю, або сприйнятливості до болю Повинно бути зрозумілим, що для лікування 57089 15 або профілактики депресії і/або тривоги сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з антидепресантом або агентом, понижуючим тривогу ВІДПОВІДНІ класи антидепресантів для використання в даному винаході включають інгібітори повторного поглинання норепінфрину, інгібітори повторного поглинання селективного серотоніну, інгібітори моноамін оксидази, інгібітори оборотної моноамін оксидази, інгібітори повторного поглинання серотоніну і норадреналіну, антагоністи рилізинг-чинника кортикотропіну (CRF), антагоністи а-адренорецептора і атипічні антидепресанти Іншим класом антидепресантів, що використовуються в даному винаході, є норадренерпчні і певні серотонерпчні антидепресанти, такі як миртазапін ВІДПОВІДНІ приклади інгібіторів повторного поглинання норепинфрину включають амітрипдилш, кломіпрамш, доксепін, іміпрамш, триміпрамш, амоксапін, дезипрамш, мапротилін, нортриптилін, ребоксетин і протриптилін і їх фармацевтичне прийнятні солі ВІДПОВІДНІ приклади інгібіторів повторного поглинання селективного серотоніну включають флуоксетин, флувоксамш, пароксетин і сертралін і їх фармацевтичне прийнятні солі ВІДПОВІДНІ приклади інгібіторів моноамін оксидази включають ізокарбоксазид, фенелзин, транілципромаш і селегилін і їх фармацевтичне прийнятні солі ВІДПОВІДНІ приклади інгібіторів оборотної моноамін оксидази включають моклобемід і його фармацевтично прийнятні солі ВІДПОВІДНІ приклади інгібіторів повторного поглинання серотоніну і норадреналіну включають венлафаксин і його фармацевтично прийнятні солі ВІДПОВІДНІ приклади антагоністів рилізинг-чинника кортикотропіну (CRF) включають композиції, описані в описах міжнародних патентів №№ WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 і WO 94/13677 ВІДПОВІДНІ приклади атипічних антидепресантів включають бупропюн, ЛІТІЙ, нефазоедон, сибутрамін, тразодон і вилоксазин і їх фармацевтично прийнятні солі Інші антидепресанти для використання в даному винаході включають адинозолам, алапроклат, амінептин, суміш амітриптилш/хлордіазепоксид, атипамезол, азаміансерин, базинапрін, фефуралін, біфемелан, бінодалін, біпенамол, брофаромш, біпропюн, кароксазон, церикламш, ціанопрамш, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамш, дазепиніл, деанол, демексиптилін, дибензепін, дотиєпін, дроксидопа, енефексин, сетазолам, етоперідон, фемоксетин, фенгабін, фезоламш, флюотрацен, ідазоксан, індалпін, інделоксазин, іпріндол, левопротилін, літоксетин, лофепрамш, медифоксамш, метапрамін, метрал індол, міансерин, мілнаципран, мінаприн, миртазапін, монтирелін, небрацетам, нефопам, ніаламід, номіфензин, норфлюоксетин, оротирелін, оксафлозан, піназепам, піриндол, ПІЗОТИЛІН, ритазерш, роліпрам, серклоремін, сетиптилін, сибутрамш, сулбутрамш, сульприд, тенілоксазин, тозалінон, тимоліберин, тіанептин, тифлюкарбін, тофенацин, тофізопам, толоксатон, томоксетин, вераліприд, віквалін, зимелідин і зометапін та їх фармацевтично прийнятні солі, і маренка Святого Іоанна, або Hypencurci perforatum або його екстракт Переважні антидепресан 16 ти включають інгібітори повторного поглинання селективного серотоніну, зокрема, флюоксетин, флювоксамш, пароксетин і сертралін і їх фармацевтичне прийнятні солі ВІДПОВІДНІ класи агентів, що знижують тривогу, що використовуються в даному винаході, включають бензодіазепіни і агоністи або антагоністи 5-НТ1А, особливо часткові агоністи 5-НТ1А, і антагоністи рилізинг-чинника кортикотропіну (CRF) У доповнення до бензодіазеншів, іншими ВІДПОВІДНИМИ класами агентів, що знижують тривогу, є не бензодіазепінові седативно-гіпнотичні лікарські засоби, такі як золпідем, стабілізуючі настрій лікарські засоби, такі як клобазам, габапентин, ламотрипн, лореклезол, окскарбамазепін, стирипентол і вігабатрин, і барбітурати ВІДПОВІДНІ бензодіазепіни, що використовуються в даному винаході, включають алпразолам, хлордизепоксид, клоназепам, хлоразепат, діазепам, галазепам, лорезепам, оксазепам і празепам, і їх фармацевтичне прийнятні солі ВІДПОВІДНІ приклади агоністів або антагоністів 5-НТ1А, що використовуються в даному винаході, включають, зокрема, часткові агоністи 5-НТ1А баспірон, флезиноксан, гепірон, іпсапірон і пиндолол, і їх фармацевтично прийнятні солі ВІДПОВІДНІ приклади антагоністів рилізинг-чинника кортикотропіну (CRF) включають сполуки, описані в описах міжнародних патентів №№ WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 і WO 94/13677 Іншим класом агентів, що знижують тривогу, що використовуються в даному винаході, є сполуки, які мають мускаринову холшерпчну активність ВІДПОВІДНІ сполуки даного класу включають антагоністи мускаринового холінерпчного рецептора ml, такі як сполуки, описані в європейських патентах №№ 0 709 093, 0 709 094 і 0 773 021 і міжнародному патенті № WO 96/12711 Іншим класом агентів, які знижують тривогу, що використовуються в даному винаході, є сполуки, ДІЮЧІ на ІОННІ канали ВІДПОВІДНІ сполуки цього класу включають карбамазепін, ламотрипн вальпроатта їх фармацевтично прийнятні солі і Тому, ще одним аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку даного винаходу і антидепресант або агент, що знижує тривогу разом з, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем ВІДПОВІДНІ антипсихотичні агенти, що використовуються в поєднанні із сполукою даного винаходу, включають фенотіазин, тюксантен, гетероциклічний дибензазепін, бутирофенон, дифенілбутилпіперидин і антипсихотичні агенти класу індолону ВІДПОВІДНІ приклади фенотіазинів включають хлорпромазин, мезоридазин, тюридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин і трифлуоперазин ВІДПОВІДНІ приклади тюксантенів включають хлорпротиксен і тютиксен ВІДПОВІДНІ приклади дибензазепінів включають клозапін і оланзапін Прикладом бутирофенону є галоперідол Прикладом дифенілбутилпиперідину є пімозид Прикладом індолону є моліндолон Інші антипсихотичні агенти включають локсапін, сульпірид і рисперідон Повинно бути зрозуміло, що антипсихотичні агенти при використанні в 57089 17 поєднанні із сполукою даного винаходу можуть бути у вигляді фармацевтичне прийнятної солі пдрохлорид хлорпромазину, безилат мезоридазину, пдрохлорид тюридазину, малеат ацетофеназину, пдрохлорид флюфеназину, енатат флюфеназину, деканоат флюфеназину, пдрохлорид трифлюоперазину, пдрохлорид тютиксену, деканоат галоперідолу, сукцинат локсапіну і пдрохлорид моліндону Перфеназин, хлорпротиксен, клозапін, оланзапін, галоперідол, пімозид і рисперідон звичайно використовують в несольовій формі Інші класи антипсихотичних агентів, що використовуються в поєднанні із сполукою даного винаходу, включають антагоністи рецептора допаміну, особливо антагоністи рецептора допамшу D2, D3 і D4, і агоністи мускаринового рецептора ml Прикладом антагоніста рецептора допамшу D3 є сполука PNU-99194A Прикладом антагоніста рецептора допамшу D4 є PNU-101387 Прикладом агоніста мускаринового рецептора ml є ксаномелин Іншим класом антипсихотичних агентів, що використовуються в поєднанні із сполукою даного винаходу, є антагоністи рецептора 5-НТ2А, приклади яких включають MDL100907 і фананзерин Також в поєднанні із сполукою даного винаходу використовують антагоністи серотоніну допамшу (SDA), які, як вважають, об'єднують в собі антагоністичну дію у відношенні 5-НТ2А і рецептора допаміну, приклади яких включають оланзапін і зиперазидон Тому, ще одним аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку даного винаходу і антипсихотичний агент разом з, принаймні, одним фармацевтичне прийнятним носієм або наповнювачем Сполука даного винаходу та ІНШІ фармакологічно активні агенти можуть вводитися пацієнту одночасно, послідовно або в поєднанні Повинно бути зрозуміло, що при використанні комбінації даного винаходу, сполука даного винаходу та інший фармакологічно активний агент можуть знаходиться в одному і тому ж фармацевтичне прийнятному носи і тому вводитися одночасно Вони можуть знаходиться в окремих фармацевтичних носіях, таких як звичайні пероральні дозовані форми, які використовують одночасно Термін «комбінація» застосовується до тих випадків, коли сполука знаходиться в окремих дозованих формах і вводиться послідовно Фармакологічний профіль сполуки даного винаходу дає можливість його використання при терапії в невеликих дозах, таким чином мінімізуючи ризик виникнення небажаних побічних ефектів Сполука даного винаходу може вводитися пацієнту (тварині і людині) при необхідності такого лікування в дозованих формах, які забезпечують оптимальний фармакологічний ефект Повинно бути зрозуміло, що дози, які використовуються в кожному конкретному випадку, розрізняються для різних пацієнтів, що визначається не тільки вибором конкретної сполуки або композиції, але і способом введення, природою стану, що лікується, віком і станом пацієнта, 18 супутнім лікуванням або певними дієтами, яким слідує пацієнт, та іншими чинниками, які ВІДОМІ фахівцям в даній області, причому вибір ВІДПОВІДНИХ дозованих форм залишається на розсуд лікуючого терапевта При лікуванні станів, пов'язаних з надлишком тахікшшів, ВІДПОВІДНІ дози звичайно складають від біля 0 001 до біля 50мг на кілограм ваги тіла пацієнта в день, причому дана КІЛЬКІСТЬ може вводитися в одиничній дозі або безліччю доз Переважно, доза складає від біля 0 01 до біля 25мг/кг в день, більш переважно від біля 0 05 до біля 10мг/кг в день Наприклад, при лікуванні станів, що включають передачу нервового імпульсу почуття болю, відповідна доза складає від біля 0 001 до 25мг/кг в день, переважно від біля 0 005 до 10мг/кг в день і особливо від біля 0 01 до біля 5мг/кг в день Сполука може вводитися від 1 до 4 разів в день, переважно один або два рази в день При лікуванні блювоти відповідна