7-(2-гідрокси-3-і-пропоксипропіл)-3-метил-8-(4-фенілпіперазин-1-іл)ксантин, який виявляє антиагрегантну дію

Реферат: 7-(2-Гідрокси-3-і-пропоксипропіл)-3-метил-8-(4-фенілпіперазин-1-іл)ксантин, формули: H3 C CH3 O O OH N HN O N N N N CH3 що виявляє антиагреганту дію. , ЯКИЙ UA 85818 U (12) UA 85818 U UA 85818 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Протягом останніх десятиліть першість актуальних медико-соціальних проблем охорони здоров'я очолюють профілактика та лікування ішемічної хвороби серця (ІХС), гострих порушень кровообігу, облітеруючих захворювань магістральних артерій, в етіології яких провідна роль належить атеросклерозу. Незважаючи на величезні досягнення у вивченні природи атеросклерозу, в практичній медицині ще не існує відпрацьованих схем лікування захворювань, пов'язаних з атеросклеротичними ураженнями артерій. До того ж сучасні антиатеросклеротичні засоби, що коригують метаболізм холестеролу в організмі [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - C. 464-475; Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Рос. Рекомендации IV пересмотр./ Всерос. об-во кардиологов. - М.: 2009. - 80 с.) мають цілу низку недоліків [Мухин И.В. Гиполипидемическая активность и безопасность разных классов липидоснижающих препаратов у норматензивных больных хроническим гломерулонефритом/ И.В. Мухин// Врачеб. практика. - 2006. - № 3. - С. 88-93.; Arhyrov V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris В.R. et al. Treatment with atorvastatin to the National cholesterol education program goal versus "usual" care in secondary coronary heart disease prevention: The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation Study (GREACE)// Cur Med Res Opin-2002. - Vol. 18 - p. 220-228.; Effects of chronic theatment with statins and fenofibrate on rat skeletal muscle), пов'язаних як з економічною доцільністю для хворих на атеросклероз та його ускладнення, так і з суттєвою побічною дією (гепатотоксичність з підвищенням сироваткових рівнів білірубіну та трансаміназ, розвиток міодистрофій скелетних м'язів, тератогенність з обмеженням вжитку особам до 40 років) [Звягина Т.В., Демидова А. Л. Статины при сердечной недостаточности// Запорожский мед. журн. - 2005. - № 5 (32). - С. 139-146; Кармалита Е.Е. Потребление статинов в Украине/ Е.Е. Кармалита// Укр. Мед. Часопис.-2007. - № 1. - С. 19-23.]. Сучасні підходи до профілактики і лікування хворих на атеросклероз передбачають застосування антиагрегантних та антикоагулянтних препаратів. Відомо, що тромбоцити містять у своїх гранулах інгібітор активатора плазми ногену. Вивільнення цих речовин при активації тромбоцитів може обмежувати лізис тромбів. Мабуть, при блокуванні ксантинами реакції "вивільнення" з тромбоцитів блокується і викид інгібіторів фібринолізу на відміну від аспірину [High-density lipoprotein and the risk of recurrent venous thromboembolism/ S. Eichinger, N.M. Pcheniuk, G. Hron [et al.]// Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 1609-1614.]. З даних літератури відомо, що похідні ксантину проявляють периферичну вазодилятаторну, антиагрегантну, кардіонейропротекторну, гіполіпідемічну дії за механізмом, пов'язаним з інгібуванням ізоферментів 3',5'-фосфодіестерази PDE1-PDE5 при активації А1- та А3аденозинових рецепторів [Синтез и гиполипидемическая активность 7,8-дизамещенных 3метилксантина/ Н.И. Романенко, Б.А. Прийменко, B.C. Якушев [и др.]// Запорож. мед. журн. 2004. - № 3 (24). - С. 127-129]. Отже, пошук нових вітчизняних препаратів антиагрегантної дії на фоні гіперліпідемії є однією з найактуальніших проблем сучасної фармацевтичної науки, яка може бути вирішена цілеспрямованим пошуком біологічно активних сполук серед похідних ксантину. Найближчим аналогом сполуки, що заявляється, служить 3-метил-7-(β-гідрокси-γізопропокси)пропіл-8-N-β-фенілетиламіноксантин [Пат. 25470 Україна, МПК C07D 473/00. 3Метил-7(β-гідрокси-у-ізопропокси)пропіл-8-N-β-фенілетиламіноксантин, який виявляє діуретичну дію/ М.І. Романенко, І.Ф. Белєнічев, Р.В. Жмурін, І.М. Романенко. - № u 2007 03558; заявл. 02.04.07; опубл. 10.08.07, Бюл. № 12.]: H3C O O HO N HN O CH3 N CH3 N N H . 