Спосіб одержання оксикодону

1. Спосіб одержання оксикодону формули І, який відрізняється тим, що тебаїн формули II або його аналог формули III, де R являє собою С2С5алкіл, алкіларил, переважно бензил, метоксибензил або аліл, C2 2 (19) 1 3 86094 4 11. Спосіб одержання оксикодону за п. 1, який відрізняється тим, що оксикодон використовують для одержання гідрохлориду оксикодону. 12. Фармацевтична композиція, що містить оксикодон або його гідрохлорид, одержаний згідно з пунктом 1, і принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Даний винахід стосується фармацевтичного виробництва, а саме одержання Оксикодону (І), який представляє собою сильний анальгетичний засіб, який використовують в терапевтичній практиці в формі його гідрохлориду або використовують як проміжний продукт під час виробництва антагоністів морфину таких як Налоксон або Налтрексон. лоти (Krassnig R., Hederer Ch., Schmidhammer H.: Arch. Pharm. 329, 325 (1996)). Співставні результати досягаються, коли тебаїн (II) взаємодіє з пероксокислотами, наприклад, мхлорпербензойною кислотою в суміші оцтової кислоти і трифтороцтової кислоти (Hauser F.M., Chen T-K., Carroll F. I. J. Med.Chem. 17, 1117 (1974)); але Ijima і інші прийшли до висновку, що в результаті цієї реакції не забеспечуються відтворювані виходи (приблизно 25 %) і утворюється велика кількість небажаних продуктів (lijima I., Rice К.С, Brossi, Α.: Helv. Chim. Acta 60, 2135 (1977)). В модифікованій процедурі, замість тебаїну (II) може використовуватися кодеїн (V), Схема 2, який спочатку окислюють з одержанням кодеїнону (VI), який за допомогою реакції з будь-яким ацилюючим або алкілувальним агентами, забеспечує енолетер/естер VII (ЕР 889045, US 5,869,669, US 4,639,520), по суті аналог тебаїну, який потім поступово перетворюють на 14р-гідроксикодеїнон (IV) за допомогою будь-якого з вищезгаданих способів. Оксикодон (І) одержують двома основними способами: а) Перетворенням тебаїну (II), природного алкалоїду, виділеного з рослини Papaver somniferum L, або його аналогів (III), де R представляє собою алкокси- або аміноалкільний залишок. Під час цієї процедури (Схема 1), тебаїн (II) взаємодіє в кислому середовищі з пероксидом водню, пероксокислотами або іншими оксидуючими агентами з утворенням 14b-гідроксикодеїнону (IV), який гідрують з одержанням Оксикодону (І). Тебаїн, розчинений в гарячій концентрованій оцтовій кислоті перетворюється на 14bгідроксикодеїнон за допомогою реакції з 30% пероксидом водню (Freund Μ., Speyer Ε.: J.Prakt. Chem. 94, 135 (1916); Lutz R.E., Small L. J. Org.Chem. 4, 220-233 (1939); DE 286431) приблизно з 30% виходом. Приблизно такий самий вихід одержують також окисленням тебаїну (II) за допомогою хромової кислоти (DE 286431; DE 411530) або ацетату марганцю (Viebock F.: Chem. Ber. 67, 197 (1934)). Значно більший вихід (приблизно 75%) спостерігається, коли тебаїн (II) взаємодіє з пероксидом водню в оцтовій кислоті при температурі, що не перевищує 40 °С (Feldmann I.Ch., Liutenberg A.I.: Zh. Prikl. Khim. 18, 715 (1945)), або в суміші сірчаної кислоти та 88% мурашиної кис До цієї групи можна також віднести спосіб Sankyo (GB 1.260.699), в якому вихідною сполукою для здійснення способу є кодеїнон (VI), який взаємодією з піролідином в апротонних розчинниках, забезпечує кодеїнонпіролідиніленамін (VIII), Схема 3. Наступною реакцією з пероксидом водню, хромовою кислотою, органічними пероксикислотами (пероксиоцтовою, пероксибензойною) або перманганатом, в середовищі водної оцтової кислоти, фосфорної кислоти і т.д., одержують 14гідроксикодеїнон (IV). b) Окисленням кодеїнону (VI) за допомогою дії пероксикислот, комбінації органічних кислот та пероксиду водню або неорганічних оксидуючих агентів (наприклад, Со3+ солей), з максимальним виходом 57 % 14р-гідроксикодеїнону, який гідрували до Оксикодону (І) (Coop Α., Rice K.C.: Tetrahedron 55, 11429 (1999)). 