доза складає від біля 0 001 до біля 10мг/кг в день, переважно від біля 0 005 до 5мг/кг в день і особливо від біля 0 01 до 1мг/кг в день Сполука може вводитися від 1 до 4 разів в день, переважно, один або два рази в день При лікуванні або профілактиці розладів центральної нервової системи відповідна доза складає від біля 0 001 до біля 10мг/кг в день, переважно від біля 0 005 до 5мг/кг в день і особливо від біля 0 01 до 1мг/кг в день Сполука може вводитися від 1 до 4 разів вдень, переважно, один або два рази в день Повинно бути зрозуміло, що КІЛЬКІСТЬ сполуки даного винаходу, необхідна для використання при будь-якому вигляді лікування, залежить не тільки від певної сполуки або композиції, але і від способу введення, природи стану, що лікується, і віку і стану пацієнта, і, в кінцевому результаті, залишається на розсуд лікуючого терапевта Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть використовуватися у вигляді фармацевтичної препаративної форми, наприклад, в твердій, напівтвердій або рідкій формі, яка містить одне або більше сполучень даного винаходу в якості активного інгредієнта в суміші з органічним або неорганічним носієм, або наповнювачем, ВІДПОВІДНИМ для зовнішнього, ентерального або парентерального застосування Активний інгредієнт може бути сполучений, наприклад, із звичайним нетоксичним, фармацевтичне прийнятним носієм для отримання таблеток, пілюль, капсул, супозиторіїв, розчинів, емульсій, суспензій і будьяких інших форм, ВІДПОВІДНИХ для використання Носи, які можуть бути використані, включають воду, глюкозу, лактозу, аравійську камедь, желатин, маніт, крохмальний клейстер, трисилікат магнію, тальк, кукурудзяний крохмаль, кератин, колоїдний двоокис кремнію, картопляний крохмаль, мочевину та ІНШІ НОСИ, ВІДПОВІДНІ ДЛЯ вико ристання при виробництві препаративних форм в твердій, напівтвердій або рідкій формі, а також можуть бути використані ДОПОМІЖНІ, стабілізуючі, загущуючі і фарбувальні агенти Активну сполуку включають в фармацевтичну композицію в КІЛЬКОСТІ, достатній для отримання бажаної дії на хід або стан хвороби Для приготування твердих композицій, таких 19 як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, звичайними інгредієнтами, що використовуються при виробництві таблеток, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальційфосфат або смоли, та іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад, водою, для отримання твердих попередників композицій, що містять гомогенну суміш сполуки даного винаходу або и нетоксично! фармацевтичної прийнятної солі При визначенні цих попередників композицій як гомогенних мається на увазі, що активний інгредієнт рівномірно доспергований у всій композиції таким чином, що композиція легко може бути розділена на однаково ефективні одиничні дозовані форми, такі як таблетки, ПІЛЮЛІ і капсули Цей твердий попередник композиції потім розділяють на одиничні дозовані форми описаного раніш типу, що містять від 0 1 до біля 500мг активного інгредієнта даного винаходу Таблетки або ПІЛЮЛІ, ЩО включають нову композицію, можуть мати оболонку або можуть бути оброблені таким чином, щоб отримати дозовані форми, що мають пролонговану дію Наприклад, таблетки і ПІЛЮЛІ можуть містити внутрішній дозуючий і ЗОВНІШНІЙ дозуючий компоненти, причому останній у вигляді оболонки навколо першого Два компоненти можуть бути розділені шаром, який перешкоджає розчиненню у шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту непошкодженим проходити у дванадцятипалу кишку або виділятися з уповільненням Для такого шару може бути використане багато матеріалів або покриттів, які включають безліч полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози РІДКІ форми для перорального введення або ІН'ЄКЦІЙ, у ЯКІ можуть бути введені нові композиції даного винаходу, включають водний розчин, сиропи з ВІДПОВІДНИМИ смаковими добавками, водні або масляні суспензії та емульсії з придатними маслами, такими як бавовняне масло, конопельне масло, кокосове масло або арахісове масло, або з солюбілізаторами або емульгаторами, що підходять для внутрішньовенного введення, а також з еліксирами та подібними фармацевтичними носіями ВІДПОВІДНІ диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні і природні смоли, такі як трагант, аравійська камедь, альгінат, декстран, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівшілпіролідон або желатин Композиції для інгаляцій або інсуфляцій включають розчини і суспензії у фармацевтичне придатних, водних і органічних розчинниках або їх сумішах і порошках РІДКІ І тверді композиції можуть містити ВІДПОВІДНІ фармацевтичне прийнятні наповнювачі, такі як вказані вище Переважно, композиції вводять пероральним або назальним респіраторним способом для місцевої або загальної дії Композиції в переважно стерильних фармацевтично прийнятних розчинниках можуть розпилюватися за допомогою інертних газів Розпилені розчини можуть вдихатися безпосередньо з розпилювача або розпилювач може бути при 57089 20 кріплений до маски для обличчя, тенту або апарату для дихання з позитивним тиском періодичної дії Розчин, суспензія або порошкові композиції можуть вводитися, переважно перорально або назально, за допомогою приладів, що передають композицію ВІДПОВІДНИМ способом Для лікування КЛІНІЧНИХ станів і захворювань, відмічених вище, сполука даного винаходу може вводитися перорально, місцеве, парентерально, інгаляцією або ректальне в одиничних дозованих формах, що містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носи, ад'юванти і наповнювачі Термін парентеральне введення в цьому випадку включає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньочеревинне введення або вливання Способи отримання поліморфних форм даного винаходу ілюстровані в наступних прикладах Представлені нижче приклади дані з метою ілюстрації даного винаходу і не обмежують його область Приклад 1 (3)-(4-Фторфеніл)гліцин Отримання хіральним синтезом Стадія А 3-(4-Фторфеніл)ацетил-4-(3)бензил-2-оксазолі-динон Висушену в печі 1-літрову 3-горлу колбу, обладнану мембраною, азотним затвором, термометром і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 5 09г (33 Оммоль) 4фторфенілоцтової кислоти в ЮОмл безводного ефіру Розчин охолоджують до температури 10°С і обробляють 5 60мл (40 0 моль) триетиламіну з подальшою обробкою 4 ЗОмл (35 Оммоль) триметилацетилхлориду Відразу ж утвориться білий осад Отриману суміш перемішують при температурі -10°С протягом 40 хвилин, потім охолоджують до температури -78°С Висушену в печі 250мл круглодонну колбу, обладнану мембраною і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 5 31г (ЗО 0ммоль)4-(3)-бензил-2-оксазолідинону в 40мл сухого ТГФ Розчин перемішують на бані сухий лід/ацетон протягом 10 хвилин, потім повільно додають 18 8мл 1 6 М розчину н-бутиллітію в гексані Через 10 хвилин до суміші в 3-горлій колбі через канюлю додають оброблений ЛІТІЄМ розчин оксазолідинону Охолоджуючу баню видаляють від отриманої суміші і температуру підвищують до 0°С Реакцію гасять ЮОмл насиченого водного розчину хлориду амонію, переносять в 1-літрову колбу і ефір і ТГФ видаляють у вакуумі Концентровану суміш розподіляють між ЗООмл метиленхлориду і 50мл води і шари розділяють Органічний шар промивають 200мл 2N водного розчину соляної кислоти, ЗООмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі Флеш-хроматографія на 400г силікагелю з використанням 3 2об/об гексани/ефір в якості елюенту дає 8 95г масла, яке повільно затвердіває при вистоюванні Перекристалізація з 10 1 гексани/ефір дає 7 89 (83%) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини, т пл 64-66°С Мас спектр (ББА) m/Z 314 (М+Н, 100%), 177 (М-АгСН2СО+Н, 85%) 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 2 76 (дд, 1Н, 57089 22 21 J=13 2, 9 2), 3 26 (дд, 3=13 2, 3 2), 4 16-4 34 (м, мивають 2х100мл метиленхлориду і підкисляють 4Н), 4 65-4 70 (м, 1Н), 7 02-7 33 (м, 9Н) Аналіз до рН 2 2N водним розчином соляної кислоти розраховано для C18H16FMO3 С, 69 00, Н, 5 15, Отриману суміш екстрагують 2х100мл етилацеN, 4 47, F, 6 06, знайдено С, 68 86, Н, 5 14, N, татом, екстракти об'єднують, промивають 50мл 4 48, F, 6 08 насиченого водного розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у Стадія В 3-((3)-Азидо-(4-фторфеніл))ацетилвакуумі з отриманням 2 30г (77%) цільової сполу4-(3)бензил-2-оксазолідинон Висушену в печі 1ки у вигляді масла, яке використовують на настулітрову 3-горлу колбу, обладнану мембраною, пній стадії без подальшого очищення ІК спектр азотним затвором, термометром і магнітною мі(чистий, см-1) 2111, 1724 1Н-ЯМР (400 МГц, шалкою, продувають азотом і загружають розчиCDC13) 5 5 06 (с, 1Н), 7 08-7 45 (м, 4Н), 8 75 (шс, ном 58 Омл 1М розчину калій 1Н) біс(триметилсиліл)аміду в толуолі і 85 мл ТГФ і охолоджують до температури -78°С Висушену в Стадія D (3)-(4-Фторфеніл)гліцин печі 250мл круглодонну колбу, обладнану мемСуміш 2 30г (11 8м моль) (3)-азидо-(4браною і магнітною мішалкою, продувають азофторфеніл)оцтовоі кислоти, 250мг 10% каталізатом і загружають розчином 7 20г (23 Оммоль) 3тора паладій на вугіллі і 160мл 3 1 об/об во(4-фторфеніл)ацетил-4-(3)-бензил-2да/оцтова кислота перемішують в атмосфері вооксазолідинону в 40мл ТГФ Розчин ацилоксазодню протягом 18 годин Реакційну суміш лідинону перемішують на бані сухий лід/ацетон фільтрують через Целіт і колбу і фільтр ретельно протягом 10 хвилин, потім переносять, через капромивають приблизно 1л 3 1об/об вода/оцтова нюлю, до розчину калій біс(триметилсиліл)аміду кислота Фільтрат концентрують у вакуумі до біля таким чином, що внутрішня температура суміші 50мл об'єму Додають ЗООмл толуолу і суміш залишається нижче -70°С Колбу з-під ацилоксаконцентрують у вакуумі з отриманням твердої золідинону