1 UA 85818 U 5 Сполука, що заявляється, за структурою відрізняється від найближчого аналогу наявністю у 8 положенні ксантинової молекули N-фенілпіперазинового радикалу. Сполука, що заявляється, виявляє антиагрегантну дію. Антиагрегантна дія найближчого аналогу не вивчалась. В основу корисної моделі поставлена задача створення оригінальних вітчизняних препаратів комплексної антиатеросклеротичної дії, які можуть бути використані для лікування атеросклерозу та профілактики його ускладнень. Вказана задача може бути вирішена синтезом 7-(2-гідрокси-3-i-пропоксипропіл)-3-метил-8(4-фенілпіперазин-1-іл)ксантину: H3 C CH3 O O OH N HN O N N N N CH3 10 15 20 25 30 35 40 45 . На відміну від інших препаратів, які виявляють антиагрегантну дію, в тому числі ліпрімару, пентоксифіліну та ацетилсаліцилової кислоти та аналогів сполука, що заявляється, виявляє значно вищу антиагреганту дію. Одержують сполуку, що заявляється, реакцією 8-бромо-7-(2-гідрокси-3-і-пропоксипропіл)-3метилксантину з N-фенілпіперазином у середовищі водного діоксану. Приклад 1. Синтез 7-(2-гідрокси-3-i-пропоксипропіл)-3-метил-8-(4-фенілпіперазин-1іл)ксантину-сполуки, що заявляється. Суміш 3,6 г (0,01 моль) 8-бромо-7-(2-гідрокси-3-і-пропоксипропіл)-3-метилксантину (Пат. України), 4,86 г (0,03 моль) N-фенілпіперазину, 20 мл води та 20 мл діоксану кип'ятять 1 годину, охолоджують, додають 50 мл води. Осад, що утворився відфільтровують, промивають водою, пропанолом-2 та кристалізують із водного діоксану. Вихід 3,7 г (82,6 %). Ттопл 166-167 °C. Знайдено, %: С - 59,70; Н - 6,80; N - 19,00. Розраховано, %: С - 59,71; Н - 6,83; N - 18,99. ПМР-спектр (δ-шкала, м.ч., розчинник - ДМСО): 10,88 (с, 1H)-N1H; 7,38 (т, 2Н); 7,18 (д, 2Н); 6,98 (т, 1Н) - СН аром.; 5,12 (д, 1Н)-ОН; 4,21 (м, 1Н) - ОСН; 4,06 (д, 2Н) -N7CH2; 3,55 (м, 3Н) ОСН2+ОСН; 3,36 (с, 3Н) - N3CH3; 3,61-3,23 (м, 8H)-N(CH2)4; 1,12 (д, 6Н)-С(СН3)2. Приклад 2. Антиагрегантну активність вивчали на фоні експериментальної гіперліпідемії, яку створювали за короткотривалою "вітамінною моделлю" за методом Jousufzai S. Y.K., Siddigi M. За методом Jousufzai S.Y.K., Siddigi M. експериментальна гіперліпідемія відтворювалась шляхом внутрішньочеревинного введення атерогенної суміші (холестерину з 0,125 % олійним розчином ергокальциферолу (вітаміну D2): холестерину в дозі 40 мг/кг у соняшниковій олії та ергокальциферолу в дозі 350000 ОД/кг (8 мл/кг)) дорослим щурам-самцям протягом 5 діб [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації)/3а ред. О.В. Стефанова. К.:"Авіцена", 2001. - С. 263-271]. Досліджувані сполуки вводили у вигляді водної суспензії тим же шляхом один раз на добу через 1 годину після введення атерогенної суміші під час всього періоду проведення експерименту. Тварин було розділено на 4 групи (інтактні, контрольна патологія, контрольна патологія + досліджувана сполука, контрольна патологія + препарати порівняння). Евтаназію та забір біоматеріалу проводили через 5 діб. Лапаротомію з виділенням очеревинної аорти проводили після наркотизації діетиловим етером. Проводили забір крові шприцом з біфуркації аорти у вакутанер-пробірки з цитратом натрію. Кров центрифугували, виділяли бідну та багату тромбоцитами плазму та проводили дослідження агрегації тромбоцитів за гемолізатагрегаційним тестом [Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза/ З.С. Баркаган, А.П. Момот - М.: НЬЮДИАМЕД, 2008. - С. 47-95]. Як еталони порівняння використовували "Ліпрімар" (аторвастатин) в дозі 14 мг/кг, аспірин в дозі 50 мг/кг та пентоксифілін в дозі 7,1 мг/кг. Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу антиагрегантну дію, ніж еталони порівняння. За показником антиагрегантної дії сполука, що заявляється, активніша на 1,3 % за ацетилсаліцилову кислоту та на 17,1 % за аторвастатин та пентоксіфілін. 2 UA 85818 U 5 Антиатеросклеротичний препарат порівняння аторвастатин виявляв індиферентні властивості щодо первинного судинно-тромбоцитарного гемостазу. 7-(2-Гідрокси-3-i-пропоксипропіл)-3-метил-8-(4-фенілпіперазин-1-іл)ксантин пригнічує каскад факторів, що, ймовірно, пов'язані зі зниженням експресії тканинного чинника, пригніченням синтезу тромбіну. Таблиця 1 Антиагрегантна дія сполуки, що заявляється, та еталонів порівняння № п/п 7-(2-Гідрокси-3-i-пропоксипропіл)-3-метил-8-(4фенілпіперазин-1-іл)ксантин - сполука, що заявляється Ацетилсаліцилова кислота "Ліпрімар" (аторвастатин) Пентоксифілін 1 2 3 4 10 Доза, мкг/кг Сполука Ступінь агрегації, % до контролю 57 -17,3 50 14 7,1 -16,0 -0,2 -0,2 Отримані нами результати вказують, що 7-(2-гідрокси-3-i-пропоксипропіл)-3-метил-8-(4фенілпіперазин-1-іл)ксантин - сполука, що заявляється, впливає на першу ланку гемостазу, інгібуючи агрегацію тромбоцитів та є перспективною відносно комплексної антиатеросклеротичної дії. Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана як антиагрегатний засіб при станах, обумовлених атеросклерозом зі схильністю до тромбоемболії тромбозу. 15 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 7-(2-Гідрокси-3-і-пропоксипропіл)-3-метил-8-(4-фенілпіперазин-1-іл)ксантин, формули: H3 C CH3 O O OH N HN O N N N N CH3 20 , що виявляє антиагрегантну дію. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3