5 C-7-C-8 подвійний зв'язок 14bгідроксикодеїнону гідрували в присутності каталізатора відповідно до СН 75110 (США 1.468.805) на Pt черні, колоїдному Pd або в присутності PdCI2 (США 1.485.673) в розведеній оцтовій кислоті. У Ijima також як і у Lutz R.E. та Small L. (J. Org. Chem. 4, 220 (1939)) як каталізатор цієї реакції використовують Pd/BaSO4 (J. Med. Chem. 21, 398 (1978)); відомо також використання 10 % Pd/C в концентрованій оцтовій кислоті (Krassnig R., Hederer Ch., Schmidhammer H.: Arch.Pharm. 329, 325 (1996)), з виходом приблизно 70 %. У Feldmann та Liutenberg (Zh. Prikl. Khim. 18, 715 (1945)) гідрохлорид 14b-гідроксикодеїнону гідрували на нікелі Ренея (Raney-Ni) в гарячому етанолі з 74 % виходом гідрохлориду Оксикодону. Всі згадані способи одержання Оксикодону (І) мають наступні недоліки: реакція пероксиду/пероксикислот з тебаїном або його аналогами не надає однозначно відтворюваних результатів, утворюється суміш побічних продуктів, що погано відділяються і виходи є низькими. Ці недоліки усуваються за допомогою способу згідно з винаходом. Стислий опис винаходу Представлений винахід забезпечує спосіб одержання Оксикодону формули І за допомогою реакції тебаїну (II) або його аналогів формули III, де R представляє собою С2 -С5 алкіл, алкіларил, переважно бензил, метоксибензил або аліл, з пероксидом водню або пероксокислотами такими як пероксооцтова кислота, пероксобензойна кислота або м-хлорпероксобензойна кислота, в присутності щавелевої кислоти та іншої органічної кислоти, наприклад, мурашиної кислоти або оцтової кислоти, з утворенням кристалічного осаду оксалату 14-гідроксикодеїнону, з якого шляхом додавання основи виділяли осад, 14гідроксикодеїнон формули IV, який гідрували воднем у присутності каталізатора, одержуючи Оксикодон (І). За допомогою реакції тебаїну або його аналогів формули III з пероксидом водню або пероксокислотами у присутності щавелевої кислоти та іншої органічної кислоти одержують 14гідроксикодеїнон, який з щавелевою кислотою, утворює слабкорозчинний кристалічний осад оксалату 14-гідроксикодеїнону. Таким чином рівновага реакції перетворення тебаїну зміщується і пригнічуються наступні небажані побічні реакції, такі як окислення тебаїну до транс- 10 86094 6 гідрокситебаї ну або приєднання води до 14гідроксикодеїнону, з одержанням (8S)гідроксиоксикодону, т.д. Коли мурашину кислоту використовують як іншу органічну кислоту, її концентрація є переважно 80 - 90 %, більш переважно 88 %. Концентрація пероксиду водню є переважно 25 - 33 %. Молярне співвідношення тебаїн або його аналог: щавелева кислота : інша органічна кислота : пероксид водню або пероксокислота переважно складає 0,8 - 2 : 1 : 2,0 - 3,0 : 2,0 - 3,0, більш переважно 1,5 - 2,0 : 1 : 2,3 - 2,7 : 2,3 - 2,7. Температура під час реакції тебаїну або його аналогів з пероксидом водню або пероксокислотами переважно складає 0-35°С, більш переважно 15-25°С. В попередніх способах, окислення тебаїну/аналогів тебаїну проводили пероксидом водню/пероксокислотами в присутності органічної або неорганічної кислоти (важливою є протонізація азоту в молекулі тебаїну, для того щоб уникнути утворення N-оксиду або досягти необхідної розчинності субстрату). В способі, описаному у Krassnig R. і інші, Arch. Pharm. 329, 325 (1996) використовують суміш тебаїну, сірчаної кислоти, мурашиної кислоти і пероксиду водню; система є гомогенною протягом всієї реакції. Після завершення реакції суміш виливали на лід і підлуговували шляхом додавання гідроксиду амонію. Продукт, 14-гідроксикодеїнон, екстрагували дихлорметаном. Перевага способу відповідно до представленого винаходу полягає в тому, що окислення тебаїну/його аналогів пероксидом водню або пероксокислотами у присутності кислоти та іншої органічної кислоти (мурашиної, оцтової), приводить до осадження продукту, (14гідроксикодеїнону), приводячи до гетерогенної системи, що зміщує рівновагу реакції окислення і усуває наступні реакції продукту, (14гідроксикодеїнону), з оксидуючим агентом, таким чином приводить до більш високого ступеня перетворення та одержання більш чистого продукту. Після завершення реакції реакційну суміш (суспензію) охолоджували, підлуговували (вивільнюючи 14-гідроксикодеїнон у формі основи з його солей) і осаджений продукт, (14-гідроксикодеїнон), відфільтровували, промивали та сушили. Цей спосіб передбачає більш високий вихід більш чистого продукту ніж попередні способи. В відомих способах (наприклад, Arch. Pharm. 