обполіскують 15мл ТГФ і промивку речовини Тверду речовину суспендують в 1 додають, через канюлю, до реакційної суміші і 1 об/об метанол/ефір, фільтрують і сушать з отриману суміш переміщують при температурі отриманням 1 99г (100%) цільової сполуки 1Н78°С протягом ЗО хвилин Висушену в печі 250мл ЯМР (400 МГц, D20+NaOD) 5 3 97 (с, 1Н), 6 7 (пр круглодону колбу, обладнану мембраною і магніт, 2Н, J=8 8), 7 01 (пр т, 2Н, J=5 6) тною мішалкою, продувають азотом і загружають Отримання повторним розчиненням розчином 10 89г (35 Оммоль) 2,4,6Стадія А 4-Фторфенілацетилхлорид триїзопропілфенілсульфонілазиду в 40мл ТГФ Розчин 150г (0 974моль) 4-фторфенілоцтовоі Розчин азиду перемішують на бані сухий кислоти і 1мл N, N-диметилформаміду в 500мл лід/ацетон протягом 10 хвилин, потім переносять толуолу при температурі 40°С обробляють 20мл через канюлю до реакційної суміші таким чином, тюнілхлориду і нагрівають до температури 40°С що внутрішня температура суміші залишається По краплях додають додаткову КІЛЬКІСТЬ тюнілхнижче -70°С Через 2 хвилини реакцію гасять лориду 61 2мл протягом більш 1 5 годин Після 6 Омл крижаної оцтової кислоти, охолоджуючу додавання розчин нагрівають при температурі баню видаляють і суміш перемішують при кімна50°С протягом 1 години, розчинник видаляють у тній температурі протягом 18 годин Гашену реавакуумі і залишкове масло дистилюють при зникційну суміш розділяють між ЗООмл етилацетату і женому тиску (1 5мм рт ст) з отриманням 150 4г ЗООмл 50% насиченого водного розчину бікарбо(89 5%) цільової сполуки Т кип = 68-70°С нату натрію Органічний шар розділяють, сушать Стадія В' Метиловий ефір 2-бром-2-(4над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі фтор)фенілоцтовоі кислоти Флеш-хроматографія на 500г силікагелю з використанням 2 1об/об, потім 1 1об/об гексаСуміш 150 4г (0 872моль) 4ни/метиленхлорид в якості елюенту дає 5 45г фторфенілацетилхлориду і 174 5г (1 09моль) (67%) цільової сполуки у вигляді масла ІК спектр брому опромінюють при температурі 40-50°С (чистий, см-1) 2104, 1781, 1702 1Н-ЯМР (400 кварцовою лампою протягом 5 годин Реакційну МГц, CDC13) 5 2 86 (дд, 1Н, J=13 2, 9 6), 3 40 суміш по краплях додають до 400мл метанолу і (дд, 1Н, J=13 2, 3 2), 4 09-4 19 (м, 2Н), 4 62-4 68 розчин перемішують протягом 16 годин Розчин(м, 1Н), 6 14 (с, 1Н), 7 07-7 47 (м, 9Н) Аналіз ник видаляють у вакуумі і залишкове масло дисрозраховано для C18H15FN4O3 С, 61 01, Н, тилюють при зниженому тиску (1,5мм рт ст) з 4 27, N, 15 81, F, 5 36, знайдено С, 60 99, Н, 4 19, отриманням 198 5г (92%) цільової сполуки, т кип N, 15 80, F, 5 34 = 106-110°С Стадія С Метил (±)-(4-фторфеніл)гліцин Розчин 24 7г (0 1 моль) метилового ефіру 2Стадія С (3)-Азидо-(4-фторфеніл)оцтова кибром-2-(4-фтор)фенілоцтовоі кислоти і 2 28г слота (0 01 моль) бензилтриетиламоніи хлориду в 25мл Розчин 5 40г (15 2ммоль) 3-((3)-азидо-(4метанолу обробляють 6 8г (0105моль) азиду фторфеніл))ацетил-4-(3)-бензил-2натрію і отриману суміш перемішують протягом оксазолідинону в 200мл 3 1 об/об ТГФ/воду пе20 годин при кімнатній температурі Реакційну ремішують на крижаній бані протягом 10 хвилин суміш фільтрують, фільтрат розбавляють 50мл Однією порцією додають 1 28г (ЗО 4ммоль) монометанолу і гідрують в присутності 0 5г 10% Pd/C гідрату гідроксиду ЛІТІЮ і отриману суміш переміпри тиску 3,515кг/см2 (50 psi) протягом 1 години шують холодною протягом ЗО хвилин Реакційну Розчин фільтрують і розчинник видаляють у васуміш розподіляли між ЮОмл метиленхлориду і куумі ЮОмл 25% насиченого водного розчину бікарбонату натрію і шари розділяють Водний шар проЗалишок розподіляють між 10% водним роз 23 чином карбонату натрію і етилацетатом Органічну фазу промивають водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі з отриманням 9 8г цільової сполуки у вигляді масла Стадія D' Метиловий ефір (S)-(4фторфеніл)гліцину Розчин 58 4г метилового ефіру (±)-4фторфенілгліцину в ЮОмл 7 1 об/об етанол/вода змішують з розчином 28 6г (0 0799моль) О,О'-(+)дибензоїлвинної кислоти ((+)-ДБВК) (28 6г, 0 0799моль) в 110мл 7 1 об/об етанол/вода і отриманий розчин вистоюють при кімнатній температурі Після завершення кристалізації додають етилацетат (220мл) і отриману суміш охолоджують до температури -20°С і фільтрують з отриманням 32 4г метилового ефіру (S)-(4фторфеніл)гліцину, (+)-ДБВК солі (еі = 93 2%) Маточні рідини концентрують у вакуумі і вільну основу вивільняють, розподіляючи між етилацетатом і водним розчином карбонату натрію Розчин вільної основи, отриманої таким чином, в 110мл 7 1 об/об етанол/вода змішують з розчином 28 6г (0 0799моль) О,О'-(-)-дибензоілвинноі кислоти (-) (-ДБВК) (28 6г, 0 0799моль) в 110мл 7 1 об/об етанол/вода і отриманий розчин вистоюють при кімнатній температурі Після завершення кристалізації додають етилацетат (220мл) і отриману суміш охолоджують до температури -20°С і фільтрують з отриманням 47 0г метилового ефіру (Р)-(4-фторфеніл)гліцину, (-)-ДБВК солі (еі=75 8%) Повторне використання маточних рідин і додавання (+)-ДБВК дає другу частину 7 4г (S)-(4- фторфеніл)гліцинату, (+)-ДБВК сіль (еі=96 4%) Обидві частини (З)-амшоефіру (39 8г) об'єднують в 200мл 7 1 об/об етанол/вода, нагрівають протягом ЗО хвилин і охолоджують до кімнатної температури Додавання етилацетату, охолоджування і фільтрація дає 31 7г (S)-(4фторфеніл)гліцинату, (+)-ДБВК солі (еі>98%) Енантюмерні надлишки визначають хіральною ВЕРХ (Crown-pack CR(+) 5% МеОН у водн НСІО4 рН 2, 1 5мл/хв 40°С 200нм) Суміш 17 5г (S)-(4фторфеніл)гліцинату, (+)-ДБВК солі і 32мл 5 5 N НСІ (32мл) нагрівають в колбі із зворотним холодильником протягом 1 5 годин Реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок розчиняють в 40мл води Водний розчин промивають 3x30 мл етилацетату і шари розділяють рН водного шару доводять до 7 гідроксидом амонію і осілу тверду речовину фільтрують з отриманням 7 4г цільової сполуки (еі=98 8%) Приклад 2 3-(3)-(4-фторфеніл)-4-бензил-2-морфолшон Стадія А N-Бензил (3)-(4-фторфеніл)гліцину Розчин 1 87г (11 05ммоль) (S)-(4фторфеніл)гліцину і 1 12мл (11 Іммоль) бензальдегіду в 11 1мл 1N водного розчину гідроксиду натрію і 11мл метанолу при температурі 0°С обробляють 165мг (4 4ммоль) борпдриду натрію Охолоджуючу баню видаляють і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин До реакційної суміші додають другу порцію бензальдегіду (1 12мл (11 Іммоль)) і борпдриду натрію (165мг (4 4ммоль)) і перемішування продовжують протягом 1 5 годин Реакційну 57089 24 суміш розподіляють між ЮОмл ефіру і 50мл води і шари розділяють Водний шар ВІДДІЛЯЮТЬ І фільтрують з видаленням невеликої КІЛЬКОСТІ нерозчинного матеріалу Фільтрат підкисляють до рН 5 2 N водним розчином соляної кислоти і осілу тверду речовину фільтрують, промивають водою, потім ефіром і сушать з отриманням 1 95г цільової сполуки 1Н-ЯМР (400 МГц, D2O+NaOD) 5 3 33 (АВ кв, 2Н, J=8 4), 3 85 (с, 1Н), 6 79-7 16 (м, 4Н) Стадія В 3-(3)-(4-фторфеніл)-4-бензил-2морфолінон Суміш 1 95г (7 5ммоль) І\І-бензил(3)-(4фторфеніл)гліцину, 3 90мл (22 5ммоль) N,Nдмзопропілетиламіну, 6 50мл (75 Оммоль) 1,2диброметану і 40мл N.N-диметилформаміду перемішують при температурі 100°С протягом 20 годин (розчинення всіх твердих речовин відбувається при нагріванні) Реакційну суміш потім охолоджують і концентрують у вакуумі Залишок розподіляють між 250мл ефіру і ЮОмл 0 5 N розчину кислого сульфату калію і шари розділяють Органічний шар промивають ЮОмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, Зх150мл води, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі Флеш-хроматографія на 125г силікагелю з використанням 3 1 об/об гексани/ефір в якості елюенту, дає 1 58г (74%) цільової сполуки у вигляді масла 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 2 65 (дт, 1Н, J=3 2, 12 8), 3 00 (дт, 1Н, J=12 8, 2 8), 3 16 (д, 1Н, J=13 6), 3 76 (д, 1Н, J-13 6), 4 24 (с, 1Н), 4 37 (дт, 1Н, J-13 2, 3 2), 4 54 (дт, 1Н, J=2 8, 13 2), 7 07-7 56 (м, 9Н) Приклад З 2-(Р)-(3,5-Біс(трифторметил)бензоілоксі)-3(3)-(4-фтор)феніл-4-бензилморфолш Розчин 2 67г (Ю.Оммоль) 3-(R)-(4фтор)феніл-4-бензил-2-морфолшону в 40мл сухого ТГФ охолоджують до температури -78°С Холодний розчин обробляють 12 5мл 1 0 М LSelectndeo, розчином в ТГФ, зберігаючи внутрішню температуру реакції нижче -70°С Отриманий розчин перемішують холодним протягом 45 хвилин і реакційну суміш загружають 3 60мл (20 Оммоль) 3,5біс(трифторметил)бензоілхлоридом Отриману жовту суміш перемішують холодною протягом ЗО хвилин і реакцію гасять 50мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію Гашену суміш розподіляють між ЗООмл ефіру і 50мл води і шари розділяють Органічний шар сушать над сульфатом магнію Водний шар екстрагують ЗООмл ефіру, екстракт сушать і об'єднують з вихідною органічною фазою Об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі Флеш-хроматографія на 150г силікагелю з використанням 37 Зоб/об гексани/ефір в якості елюенту, дає цільову сполуку у вигляді твердої речовини (83% вихід) Мас спектр (ББА) m/Z 528 (М+Н, 25%), 270 (100%) 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3, ppm) 5 2 50 (дт, 1Н, J=3 2, 12 0), 2 96 (пр д, 1Н, J=12 0), 2 98 (д,1Н, 1=13 6), 3 74-3 78 (м, 1Н), 3 81(д, 1Н, J-2 8), 3 94 (д, 1Н, J=13 6), 4 19 (дт, J=2 0, 12 0), 6 20 (д, 1Н, J=2 8), 6 99 (т, 2Н, J=8 4), 7 27-7 38 (м, 5Н), 7 52-7 56 (м, 2Н), 8 09(с, 1Н), 8 46(с, 2Н) Приклад 4 25 Диметилтитаноцен Розчин 2 49г (10 Ом моль) дихлориду титаноцену в 50 мл ефіру в темряві при температурі 0°С обробляють 17 5мл 1 4 М розчину метиллітію в ефірі, зберігаючи внутрішню температуру реакції нижче 5°С Отриману жовто/жовтогарячу суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин і реакцію гасять повільним додаванням 25г льоду Гашену реакційну суміш розбавляють 50мл ефіру