329, 325 (1996)) в результаті реакції тебаїну з пероксидом водню у присутності сірчаної кислоти і мурашиної кислоти, вихід 14-гідроксикодеїнону складав 74,3% і 78,5%, відповідно і чистота продукту складала 88,3% і 90,1% (25 °С), відповідно. В способі відповідно до даного патенту, використовували молярне співвідношення реагентів тебаїн:щавелева кислота:мурашина кислота:пероксид водню = 16:8,6:22:21, вихід продукту складав 91,3% і чистота продукту складала 93,3 % (25°С). Реакційну суміш, утворену суспензією оксалату 14-гідроксикодеїнону в реакційному середовищі, після перетворення введеного тебаїну, можна об 7 86094 робити шляхом розділення суспензії за допомогою центрифугування, декантації або фільтрації, розчиняючи оксалат 14-гідроксикодеїнону в гарячій воді і осаджуючи 14-гідроксикодеїнон, корегуючи показник рН додаванням основи, 14гідроксикодеїнон, який відокремили, промивали та сушили. Інший спосіб відокремлення 14гідроксикодеїнону представляє процедуру, в якій реакційну суміш, в якій диспергували оксалат 14гідроксикодеїнону, підлуговували шляхом додавання основи, корегуючи показник рН до 9-10, переважно 9,2-9,6, 14-гідроксикодеїнон розділяли шляхом центрифугування або фільтрації, або необов'язково екстрагували з лужного середовищаорганічним розчинником. 14-Пдроксикодеїнон одержаний за допомогою цього способу гідрували за допомогою відомого способу у присутності каталізатора вибраного з групи рідкоземельних металів таких як Pt або Pd, 8 або Ni у водному розчині органічної кислоти, наприклад, оцтової кислоти. Одержаний Оксикодон осаджували з реакційного середовища, корегуючи показник рН шляхом додавання лугу; одержаний осад розділяли за допомогою фільтрації або центрифугування і продукт сушили. Оксикодон розчиняли в розведеній хлорводневій кислоті при температурі 70 - 90 °С і гідрохлорид Оксикодону починав кристалізуватися під час повільного охолодження. Процес виходу продукту, гідрохлориду Оксикодону в формі кристалів, характеризували за допомогою RTG дифракційного аналізу, результати якого представлені в Таблиці 1. Оксикодон або гідрохлорид Оксикодону, одержаний згідно з винаходом, може бути використаний як активний компонент в фармацевтичній композиції, що додатково містить принаймні один фармацевтично придатний ексціпієнт. Таблиця 1 Характеристичні піки в RTG дифракційній картинці гідрохлориду Оксикодону 2Θ° 8,30 10,04 10,70 11,34 12,06 12,86 13,94 14,52 16,20 17,16 RI [%] 85 37 79 39 96 34 56 34 100 44 □2Θ° 17,68 18,24 19,10 20,26 21,54 23,48 23,98 25,14 26,00 27,10 RI [%] 78 73 79 82 41 44 53 58 35 34 Представлений спосіб корисний тим, що дозволяє одержувати продукт з низьким вмістом домішок в виходах, що перевищують дані описані в попередньому рівні техніки. Наступні приклади описують спосіб згідно з винаходом більш детально; однак, не обмежують в будь-якому відношенні його об'єм. Приклади Приклад 1 а) 18,66 кг щавелевої кислоти розчиняли у воді, додавали 84,8 кг тебаїну і після цього розчиняли, додавали 19,50 кг 88% мурашиної кислоти і 42,4 кг 30% пероксиду водню. Реакційну суміш перемішували при 25° С поки не відбувалося повне перетворення тебаїну (визначали за допомогою капілярного електрофорезу; капіляр 50 см x 0,05 мм, електроліт 100 мМ TRIS/фосфат, рН 2,7, 5 мМ диметокси-Р-циклодекстрин, температура 25°С, 30 кВ; час міграції тебаїну 5,6 хв.). Реакційну суміш охолоджували до 5° С, додавали 10% водний розчин КОН при перемішуванні, при рН 9,2. Осаджені кристали 14-гідроксикодеїнону відділяли центрифугуванням, промивали водою і сушили. Одержували приблизно 76 кг 14-гідроксикодеїнону (89 %). b) 72,50 кг 14-Пдроксикодеїнону розчиняли у 10% водному розчині оцтової кислоти, додавали 5% Pd/C каталізатор і суміш гідрували в умовах □2Θ□ 27,64 28,10 28,92 29,32 29,98 