і 25мл води і шари розділяють Органічний шар сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі з отриманням 2 30г (98%) цільової сполуки у вигляді світлочутливої твердої речовини Диметилтитаноцен повинен зберігатися у вигляді розчину в толуолі при температурі 0°С протягом, принаймні, 2 тижнів без видимого ХІМІЧНОГО розкладання 1Н-ЯМР (CDCI3, 200 МГц, м д) 5-0 15 (с, 6Н), 6 06(с, 10Н) Приклад 5 2-(R)-(1-(3,5Біс(трифторметил)фвніл)етенілоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-бензилмор-фолш Розчин 4 9ммоль 2-(R)-(3,5біс(трифторметил)бензоіл-оксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-бензилморфолшу і 2 50г (12,0ммоль)диметилтитаноцену в 35мл 1 1 об/об ТГФл'олуол перемішують на масляній бані при температурі 80°С протягом 16 годин Реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі Флеш-хроматографія на 150 г силікагелю з використанням 3 1 об/об гексани/метиленхлорид в якості елюенту, дає цільову сполуку у вигляді твердої речовини (60% вихід) Мас спектр (ББА) m/Z 526 (М+Н, 75%), 270 (100%) 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3, м д ) 5 2 42 (дт, J=3 6, 12 0), 2 90 (пр д, 1Н, J=120), 291 (д, 1Н, J=136), 362-3 66 (м, 1Н), 3 72 (д, J=2 6), 3 94 (д, 1Н, J=13 6), 4 09 (дт, J=2 4, 12 0, 1Н), 4,75 (д, 1Н, J=3 2), 4 82 (д, 1Н, J=3 2), 5 32 (д, J=2 6, 1Н), 7 09 (т, J=8 8, 2Н), 7 24-7 33 (м, 5Н), 7 58-7 62 (м, 2Н), 7 80 (с, 1Н), 7 90 (с, 2Н) Приклад 6 2-(R)-(1-(S)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)фенілморфолш і 2-(S)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)фенілморфолш Суміш 183г (3 5ммоль) 2-(R)-(1-(3,5біс(трифторметил)феніл)етенілоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-бензилморфолшу і 800мг 5% каталізатора родій на оксиді алюмінію в 40мл абсолютного етанолу перемішують в атмосфері водню протягом 24 годин Каталізатор фільтрують через Целіт, реакційну колбу і фільтр промивають 200мл етилацетату Фільтрат концентрують у вакуумі і залишок відстоюють при високому тиску (1мм рт ст , кімнатна температура) досуха Залишок розчиняють в 40мл ізопропанолу, додають 800мг 10% каталізатора паладій на вугіллі і отриману суміш перемішують в атмосфері водню протягом 24 годин Каталізатор фільтрують через Целіт, реакційну колбу і фільтр промивають 200мл етилацетату Фільтрат концентрують у вакуумі Флеш-хроматографія на 50г силікагелю з використанням 2 1 об/об гексани/ефір, потім 3 2об/об ефір/гексани в якості 57089 26 елюенту, дає 283г 2-(R)-(1-(S)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)фенілморфолшу і 763 мг 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)фенілморфолшу, обидва у вигляді масла (загальний вихід 68%) Для 2-(R)-(1-(S)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)фенілморфолшу Мас спектр (ББА) m/Z 438 (М+Н, 65%), 180 (100%) 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3, м д ) 5 1 47 (д, ЗН, J=6 8), 1 87 (шс, 1Н), 3 03 (дд, J=2 8, 12 8), 3 17 (дт, J=4 0, 12 4, 1Н), 3 43-3 47 (м, 1Н), 3 80 (дт, J=3 2, 116), 4 10 (д, 1Н, J=2 2), 4 70 (кв, J=6 8, 1Н), 4,87 (д, 1Н, J=2 2), 6 99-7 03 (м, 2Н), 7 23-7 27 (м, 2Н), 7 63 (с, 2Н), 7 66 (с, 1Н) Для 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)фенілморфолшу Мас спектр (ББА) m/Z 438 (М+Н, 75%), 180 (100%) 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3, м д) 5 1 16 (д, J=6 8), 1 80 (шс, 1Н), 3 13 (дд, J=3 2, 12 4), 3 23 (дт, J=3 6, 12 4), 3 63(дд, J2 4, 112), 4 01 (д, 1Н, J=2 4), 4 13 (дт, J=3 2, 12 0), 4 42(д, J=2 4, 1Н), 4,19 (кв, 1Н, J=6 8), 7 047 09 (м, 2Н), 7 27-7 40 (м, 4Н), 7 73 (с, 1Н) Приклад 7 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метилморфолш Стадія А І\І-Метилкарбоксі-2хлорацетамідразон Розчин 5 0г (66 2ммоль) хлорацетилнітрилу в 35мл сухого метанолу охолоджують до температури 0°С і обробляють 0 105г (1 9ммоль) метоксиду натрію Крижану баню видаляють і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин До реакційної суміші потім додають 0 110мл (1 9ммоль) оцтової кислоти і потім 5 8г (64 9ммоль) метилпдразинкарбоксилату Після перемішування протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі суспензію концентрують у вакуумі і вміщують у високовакуумну ЛІНІЮ на ніч з отриманням 10,5г (98%) жовтого порошку, частину якого використовують на стадії С нижче Стадія В 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(2-(І\І-метилкарбоксиацетамідразоно)морфолін Розчин 945мг (2 3MMonb)2-(R)-(1-(R)(3,5біс((трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)фенілморфолшу, 447мг (2 7ммоль) Nметилкарбоксі-2-хлорацетамідразону і 0 78мл (4 5ммоль) г\І,г\І-діізопропілетиламіну в 17мл ацетонітрилу перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин Реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок розподіляють між 50мл метиленхлориду і 25мл води Органічний шар ВІДДІЛЯЮТЬ, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі Флеш-хроматографія на 50г силікагелю з використанням 50 1 01 метиленхлорид/метанол/пдроксид амонію в якості елюенту, дає 1 12г (90%) цільової сполуки у вигляді піни Стадія С 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трйфторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил морфолін 27 57089 Розчин 1 01г (1 8ммоль) 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс((трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(2-(І\І-метилкарбоксиацетамідразоно)морфолшу в 15мл ксилолу нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин Реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі Флеш-хроматографія на 50г силікагелю з використанням 50 1 0 1 метиленхлорид/метанол/пдроксид амонію в якості елюенту, дає цільову сполуку у вигляді твердої речовини (79% вихід) Мас спектр (ББА) m/Z 535 (М+Н, 100%), 277 (60%) 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3+CD3OD, м д ) 5 1 48 (д, J=6 8, ЗН), 2 52 (пр т, J=10 4, 1Н), 2 85-2 88 (м, 2Н), 3 47 (д, J=2 8, 1Н), 3 63 (д, J=14 4, 1H), 3 70(дд, J=2 0, 11 6, 1Н), 4 24 (пр т, 1Н, J=10 8), 4 35 (д, J=2 8, 1Н), 4 91 (KB, J=6 8, 1Н), 7 07 (пр т, 2Н, J=8 4), 7 15 (с, 2Н), 7 37-7 40 (м, 2Н), 7 65 (с, 1Н) Аналіз розраховано для C23H21F7N4O3 С, 51 69, Н, 3 96, N, 10 48, F, 24 88, знайдено С, 51 74, Н, 4 04, N, 10 50, F, 24 59 Зразок, отриманий за даною методикою, далі ідентифікували як поліморфну Форму II Вона характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою з характерним відображенням приблизно 12 6, 16 7, 17 1, 17,2, 18 0, 20 1, 20 6,21 1,22 8, 23 9 і 24 8° (2 тета) 28 4-Фторбензальдепд (7 Окг, 56 4моль) додають до розчину метабісульфіту натрію (5 76кг, ЗО Змоль) у воді (50л) і промивають метанолом (5л) Додають ціанід натрію (2 83кг, 57 7моль) і промивають водою (Зл) Загрузку перемішують при температурі 25°С протягом 15 хвилин, потім охолоджують до температури 8°С Додають розчин бензиламшу (6 04кг, 56 4моль) в метанолі (11л) Загрузку нагрівають до температури 34°С і перемішують протягом 2 годин Додають воду (23л) і загрузку екстрагують ізопропілацетатом (30л) Органічний шар промивають водою (2x10л) з подальшим промиванням насиченим водним розчином хлориду натрію (10л), потім випаровують при зниженому тиску з отриманням сполуки нітрилу Загрузку розчиняють в диметилсульфоксиді (50л) Додають карбонат калію (3 27кг, 23 7моль) і промивають диметилсульфоксидом (6л) Додають розчин перекису водню у воді (30%, 9 43л, 83 2моль) і загрузку перемішують при кімнатній температурі протягом ночі Суміш розбавляють водою (120л) і охолоджують до температури 13°С Суміш фільтрують і фільтр промивають водою (50л) Отримана сполука аміду сушать на фільтрі, потім перемішують в промисловому метилованому спирті (38л) До суміші додають розчин гранул гідроксиду натрію (3,27кг, 81 75моль) у воді (11л) і промивають промисловим метилованим спиртом (6л) Після нагрівання в колбі зворотним холодильником (80°С) протягом 3 5 годин суміш дистилюють для зниження об'єму, видаляючи промисловий метилований спирт Суміш розбавляють водою (100л) і екстрагують ізопропілацетатом (30л) Шари розділяють і водний шар підкисляють до рН 5 - 6 концентрованою соляною кислотою Осілу тверду речовину фільтрують і промивають водою (2x10л), потім збирають і сушать у вакуумі з отриманням 12 Зкг (84% вихід з 4-фторбензальдепду) 4-фтор-а[(фенілметил)амшо]бензолоцтоваі кислоти Приклад 8 Диметилтитаноцен До добре перемішеної суспензії дихлориду титаноцену (Ср2ТіСІ2) (249г, 1 ООмоль) в толуолі (2 75л), охолодженої до температури -5°С (внутрішня температура) додають метилхлдорид магнію (СНЗМдСІ) (750мл, 3 0 М в ТГФ, 2 25моль) протягом більш 1 години, зберігаючи температуру нижче 8°С Отриману оранжеву суспензію вистоюють при температурі 0 - 5°С протягом 1 години або до розчинення нерозчинного пурпурного Ср2ТіСІ2 ЯМР використовують для підтвердження завершення реакції (див нижче), потім реакційну суміш гасять в розчині 6% водного хлориду амонію (700 мл), зберігаючи при температурі 0-5°С Шари розділяють і органічну фазу промивають холодною водою (Зх575мл) і насиченим сольовим розчином (575мл), потім сушать Na2SO4 (200г) Відфільтрований органічний шар упарюють до 1 5кг (зберігаючи внутрішню температуру 25°С або менш) Визначення % мас за допомогою ЯМР показало, що розчин містить 187г продукту (90%, 12 5% мас розчин в толуол /ТГФ) Звичайно матеріал має чистоту більш ніж 95%, маючи тільки сліди вихідного матеріалу і проміжну монометилу Розчин далі концентрують до 1 Окг з отриманням 18% мас розчину в толуолі, більш придатного для дослідження Однак, присутність незначної КІЛЬКОСТІ ТГФ підвищує стабільність сполуки Матеріал зберігають в атмосфері азоту в запечатаній посудині при температурі 0°С 1Н-ЯМР Ср2Ті(СНЗ)2 5 6 05 (с, 10Н), -0 05 (с, 6Н) Ср2ТіСІ(СНЗ) 5 6 22 (с, 10Н), 0 80 (с, ЗН) Ср2ТіСІ2 5 6 56 (с, ЮН) 13Н-ЯМР Ср2Ті(СНЗ)2 5 113 20(Ср2), 45 77 ((СНЗ)2) Ср2ТіСІ(СНЗ) 5 115 86 (Ср2), 50 37 (СНЗ) Ср2ТіСІ2 5 12018 Приклад 10 Метиловий ефір 4-фтор-а[(фенілметил)амшо]бензолоцтовоі кислоти пдрохлорид 4-Фтор-а-[( фенілметил)амшо] бензолоцтову кислоту (12,2кг, 47 1моль) суспендують в метанолі (37л), потім через суміш пропускають газоподібний хлористий водень Отриману суспензію перемішують при температурі 35 - 45°С протягом З годин потім концентрують до ЗО - 35л випаровуванням Додають метил третбутиловий ефір (20л) і суміш затравлюють метиловим ефіром 4фтор-а-[(фенілметил)амшо]бензолоцтовоі кислоти пдрохлоридом Під час розвитку засіяного шара додають метил трет-бутиловий ефір (20 л) Суспензію вистоюють протягом 1 години, потім фільтрують Фільтр промивають метил третбутиловий ефір метанол (95 5, 8 0л), потім сушать у вакуумі при температурі 30°С з отриманням 12 2кг (84% вихід) метилового ефіру 4-фтора-[(фенілметил)амшо]бензолоцтовоі кислоти пдрохлориду Приклад 9 4-Фтор-а-[(фенілметил)амшо] кислота Приклад 11 Метиловий ефір фторбензолоцтово і кислоти Метиловий ефір бензолоцтова а-амшо-44-фтор-а 29 [(фенілметил)амшо]бензолоцтовоі кислоти пдрохлорид (12 2кг, 39 4моль) додають до суспензії 10% паладію на вугіллі (1 2кг) в ізопропанолі (50л) Додають форміат амонію (5 Окг, 79 4моль) і суміш нагрівають до температури 50°С Розвиток реакції контролюють ВЕРХ Суміш фільтрують через Hyflo Supercel і фільтр промивають ізопропанолом (25л) Фільтрат упарюють до невеликого об'єму і промивають ізопропілацетатом (50л) Залишок розчиняють в ізопропілацетаті (30л) і промивають 5% водним розчином фосфату калію (40л), з подальшим промиванням насиченим водним хлоридом натрію (10л) Розчин упарюють у вакуумі з отриманням 5 79кг (87% вихід) рацемічного метилового ефіру а-амшо-4фторбен зол оцтово і кислоти Умови ВЕРХ колонка Zorbax RX-C8, 25см х 4 6мм, температура колонки 40°С, рухома фаза ацетонітрил 0 1% водна фосфорна кислота (70 30об/об), швидкість потоку 1мл/хв, виявлення УФ при 220нм, приблизний час утримання метиловий ефір осам і но-4-фторбензол оцтової кислоти 2 2 хвилини, метиловий ефір 4-фтор-а[(фенілметил)амшо]бензолоцтовоі кислоти 2 6 хвилини Якщо через 1 годину залишається непрореагувавший метиловий ефір 4-фтор-а[(фенілметил)амшо]бензолоцтовоі кислоти (>2%), може бути використана друга порція 10% паладію на вугіллі (300г), суспендованого в ізопропанолі (2 0л) з подальшим додаванням форміату амонію (1 Окг) Нагрівання потім продовжують до повного завершення реакції Приклад 12 (S)- а-Амшо-4-фторбензолоцтова кислота Розчин рацемічного метилового ефіру аамшо-4-фтор-бензолоцтовоі кислоти (3 32кг, 18 2моль) в 96% етанолі (5л) фільтрують, потім до фільтрату додають воду (500мл) Потім додають розчин ди-О-бензоіл-О-винної кислоти (ДБВК, 1 32кг, 3 7моль) у вода етанол (1 7, 2 86л) Кристалізуючуюся суміш охолоджують до температури 5°С і вистоюють протягом 1 5 годин Продукт збирають фільтрацією, промивають вода етанол (1 7, 1 1л), сушать на повітрі, потім сушать у вакуумі при температурі 50°С з отриманням 1 91 кг метилового ефіру а-амшо-4фторбен зол оцтово і кислоти, ДБВК солі (95 8% еі) Розчинник (6 6л) видаляють з рідин випаровуванням при зниженому тиску Додають бензальдегід (120мл) і розчин перемішують і нагрівають до температури 50°С протягом 4 годин Розчин фільтрують і тверді речовини промивають вода етанол (1 7, 2х150мл) (хіральна ВЕРХ показала, що фільтрат містить рацемічний метиловий ефір а-амшо-4-фторбензолоцтовоі кислоти) До фільтрату додають розчин ди-Обензоіл-О-винної кислоти (439г, 1 23моль) у вода етанол (1 7, 960мл), потім суміш охолоджують до температури 5°С і вистоюють протягом 1 5 години Продукт збирають фільтрацією, промивають вода етанол (1 7, 2x1 1л), сушать на повітрі, потім сушать у вакуумі при температурі 50°С з отриманням 1 05кг метилового ефіру аамшо-4-фторбензолоцтовоі кислоти, ДБВК солі 57089 ЗО (95 4% еі) Об'єднані порції метилового ефіру аамшо-4-фторбензолоцтовоі кислоти ДБВК солі становлять 2 96кг (95% еі) Повторно розчинений метиловий ефір а-амшо-4-фторбензолоцтовоі кислоти ДБВК сіль розподіляють між метил третбутиловим ефіром (5л) і 5 5 М соляною кислотою (6 2л) Водну фазу промивають метил третбутиловим ефіром (5л), потім фільтрують Метиловий ефір а-амшо-4фторбен зол оцтово і кислоти ДБВК сіль (2899г, >95% еі) розділяють між 5 5 М соляною кислотою (6 2л) і другим з згаданого вище екстрактом метил трет-бутилового ефіру Водну фазу повторно екстрагують метил трет-бутиловим ефіром (5л) і фільтрують Водні фільтрати об'єднують і концентрують повільною дистиляцією розчинника Суміш охолоджують і вистоюють при температурі 5°С протягом 2 годин Продукт збирають фільтрацією і сушать на повітрі протягом ЗО хвилин з отриманням 4 055кг пдрохлориду (S)-a-aMmo-4фторбен зол оцтово і кислоти (98 7% еі) (І)Перекристалізація з 5 5 М соляної кислоти (5л) дає пдрохлорид (S)а-амшо-4фторбен зол оцтово і кислоти у вигляді вологого коржика (3 28кг, 99 8% еі) Цей вологий коржик нагрівають в суміші води (12л) і концентрованої соляної кислоти (375мл) Додають концентрований водний аміак (1 2л) і воду (4л), потім суміш охолоджують до температури 20°С і вистоюють протягом ночі Продукт збирають фільтрацією, промивають водою (6х4л), сушать на повітрі, потім сушать у вакуумі при температурі 50°С протягом 24 годин з отриманням 1 905кг вільної основи (3)-а-амшо-4-фторбензолоцтовоі кислоти (>99 7% еі, 48% вихід з рацемічної суміші метилового ефіру а-амшо-4-фторбензолоцтовоі кислоти) Умови хіральної ВЕРХ-колонка Crownpack CR(+), 15см х 4 5мм, температура колонки 40°С, рухома фаза, рН 2 0 водна перхлорна кислота метанол (95 5об/об), швидкість потоку 1мл/хв, виявлення УФ при 220нм, приблизний час утримання (Р)-а-Амшо-4-фторбензолоцтова кислота 2 9 хвилини, (3)-а-Амшо-4-фторбензолоцтова кислота 5 6 хвилини, метиловий ефір (R)-aАмшо-4-фторбензолоцтовоі кислоти 7 7 хвилини, метиловий ефір (S)-a-AMiHO-4фторбен зол оцтово і кислоти 14 0 хвилин Приклад 13 Натрієва сіль (SJ-4-фтор-а[(фенілметил)амшо]бензол-оцтовоі кислоти Розчин (3)-а-Амшо-4-фторбензодоцтовоі кислоти (1 00кг, 5,91 моль) у водному гідроксиді натрію (1 М, 5 91л) фільтрують і додають до 10% паладію на вугіллі (25г) Додають розчин бензальдегіду (941г, 8 87моль) і суміш перемішують в атмосфері водню (3,515кг/см (50 psi)) протягом 4 годин Суміш фільтрують і фільтрат випаровують до залишку у вакуумі, потім промивають етанолом (2хЗл) Залишок перемішують в киплячому етанолі (1 5л), потім охолоджують до температури 15°С Суспензію фільтрують і фільтр промивають холодним етанолом (2х500мл), потім сушать у вакуумі при температурі 55°С з отриманням 1 83кг (92% вихід) натрієвої солі (S)4-фтор-а-[(фенілметил)амшо]бензолоцтовоі кис 31 лоти Приклад 14 (3)-3-(4-Фторфеніл)-4-(фенілметил)-2морфолінонпдрохлорид Натрієву сіль (SJ-4-фтор-а[(фенілметил)амшо]бензол-оцтовоі кислоти (850г, З 02моль) додають до 1,2-диброметану (4 85кг, 25 8моль) і дизопропілетиламшу (419г, 3 25моль) в диметилформаміді (14 7г) Суміш нагрівають до температури 90°С протягом 5 годин, потім концентрують дистиляцією у вакуумі з видаленням диметилформаміду Залишок розподіляють між етилацетатом (3 2л) і водою (3 2л) Водний шар екстрагують другою порцією етилацетату (2 0л) Розчин сушать над сульфатом натрію, потім фільтрують через шар двоокиси кремнію (1 6кг) Шар двоокису кремнію промивають етилацетатом (8 0л) і фільтрат випаровують у вакуумі Отриманий залишок розчиняють в суміші ізопропанолу (1 35л) і етилацетату (400мл), потім фільтрують Додають розчин газоподібного хлороводню в етилацетаті (2 4 М, 1 34л) і суспензію вистоюють на крижаній бані протягом 1 години Суспензію фільтрують і фільтр промивають 1 1 ізопропанол етилацетат (600мл), з подальшим промиванням метил трет-бутиловим ефіром (600мл) Тверду речовину сушать у вакуумі з отриманням 749г (77% вихід, 98% еі) (S)-3-(4фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолшон пдрохлориду Умови хіральної ВЕРХ - колонка Chiral (О)-Динітробензоілфенілглщин (ковалентний) нормальна фаза, 25см х 4,6мм, температура колонки 35°С, рухома фаза гексан етанол (99 1 об/об), швидкість потоку 1мл/хв, виявлення УФ при 220нм, приблизний час утримання (R)-3-(4фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолшон 16 хвилин, (3)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2морфолінон 17 хвилин Приклад 15 Рацемізація/розділення (розщеплення) 3-(4фторфеніл)-4-фенілметил-2-морфолшону До розчину 3-(4-фторфеніл)-4-фенілметил-2морфолінону (тобто Р-бензил-4-фторфеніл-1,4оксазин-2-он) (10г) в ізопропіл ацетаті (110мл) при кімнатній температурі додають розчин (-)-Збромкамфор-8-сульфокислоти ((-)-ЗБКС) (12г) в ацетонітрилі (24мл) Кристалізація починається через 2 - 3 хвилини Суспензію перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі Додають трифтороцтову кислоту (7мл) і суміш перемішують при температурі 65°С протягом 3 днів Суміш охолоджують до 0 - 5°С, вистоюють протягом 1 год і тверду речовину збирають, промивають ізопропіл ацетатом і сушать у вакуумі при температурі 40°С з отриманням І\І-бензил-3-(3)(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-ону (-)-ЗБКС солі вихід 17 24г, еі 98 6% (S) ізомер Хіральну композицію рідин, що залишилися, визначають як 79% (R), 2 1 % (S) Рідини перемішують при температурі 65°С протягом 3 днів, потім охолоджують до температури 0 - 5°С Тверду речовину збирають, промивають ізопропіл ацетатом і сушать у вакуумі з отриманням наступної порції І\І-бензил-3-(3)(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-ону (-)-ЗБКС солі вихід 0 84г, еі 98 6% (S) ізомер Хіральну композицію рідин, що залишилися, визначають як 64% 57089 32 (R), 36% (S) Рідини упарюють у вакуумі і залишок розчиняють в ізопропіл ацетаті (20мл), що