31,14 33,28 33,72 34,26 35,06 RI [%] 29 44 33 26 44 21 29 26 25 36 □2Θ□ 35,66 36,84 38,18 38,98 40,36 42,96 44,10 44,88 45,84 47,56 RI [%] 21 18 20 18 18 18 27 19 16 17 надлишкового тиску електролітичного водню при 104 -106 кПа, при температурах 30 - 35 °С. Реакційну суміш розводили за допомогою 200 л води, фільтрували, фільтрат охолоджували до 5 °С і основу Оксико-дону осаджували, коригуючи показник рН додаванням етанольного розчину аміаку до досягнення значення 9,2. Суспензію центрифугували, Оксикодон промивали водою і сушили при 70 - 80 °С. Одержували принаймні 67 кг (92 %, чистота 98,5 %) Оксикодону. c) Водний розчин НСІ (87,0 кг води і 13,00 кг концентрованої НСІ) перемішували з 48 кг основи Оксикодону при 80 °С, додавали активоване вугілля і діатомову землю і після перемішування протягом 15 хвилин суспензію фільтрували, фільтрат поступово охолоджували до кінцевої температури 1-3°С. Осаджені кристали відділяли центрифугуванням, промивали етанолом і гідрохлорид Оксикодону сушили при температурі приблизно 7080°С. Одержували 51,2 кг (91%) гідрохлориду Оксикодону, температура кипіння 219 °С, [α]D20-145°, вміст води 6,0 %, чистота 99,4 % (колонка RP С8, 150 x 3,9 мм, 5 мкм, з передколонкою RP С8, 20 x 3,9 мм, 5 мкм, мобільна фаза 0,005 мол/л гексансульфонат натрію - метанол - фосфорна кислота триетиламін (о/о) (900:100:5:2), показник рН =2,5 коригували NaOH; швидкість потоку 1,5 мл/хв; те 9 86094 мпература 50 °С; УФ, λ=206 нм), вміст 100,03 % (титрування). Приклад 2 Тебаїн (1 кг) розчиняли у водному розчині щавелевої кислоти (0,21 кг у 1 л води). Додавали 0,23 кг 88 % мурашиної кислоти та 0,81 кг пероксооцтової кислоти (39 %). Реакційну суміш перемішували при 25 °С до повної витрати тебаїну (оцінювали за допомогою капілярного зонального електрофорезу (КЗЕ)). Реакційну суміш охолоджували до 5 °С, додавали 10% водний розчин гідроксиду натрію при перемішуванні до досягнення значення показника рН 9,2. Осаджені кристали 14гідроксикодеїнону відділяли центрифугуванням, промивали водою і сушили. Одержували приблизно 0,92 кг 14-гідроксикодеїнону (91,8 %). Наступна методика одержання гідрохлориду Оксикодону є подібною до наведеної в Прикладі 1b) і 1с). Приклад 3 6-Бензилокси-4,5а-епокси-3-метокси-17метилморфін-6,8(14)-дієн (52,5 г) розчиняли в розчині, одержаному розчиненням 9,8 г щавелевої кислоти у 35 мл води, додавали 10 мл оцтової кислоти і 21,2 мл 30% пероксиду водню. Реакційну суміш перемішували при 20 °С до повного перетворення бензилового аналогу тебаїну, реакційну суміш охолоджували до 2 °С, додавали 8% водний розчин NaOH при перемішуванні до досягнення значення показника рН 9,2. Осаджені кристали 14гідроксикодеїнону відфільтровували, промивали Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 10 водою і сушили. Одержували приблизно 37 г 14гідроксикодеїнону (82 %). Наступна методика одержання гідрохлориду Оксикодону є подібною до наведеної в Прикладі 1b) і 1с). Приклад 4 4,5α-Епокси-6-етокси-3-метокси-17метилморфін-6,8(14)-дієн (22,1 г) розчиняли в розчині (10 г щавелевої кислоти в 35 мл води); додавали мурашину кислоту (9,8 мл, 88%) та пероксид водню (21,2 мл). Суміш перемішували при 30 °С протягом 30 годин, охолоджували до 10 °С, осаджений оксалат 14-гідроксикодеїнону відфільтровували та промивали. Вологий оксалат 14гідроксикодеїнону розчиняли в 80 мл води при 65 °С і додавали 10% гідроксид калію до досягнення значення показника рН 9,3, суспензію 14гідроксикодеїнону охолоджували до 15 °С, тверді речовини відфільтровували, промивали і сушили. Одержували приблизно 17,6 г 14гідроксикодеїнону (вихід 83%, чистота 93,2 %). Промислова придатність Виробництво Оксикодону формули І та його гідрохлориду описаних в цьому документі пропонує значну перевагу по відношенню до економічного попиту та боротьби з забрудненням оточующого середовища, порівняно з відомими способами. Гідрохлорид Оксикодону використовують для виробництва фармацевтичних препаратів, які мають анальгетичні дії. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601