містить трифтороцтову кислоту (1мл) і перемішують при температурі 65°С протягом 20 год Суміш охолоджують до температури 0 - 5°С протягом 1 год і тверду речовину збирають, промивають ізопропіл ацетатом і сушать у вакуумі з отриманням наступної порції І\І-бензил-3-(3)-(4фторфеніл)-1,4-оксазин-2-ону (-)-ЗБКС солі вихід 2 2г, еі 99 2% (S) ізомер Загальна вага (-)-ЗБКС солі 20 28г, 97% вихід Зразок (0 5г) (-)- ЗБКС солі залишають, а КІЛЬКІСТЬ, ЩО залишилася, перетворюють зворотно в вільну основу Сіль розподіляють між ізопропілацетатом (50мл) і водою (ЮОмл), що містить 0 88 розчин аміаку (Змл) Шари розділяють і водну фазу екстрагують ізопропілацетатом (25мл) Об'єднані органічні фази промивають водою (25мл) Органічну фазу концентрують до залишку і промивають ізопропілацетатом з отриманням 3-(3)-(4-фторфеніл)-4фенілметил-2-морфолінону (тобто N-бензил-З(3)-(4-фторфеніл)-1, 4-оксазин-2-он) у вигляді вільної основи вихід 8 7г, 93% відновлення, еі 98 4% (S) ізомер Іншу порцію І\І-бензил-3-(3)-(4-фторфеніл)1,4-океазин-2-ону (-)-ЗБКС солі отримують за описаною вище методикою за винятком того, що використовують наступні КІЛЬКОСТІ І умови реакції І\І-бензил-3-(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-он (рацемат) (4 96г), (-)-ЗБКС в ацетонітрилі (1 85 М, 9 4мл), трифтороцтова кислота (2 1мл) та ізопропілацетат (55мл) Суміш перемішують при температурі 90°С протягом 6 днів, потім охолоджують до температури 0 - 5°С і вистоюють протягом години Тверду І\І-бензил-3-(3)-(4-фторфеніл)-1,4оксазин-2-он (-)-ЗБКС сіль збирають і промивають ізопропілацетатом (20мл) Вихід 9 40г (90%), еі 99 6% (S) ізомер Хіральну композицію рідин, що залишилися, визначали як 88% (R), 12% (S) Приклад 16 (2Р-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2морфоліниловий ефір 3,5-біс(трифторметил)бензолоцтовоі кислоти Перемішену суспензію (3)-3-(4-фторфеніл)-4(феніл-метил)-2-морфолінон пдрохлориду (2 30кг, 7 15моль) в етилацетаті (22л) обробляють 10% водним бікарбонатом натрію (22л) Отриманий органічний розчин послідовно промивають 10% водним бікарбонатом натрію (11л) і водою (2x11л), потім сушать протягом ночі з 4А молекулярними ситами (1л) Розчин упарюють, потім промивають тетрапдрофураном (2хЗл) для видалення СЛІДІВ етилацетату Отриману вільну основу (3)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2морфолінону розчиняють в тетрапдрофурані (19л) і охолоджують до -75°С До суміші додають L-Селектрид (ЛІТІЙ три-втор-бутилборпдрид, 6 74л, 1 06 М, 7 15моль), зберігаючи температуру нижче -70°С Суміш вистоюють протягом 15 хвилин, потім додають 3,5біс(трифторметил)бензоілхлорид (2 57кг, 9 29моль), зберігаючи температуру нижче -70°С Реакцію контролюють за допомогою ВЕРХ Реакцію гасять оцтовою кислотою (205мл) в тетрапдрофурані (800мл) і суміш нагрівають до кімнатної температури протягом ночі Розчин концентрують 33 57089 у вакуумі і отримане масло розбавляють гексаном (36л) Суміш промивають послідовно водою (17л), 10% водним бікарбонатом натрію (3x8 5л) і водою (2x8 5л), потім сушать протягом ночі, використовуючи 4А молекулярні сита (1л) КІЛЬКІСНИЙ аналіз суміші за допомогою ВЕРХ показав, що вона містить 2 44кг (65% вихід) (2R-L(HC) 3-(4фторфеніл)-4-(фенілметил)-2- морфол тилового ефіру 3,5-біс(трифторметил)бензолоцтовоі кислоти Суміш об'єднують з іншою сумішшю (2Rцис) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2морфолінилового ефіру 3,5-біс(трифторметил) бензолоцтової кислоти (0 59кг за КІЛЬКІСНИМ аналізом в 7л гексанів), яку отримують перед отриманням описаної вище суміші Розчини об'єднаних сумішей фільтрують через фільтр з отворами 20мкм, потім розбавляють гексанами (9л) Розчин неочищеного (2R-L(HC) 3-(4-фторфеніл)-4(фенілметил)-2-морфолшилового ефіру 3,5біс(трифторметил)бензолоцтовоі кислоти (3 03кг за КІЛЬКІСНИМ аналізом, 5 74моль) обробляють соляною кислотою в діетиловому ефірі (9 6л, 1 ОМ) з отриманням білого осаду пдрохлориду (2R-L(HC) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2 морфолінилового ефіру 3,5 біс(трифторметил)бензолоцтовоі кислоти (пдрохлорид отримують для видалення залишку трифтор-бутилборану (з L-Селектриду)) Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають гексаном (2х8л), потім, сушать в атмосфері азоту Гідрохлорид продукту розкладають суспендуванням в суміші толуолу (36л) і 10% водного бікарбонату натрію (13л) Отриманий органічний розчин промивають 10% водним бікарбонатом натрію (13л) і водою (2x18л) КІЛЬКІСНИЙ аналіз розчину толуолу показав, що він містить 3 00кг (2R-LIHC) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2 морфолінилового ефіру 3,5 біс(трифторметил)бензолоцтовоі кислоти (80% по площі, скоректованій для толуолу) Суміш зберігають над 4А молекулярними ситами (1л) Умови ВЕРХ - колонка Zorbax RX-C8, 25см х 4 6мм, рухома фаза ацетонітрил.О 1% водна фосфорна кислота (75 25об/об), швидкість потоку 1 5мл/хв, виявлення УФ при 220нм, приблизний час утримання відновлений (3)-3-(4-фторфеніл)-4(фенілметил)-2-морфолшон 1 6 хвилини, (S)-3(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолшон З З хвилини, (2R-LIHC) 3-(4-фторфеніл)-4(фенілметил)-2-морфолшиловий ефір 3,5біс(трифторметил) бензолоцтової кислоти 9 2 хвилини Приклад 17 (2R-4HC)-2-[[1-[3,5 біс(Трифторметил)феніл]етеніл]оксі]-3-(4фторфеніл)-4-(фенілметил)морфолш Розчин (2R-LIHC) 3-(4-фторфеніл)-4(фенілметил)-2-морфолшилового ефіру 3,5біс(трифторметил)бензолоцтовоі кислоти в толуолі (1 60кг, 3 02моль) упарюють, потім продувають азотом, додають тетрапдрофуран (1 6л) з подальшим доданням розчину диметилтитаноцену в толуолі (8 35% мас, 1 73кг реагенту, 8 31 моль) (отриманого як описано нижче) Суміш барботують азотом протягом 25 хвилин, потім нагрівають до температури 80°С Суміш вистою 34 ють в темряві протягом 5 годин при температурі 80°С, потім охолоджують до температури навколишнього середовища і вистоюють протягом ночі Розчинник суміші замінюють гептаном вакуумною дистиляцією, зберігаючи температуру нижче 20°С (додають 126л гептану з супутньою дистиляцією 120л) (розчинник реакційної суміші замінюють на гептан і суміш обробляють перекисом з бікарбонатним буфером для осадження залишків титану) До охолодженої суміші (7°С) додають воду (22л), бікарбонат натрію (2 Окг), потім 30% перекис водню (3 5л) Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі Фази розділяють, причому велика частина залишку титану залишається у водній фазі Водну фазу зворотно екстрагують гептаном (10л) і об'єднані органічні фази фільтрують, промивають водою (2х4л), потім концентрують Неочищений продукт перекристалізовують розчиненням в гарячому метанолі (17л), охолоджуючи до температури навколишнього середовища, потім додають воду (1 8л) Матеріал ВІДДІЛЯЮТЬ фільтрацією при температурі 0°С Фільтр промивають 10% водним метанолом (2л, 0°С), потім тверду речовину сушать при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту (1 45кг 94% чистого (2R-4HC)-2-[[1[3,5-біс(трифторметил)феніл]етеніл]оксі]-3-(4фторфеніл)-4-(фенілметил)морфолшу) Реагент диметилтитаноцен може бути отриманий таким чином Метиллітій (590г, 76 9моль) в розчині диетилового ефіру (4 38% об/об, 13 5кг) додають до охолодженої (-8°С) добре перемішеної суспензії дихлориду титаноцену (3 35кг, 13 5моль) в метил трет-бутиловому ефірі (13 4л), зберігаючи температуру нижче 5°С Отриману суспензію вистоюють при температурі 0 - 5°С протягом 1 години Реакцію гасять додаванням води (8л), зберігаючи температуру між 0 і 8°С Органічну фазу промивають холодною водою (4хЗл) Потім В органічному шарі замінюють розчинник на толуол дистиляцією з супутнім додаванням толуолу (24л), зберігаючи температуру 25°С або нижче КІЛЬКІСНИЙ аналіз % мас за допомогою 1Н-ЯМР показав, що розчин містить 1 75кг диметилтитаноцену (63% вихід, 8 35% мас розчин в толуолі) Матеріал зберігають в атмосфері азоту при температурі 0°С Розвиток реакції контролюють 1 Н-ЯМР (250 МГц, CDCI3, Юсек затримка між імпульсами) Ср2ТіМе2 5 (ррт) 6 05 (с, 10Н), -0 05 (с, 6Н), Ср2ТІСІМе 5 6 22 (с, 10Н), 0 80 (с, ЗН), Ср2ТіСІ2 5 6 56 (с, 10Н) Реагент диметилтитаноцен альтернативно може бути отриманий таким чином До добре перемішеної суспензії дихлориду титаноцену (Ср2ТіСІ2) (6 0г, 24 1ммоль) в толуолі (72мл), охолодженої до температури -5°С, додають по краплях метилхлорид магнію (CHSMgCI) (19 8г, 19 2мл, З ОМ в ТГФ, 57 бммоль, 2 4екв ) протягом більш 10 хвилин, зберігаючи температуру нижче 5°С Як тільки осяде хлорид магнію, отримують в'язку суспензію Отриману суспензію вистоюють при температурі 0-5°С протягом 50хв, під час чого розчиняється нерозчинний червоний Ср2ТіСІ2 Аналіз ЯМР гашеного зразка проводять для підтвердження завершення реакції Зразок 0 2мл гасять в 1 мл води і 1мл CDCI3 Шар хло 35 роформу використовують безпосередньо для ЯМР аналізу Диметилтитаноцен має резонанс при 6 0 м д (Ср) групи і -0 2 м д (СНЗ група) Сполука монометилу має резонанси 0 2 - 0 3 м д в нижній частині, і титаноцен дихлорид має резонанс при 6 5 м д Реакцію потім гасять додаванням розчину 10% водного хлориду амонію (20мл) протягом більше 20хв, зберігаючи температуру нижче 10°С Шари розділяють і органічну фазу промивають холодною водою (Зх20мл) і насиченим сольовим розчином (20мл), потім сушать над Na2SO4 (20г) Фільтрований органічний шар концентрують у вакуумі до приблизно половини об'єму Загальна вага розчину становить 43г і ЯМР аналіз показує 11 2% мас диметилтитаноцену (4 8г, 96% вихід) Рівень ТГФ становить 2%, однак, присутність незначної КІЛЬКОСТІ ТГФ збільшує стабільність реагенту Матеріал зберігають в атмосфері азоту при температурі 0°С Альтернативно, реагент диметилтитаноцен може бути отриманий таким чином До добре перемішеної охолодженої суспензії дихлориду титаноцену (249г, 1 ООмоль) в толуолі (2 75л), охолодженої до температури -5°С (внутрішня температура), додають МеМдСІ (750мл, З ОМ в ТГФ, 2 25моль) протягом більше 1год, зберігаючи температуру нижче за 8°С Отриману жовтогарячу суспензію вистоюють при температурі 0 - 5°С протягом 1 години або до розчинення нерозчинного пурпурного Ср2ТіСІ2 Аналіз ЯМР проводять для підтвердження завершення реакції (див нижче), потім реакційну суміш гасять в розчині 6% водного хлориду амонію (700мл), зберігаючи температуру 0 - 5°С Органічну фазу промивають холодною водою (Зх575мл) і насиченим сольовим розчином (575мл), потім сушать над Na2SO4 (220г) Фільтрований органічний шар упарюють до 1 5кг (зберігаючи внутрішню температуру 25°С або нижче) КІЛЬКІСНИЙ аналіз % мас За допомогою 1Н-ЯМР показав, що розчин містить 187г продукту (90%, 12 5% мас розчин в толуолЛТФ) Звичайно матеріал має чистоту більше за 95%, маючи сліди вихідного матеріалу і проміжну монометилу Розчин може бути далі сконцентрований до 1 Окг з отриманням 18% мас розчину в толуолі, який полегшує проведення КІЛЬКІСНОГО аналізу Однак, присутність незначної КІЛЬКОСТІ ТГФ збільшує стабільність реагенту Матеріал зберігають в атмосфері азоту в запечатаній посудині при температурі 0°С 1Н ЯМР Ср2ТіМе2 5 U5 (с, 6Н), Ср2ТіСІМе 5 6 22 (с, 10Н), 0 80 (с, ЗН), Ср2ТіСІ2 5 6 56 (с, ЮН) 13С ЯМР Ср2ТіМе2 5 113 20 (Ср2), 45 77 (Ме2), Ср2ТіСІМе 5 115 86 (Ср2), 50 37 (Me), Cp2TiCI2 5 120 18 Умови ВЕРХ - колонка Zorbax RX-C8, 25см х 4 6мм, рухома фаза ацетонітрил 0 1 % водна фосфорна кислота (65 35об/об), швидкість потоку 1 5мл/хв, виявлення УФ при 220нм, приблизний час утримання (2Р-цис)-2-[[1-[3,5біс(Трифторметил)феніл]етеніл]оксі]-3-(4фторфеніл)-4-(фенілметил)морфолш 17 2 хвилини, (2Р-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2морфоліниловий ефір 3,5-біс(трифторметил)бен-золоцтовоі кислоти 18 9 хвилини Приклад 18 (2R-4HC)-2-[[1 57089 36 [3,5біс((Трифторметил)феніл]етеніл]оксі]-3-(4фторфеніл)-4-(феніл-метил)морфолш Розчин (2Р-цис)3-(4-фторфеніл)-4(фенілметил)-2-морфолшілового ефіру 3,5біс(трифторметил)бензолоцтовоі кислоти (наприклад, розчин утримуючий 4-бензил-2-(Р)-(3,5біс((трифторметил)безоілоксі)-3-(3)-(4фторфеніл)-1,4-окса-зин, 2 99кг, 5 67моль) в толуолі упарюють в 100л колбі Колбу продувають азотом, потім додають тетрапдрофуран (25л) з подальшим додаванням розчину диметилтитаноцену в толуол/ТГФ (12 5% мас, вміст реагенту 4 2кг, 20 2моль) Органічний розчин барботують азотом протягом 25 хвилин, потім нагрівають до температури 80°С Реакційну суміш вистоюють в темряві протягом 4 год при температурі 80°С, потім охолоджують до температури навколишнього середовища Додають метанол (116л) і воду (1 9л) і суміш нагрівають до температури 40°С протягом ночі, при цьому випадає осад титану у вигляді зеленої твердої речовини Після охолоджування до температури навколишнього середовища тверду речовину видаляють фільтрацією, фільтр промивають толуолом і отримані маточні рідини упарюють Неочищений продукт перекристалізовують розчиненням в гарячому метанолі (30л), охолоджуванням до температури навколишнього середовища і подальшим додаванням води (3 4л) протягом більше Згод Матеріал виділяють фільтрацією при температурі 0°С, фільтр промивають 10% водн метанолом при температурі 0°С (2л) і тверду речовину сушать при кімнатній температурі в атмосфері азоту, виділяють 2 55кг (2Р-цис)-2-[[1-[3,5біс(Трифторметил)феніл]етеніл]оксі]-3-(4- фторфеніл)-4-(фенілметил)морфолшу(85%) Приклад 19 [2R-[2a(R*),3a]]-2-[1 -[3,5біс(Трифторметил)феніл]ето-ксі]-3-(4фторфеніл)морфолш 4-метил бензол сул ьфонат (сіль) Розчин (2Р-цис)-2-[[1 -[3,5біс(трифторметил)феніл]етеніл]оксі]-3-(4фторфеніл)-4-(фенілметил)морфолшу (1082г, 94% чистота, 1 94моль) в 1 1 етилацетат етанол (13л) змішують з 10% паладієм на вугіллі (165г) Отриману суспензію обробляють воднем (2,812кг/см2 (40 psi), 20 - 25°С) протягом 12год Реакцію контролюють виділенням водню і ВЕРХ Посудину продувають і каталізатор видаляють фільтрацією Після промивання каталізатора 1 1 етилацетат етанол (6л) з подальшим промиванням етилацетатом (2л) об'єднані органічні фази, що містять неочищений [2R-[2a(R*),3a]]-2-[1-[3,5біс(Трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4фторфеніл)морфолш, концентрують у вакуумі Отримують другу порцію, виходячи з 1078г (2Rцис)-2-[[1-[3,5біс(трифторметил)феніл]етеніл]оксі]-3-(4фторфеніл)-4-(фенілметил)морфолшу (1 93моль) Отриманий неочищений [2R[2а^*),За]]-2-[1-[3,5-біс(Трифторметил)феніл] етоксі]-3-(4-фторфеніл) морфолін концентрують у вакуумі і об'єднують з першою порцією Об'єднані порції неочищеного [2R-[2a(R*),3a]]-2-[1 -[3,5біс(Трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4-фторфеніл) морфоліну промивають метил трет-бутиловим 37 ефіром (2хЗл) для видалення залишків етилацетату і етанолу, потім розчиняють в метил третбутиловому ефірі (Зл) КІЛЬКІСНИЙ аналіз розчину показав 1348г (3 09моль, 80% вихід) [2R[2a(R*),3a]]-2-[1-[3,5біс(Трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4фторфеніл)морфолшу (у вигляді вільної основи) Альтернативно, 60г ВІНІЛОВОГО ефіру, 650мл метил трет-бутилового ефіру (МТБЕ) і 18г 5% Pd на оксиді алюмінію перемішують з воднем під тиском 2,812кг/см (40psi) при температурі 40°С протягом 12год КІЛЬКІСНИЙ аналіз показав 87% вихід з співвідношенням діастереомерів 91 1 Після вистоювання реакційної суміші каталізатор видаляють фільтрацією через Solka-Floc, потім фільтрат концентрують до 140мл Першу порцію обробляють теплим (40°С) розчином п-толуолсульфокислоти моногідратом (575г, 3 ОЗмоль) в метил трет-бутиловом ефірі (З 2л) Сіль п-толуолсульфокислоти [2R[2a(R*),3a]]-2-[1-[3,5біс(Трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4-фторфеніл)морфолшу починає кристалізуватися під час додавання Суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і додають гексан (24л) Суміш вистоюють протягом 2 годин, потім продукт збирають фільтрацією Тверду речовину промивають 4 1 гексани метил третбутиловий ефір (2x2 5л), потім сушать в атмосфері азоту (1761г (1655г скоректованих для чистоти) [2R-[2a(R*),3a]]-2-[1-[3,5біс(Трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4фторфеніл)морфолш 4-метил бензол сул ьфонат (сіль), 94% мас 70% вихід) Альтернативно, до другого розчину додають розчин 16 0г n-TsOH моногідрату в 64мл МТБЕ при температурі 35°С протягом більше 20хв Тозилат кристалізують у вигляді густої суспензії Потім додають 520мл гексанів протягом більше 1 години і суспензію перемішують протягом 2 год при температурі навколишнього середовища Суспензію фільтрують, промивають 2х60мл 1 4 МТБЕ гексани і сушать в розрідженому повітрі з отриманням 51 Эгтозилату (75%), що містить 0 9% небажаного діастереомера Умови ВЕРХ -колонка Zorbax RX-C18, 25см х 4 6мм, рухома фаза ацетонітрил водний 0 005М гептан сул ьфонат натрію, 0 002М пдрофосфат калію, 0 0005М динатрій пдрофосфат (75 25об/об), швидкість потоку 1 5мл/хв, виявлення УФ при 220нм, приблизний час утримання [2R-[2a(R*),3a]]-2-[1 -[3,5біс(Трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4-фторфеніл) морфолін 4 5 хвилини, N-бензил [2R-[2a(R*),3a]]2-[1-[3,5-біс(Трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4фторфеніл)морфолш 25 0 хвилин, (2R^HC)-2-[[1[3,5-біс(Трифторметил)феніл]етеніл] оксі]-3-(4фторфеніл)-4-(фенілметил)морфолш ЗО 0 хвилин Умови ВЕРХ -колонка Zorbax RX-C18, 25см х 4 6мм, рухома фаза ацетонітрил водний 0 005М гептан сул ьфонат натрію, 0 002М пдрофосфат калію, 0 0005М динатрій пдрофосфат (60 40об/об), швидкість потоку 1 5мл/хв, виявлення УФ при 220нм, приблизний час утримання [2R[2a(R*),3a]]-2-[1-[3,5біс((Трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4фторфеніл)морфолш 9 0 хвилин, Діастереомер 57089 38 [2R-[2a(R*),3a]]-2-[1-[3,5біс(Трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4фторфеніл)морфолшу 110 хвилин (епімерний в присутності метилової групи) Приклад 20 [2R-[2a(R*),3a]]-5-[[2-[l-[3,5біс(трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4-фторфеніл)4-морфолшіл]метил]-1,2-дипдро-ЗН-1,2,4триазол-3-он Порошкоподібний карбонат калію (682г, 4 93моль) додають до розчину [2R-[2a(R*),3a]]-2[1-[3, 5біс((Трифторметил)феніл] етоксі]-3-(4фторфеніл)морфолш 4-метил бензол сул ьфонат (солі) (1254Г, 2 Обмоль), І\І-метилкарбоксі-2хлорацетамідразону (375г, 2 26моль) і диметилформаміду (10л) Температуру реакції підтримують в інтервалі від 15 до 25°С і суміш вистоюють протягом 2,5год Суміш розбавляють 1 1 гексан метил трет-бутиловий ефір (10л) і 10 9% водним хлоридом амонію (11л) Фази розділяють і водну фазу зворотно екстрагують 1 1 гексан метил трет-бутиловий ефір (2х8л) і потім 1 2 гексан метил трет-бутиловий ефір (8л) Об'єднані органічні фази промивають водою (2x15л), потім концентрують у вакуумі Отриманий матеріал розчиняють в ксилолі (20л) і нагрівають в колбі із зворотним холодильником (137°С) Розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3 годин, потім охолоджують до температури навколишнього середовища, під час чого кристалізується [2R-[2a(R*),3a]]-5-[[2-[l-[3,5біс(трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4-фторфеніл)4-морфолшил]метил]-1,2-дипдро-ЗН-1,2, 4триазол-3-он Суміш вистоюють протягом ночі, потім фільтрують Фільтр промивають ксилолом (2л), потім гексанами (2х2л), потім сушать у вакуумі при температурі 30°С протягом трьох днів (696г, 63% вихід [2R-[2a(R*),3a]]-5-[[2-[l-[3,5біс(трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4-фторфеніл)4-морфолшил]метил]-1,2-дипдро-ЗН-1,2, 4триазол-3-ону, тобто 2-(R)-(1 -(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метил морфолін) Альтернативно, цільовий продукт отримують за наступною методикою з аміну TsOH солі (1 90кг, 312моль), ІЧ-метилкарбоксил-2хлорацетамідразону (516 Зг, 3 12моль), К2СОЗ (1 08кг, 2,5екв) і ДМСО (15 6л) До суспензії солі аміну і порошкоподібного К2СОЗ в ДМСО (7 8л) при температурі 20°С додають розчин Nметилкарбоксил-2-хлорацетамідразону в ДМСО (7 8л) Першу половину розчину додають швидко (при незначному охолоджуванні на бані з крижаної води), потім частину, що залишилася, додають протягом більше 1 год Після додавання реакцію контролюють ЖХ і реакційну суміш гасять холодною водою (15л) і розчином метил третбутилового ефіру (МТБЕ) (30л) Органічний шар ВІДДІЛЯЮТЬ і промивають водою, насиченим NaНСОЗ, насиченим розчином солі і Н2О (20 л/кожна промивка) ВІДПОВІДНО ВОДНІ шари зворотно екстрагують МТБЕ (15л) Об'єднані розчини МТБЕ концентрують до масла Отриманий неочищений продукт розчиняють в ксилолі (25л) і дмзопропілетиламіні (6 25л) і нагрівають в колбі із 39 зворотним холодильником (біля 135°С) і реакцію контролюють ХЖ Для завершення реакції потрібно 4 - 6 годин, реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури протягом ночі і фільтрують з отриманням цільового продукту (очікувана КІЛЬКІСТЬ 1 33кг, біля 80%, звичайна чистота 98 5 А%) Отриманий неочищений продукт розчиняють в гарячому метанолі (13 3л), додають деревне вугілля 133г, потім фільтрують і вугілля промивають гарячим метанолом (3 Зл) Розчин метанолу охолоджують до кімнатної температури, потім по краплях додають воду (7л) Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2год суспензію фільтрують для виділення обчищеного продукту (тобто 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолш) у вигляді білого кристалічної сполуки (очікувана КІЛЬКІСТЬ 1 20кг, 90% відновлення, звичайна чистота 99 5 А%) Умови ВЕРХ - колонка Zorbax RX-C8, 25см х 4 6мм, рухома фаза (А) ацетонітрил, (В) 0 1% водна фосфорна кислота, ЛІНІЙНИЙ градієнт від 40 60 А В до 70 ЗО А В протягом 10 хвилин, швидкість потоку 1 5мл/хв, виявлення УФ при 220нм, приблизний час утримання алкілованої проміжної сполуки 5 7 хвилини, [2R-[2a(R),3a]]-5-[[2-[1-[3,5біс(трифторметил)феніл]етоксі]-3-(4-фторфеніл)4-морфолшил]метил]-1,2-дипдро-ЗН-1,2,4триазол-3-он 8,2 хвилини Зразок, отриманий за даною методикою, далі ідентифікували як поліморфну Форму II Вона характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою з характерними відображеннями приблизно 12 6, 16 7, 17 1, 17 2, 18 0, 20 1,20 6,21 1, 22 8, 23 9 і 24 8° (2 тета) Приклад 21 Отримання Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолшу Форму І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолшу отримують завихренням Форми II 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолшу в ізопропілацетаті при температурі 25°С з подальшим виділенням отриманої твердої речовини фільтрацією Подібним образом, Форму І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолшу отримують завихренням Форми II 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолшу в етанолі, 2пропанолі, воді, метанол/вода або ацетонітрилі при температурі 25°С з подальшим виділенням отриманої твердої речовини фільтрацією Приклад 22 Отримання затравочних кристалів Форми І 2^)-(1-^)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3(3)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4 57089 40 триазоло)метилморфолшу Зразок Форми II 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолшу вміщують в невелику алюмінієву чашку і незапечатану чашку вміщують в комірку для диференціальної скануючої калориметри (DSC) Зразок нагрівають від температури навколишнього середовища до 230°С, потім охолоджують зворотно до температури навколишнього середовища Отриману тверду речовину використовують в якості затравочних кристалів для отримання Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолшу в промисловому масштабі Приклад 23 Отримання Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолшу 22 літрову колбу загружають Формою II 2-(R)(1-^)-(3,5-біс(трифторметил)-феніл)етоксі)-3-(3)(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолшу (566г) і 5 7л метанолу Суміш нагрівають в колбі із зворотним холодильником (65°С) до розчинення всіх твердих речовин Розчин охолоджують до температури 50°С і додають затравку приблизно 200мг Форми І 2^)-(1-^)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3(3)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолшу і охолоджують до температури 45°С під час чого утворюється затравочний шар Суміш охолоджують до температури 26°С з додаванням 2 8л води протягом більш 1 години Суміш вистоюють при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім нагрівають до температури 70°С протягом 2 годин для повного завершення перетворення Форми II матеріалу в Форму І Суміш охолоджують протягом ночі, потім и охолоджують до температури 0°С, вистоюють при температурі 0°С протягом 70 хвилин, потім фільтрують при температурі -3°С Зібраний матеріал сушать у фільтровальному резервуарі, наповненому азотом і віджимають досуха з отриманням 549г (97%) Приклад 24 Отримання Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4триазоло)метилморфолшу Реакційну посудину пілотної установки загружають 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4фтор)феніл-4-(3-(5- оксо-1 Н,4Н,-1,2,4-триазоло) метилморфоліну (Форма II) (14 5кг) і 158л метанолу Суміш нагрівають до температури 50°С, під час чого розчиняються всі тверді сполуки Додають активоване вугілля (Dargo G-60) (1 5кг) через верхнє днище резервуара у вигляді суспензії в 6кг метанолу і суміш промивають додатковими 2л метанолу Суміш нагрівають із зворотним холодильником (62°С) і вистоюють протягом 1 год Суміш охолоджують до температури 60°С і фільтрують через 14" фільтр SS sparkler Після реци 57089 42 41 ркулювання протягом 10 хвилин в оглядове скло воі сполуки не видно ніяких проскакувань, так що потік постуПриклад 25 пає зворотно в реактор Суміш потім прокачують Звичайні фармацевтичні композиції, що місчерез спарклер, потім через ряд Юмк і 0 бмк протять сполуку даного винаходу хідних фільтрів і, остаточно, через приймальний А Капсули з сухим наповнювачем, утримуючі резервуар Потік продувають вперед, потім в ви5 мг активного інгредієнта на хідну реакційну посудину струменем додають 50л Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ на капсулу метанолу Струмінь рециркулюють протягом 10 Активний інгредієнт 5 хвилин для очищення рециркулюючого потоку і Лактоза 194 для нагрівання його до температури вище темпеСтеарат магнію 1 ратури навколишнього середовища Потім її пеКапсула (розмір № 1) 200 реносять через фільтри в приймальний резервуАктивний інгредієнт може бути подрібнений ар Суміш потім концентрують з приблизно 210 до порошку №60 і лактози і стеарат магнію молітрів до 170 літрів за допомогою атмосферної жуть бути пропущені через промокальну тканину дистиляції Зразок демонструє бажану концент№60 в порошок Об'єднані інгредієнти потім морацію, 88г/л (14,9кг, без втрат) Суміш охолоджужуть бути змішані протягом 10 хвилин і насипані ють до температури 50°С і додають затравку 300г в сухі желатинові капсули № 1 чистої Форми І 2-(R)-(1-(R)-(3,5В Таблетки біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(3)-(4Звичайні таблетки можуть містити активний фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н,-1,2,4інгредієнт (5мг), прежелатинізований крохмаль триазоло)метилморфолшу Утвориться надто USP (82мг), мікрокристалічну целюлозу (82мг) і легкий затравочний шар, і кристали ледве-ледве стеарат магнію (1 мг) визначаються навіть при температурі 45°С Густу Хоч даний винахід був описаний і проілюстсуспензію вистоюють при температурі 45°С прорований певними конкретними прикладами, фатягом години, и ЗОВНІШНІЙ вигляд злегка змінюхівцю в даній області буде зрозумілим, що різні ється Густу суспензію охолоджують до темпераадаптації, зміни, модифікації, заміщення, роздітури 25°С протягом ночі з отриманням суспензії лення і додавання можуть бути внесені в методи60 5г/л розчиненої сполуки У зразку вологого ки і протоколи, не виходячи за рамки даного викоржика містяться тільки кристали Форми І Потім находу Наприклад, в залежності від додають 83 6кг води (33% об до метанолу) просприйнятливості теплокровних, що лікуються, тягом більш 3 годин під поверхнею Зразки покаможуть застосовуватися ефективні дозовані фозують 0 1% мас 030 в надсадочйій рідині і всі рми, ВІДМІННІ від дозованих форм, вказаних в дакристали є Формою І Суміш охолоджують до теному описі, для будь-яких композицій сполучень, мператури 0°С протягом більше 2год Суміш поописаних вище Подібним образом, отримані петім наносять на промисловий фільтр у вигляді вні фармакологічні реакції можуть мінятися в заокремих крапель Приблизно 15кг шар промивки лежності від вибраної певної активної сполуки, а 2 1 МеОН/вода використовують для промивання також від присутності фармацевтичних носив і посудини, в якій ще містяться залишки продукту типу препаративної форми і способу її введення, (вірогідно 500 - 1000г) 15кг осаду, що залишилиі такі очікувані ВІДМІННОСТІ або варіанти результася, загружають на фільтр через розприскуюче тів узгоджуються з об'єктом і практикою даного сопло Збирають 217 8кг маточної рідини і провинаходу Передбачається, що об'єм даного вимивку (0,1% мас 030) Вологий осад (14 8кг) понаходу, визначається формулою винаходу, предтім сушать протягом ночі при температурі 50°С у ставленою нижче, і дана формула може інтервакуумі 27 5" з 0 2 SCFM розгорткою Через 12 претуватися настільки широко, наскільки це годин ТГ аналіз показав 0 0% мас втрату Загаприйнятне льна вага стислої суміші становить 12 82кг цільо 43 57089 44 хЮ 2.50 2.25 2.00 175 150 1.251.000.75 0.50 0.25І 0.0 10.0 5.0 15.0 ФІГ. 00 -і 5.0 1 " і 10.0 т 15,0 20.0 ФІГ. Комп'ютерна верстка Т Чепелєва 25.0 20.0 30.0 35.0 40.0 1 25.0 30,0 35.0 40.0 2 Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна