Дозована форма оксикодону та її застосування

1. Пероральна форма тривалого вивільнення, яка включає: (а) двошарове ядро, що містить: (і) шар лікарського засобу, що включає анальгетично ефективну кількість оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі; та (іі) шар переміщення, що включає осмополімер; та (б) напівпроникну стінку, що оточує двошарове ядро, що містить пропускний канал, розміщений у ній для вивільнення вказаного оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі, при цьому вказана дозована форма забезпечує анальгетичний ефект протягом принаймні приблизно 24 годин після перорального введення на рівноважному рівні вказаним пацієнтам та вказана дозована форма забезпечує значення співвідношення С24/Сmax для оксикодону на рівні від 0,6 до 1,0 після перорального введення на рівноважному рівні вказаним пацієнтам, де згаданою фармацевтично прийнятною сіллю оксикодону є гідрохлорид оксикодону і фармацевтично прийнятна сіль оксикодону міститься в кількості від приблизно 5 до приблизно 640 мг. 2. Дозована форма за пунктом 1, яка забезпечує значення Тmax для оксикодону від приблизно 2 до приблизно 17 годин, від приблизно 8 до приблизно 16 годин, від приблизно 12 до приблизно 16 годин або від більше ніж 6 годин до приблизно 16 годин після введення на рівноважному рівні для вказаних пацієнтів. 2 (19) 1 3 81224 Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою [заявкою США №60/288,211, що подана 02 травня 2001 року], розкриття якої введене в дану заявку як посилання. Винахід спрямований на композиції відстроченого вивільнення, що містять оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль, які є прийнятними для введення пацієнтові. Опіоїдні композиції тривалого вивільнення, що вводяться один раз на день, розкриті у [патентах США №5,478,577; 5,672,360; 5,958,459; 6,103,261; 6,143,322; 5,965,161; 5,958,452 та 5,968,551]. Усі документи, що цитуються в даній заявці, включаючи і наведені вище, введені в дану заявку як посилання у своїй цілісності для всіх цілей. Об'єктом даного винаходу є композиція, що містить оксикодон, прийнятна для введення один раз на день, для ефективної терапії болю. Об'єктом переважних втілень даного винаходу є забезпечення фармацевтично прийнятної дозованої форми для перорального введення оксикодону для забезпечення анальгетичної терапії понад його відносно короткий період напівжиття протягом тривалого періоду часу, та такої, що має тривалий період вгамування болю, який становить, принаймні, 24 години. Перераховані вище та інші об'єкти досягаються за допомогою даного винаходу, який спрямований на дозовану форму, що включає анальгетично ефективну кількість оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі, та на матеріал відстроченого вивільнення, при цьому дозована форма забезпечує стабільний рівень анальгетичного ефекту протягом, принаймні, приблизно 24 годин після перорального введення пацієнтові - людині; при цьому дозована форма забезпечує стабільне значення співвідношення С24/Сmax для оксикодону на рівні від 0,6 до 1,0 після перорального введення пацієнтам на рівноважному рівні. В окремих втіленнях за винаходом дозована форма після введення пацієнтові забезпечує стабільне значення Тmax для оксикодону in vivo, що спостерігається через приблизно 2-17 годин (наприклад, від приблизно 2 до приблизно 8 годин) після введення дозованої форми на рівноважному рівні. У деяких втіленнях даного винаходу стабільне значення Тmax для оксикодону in vivo знаходиться на рівні від приблизно 6,5 до приблизно 17 годин, від приблизно 8 до приблизно 16 годин, від приблизно 10 до приблизно 16 годин, або від приблизно 12 до приблизно 16 годин після введення дозованої форми на рівноважному рівні. У деяких втіленнях винаходу дозована форма забезпечує стабільний анальгетичний ефект протягом, принаймні, 24 годин після введення дозованої форми пацієнтам на рівноважному рівні; та забезпечує значення співвідношення С 24/Сmax для оксикодону на рівні від 0,60 до 1,0 після введення на рівноважному рівні у пацієнтів. У деяких втіленнях винаходу дозована форма забезпечує стабільний рівень анальгетичного ефекту протягом, принаймні, 24 годин після введення пацієнтам на рівноважному рівні; та 4 забезпечує значення С24/Сmax для оксикодону від 0,60 до 1,0 або від 0,7 до 1,0 після введення пацієнтам на рівноважному рівні. У деяких втіленнях згідно з винаходом дозована форма забезпечує швидкість вивільнення in vitro оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі при вимірюванні за допомогою способу USP Basket при швидкості 100об./хв у 900мл водного буфера при рН від 1,6 до 7,2 при 37°С від 0% до приблизно 40% протягом 1 години, та від приблизно 8% до приблизно 70% протягом 4 годин, від 20% до приблизно 80% протягом 8 годин, від приблизно 30% до приблизно 95% протягом 12 годин, від приблизно 35% до приблизно 95% протягом 18 годин та більше, ніж 50% протягом 24 годин. У деяких втіленнях пероральна дозована форма для відстроченого вивільнення за даним винаходом забезпечує рівні оксикодону в плазмі крові, які є ефективними протягом дозування кожної години протягом 24 годин, що характеризується значенням W50 для оксикодону протягом періоду від 4 до 24 годин після введення на рівноважному рівні. У деяких втіленнях значення W50 складає, принаймні, 4 години, бажано, принаймні, 12 годин, та більш бажано, принаймні, 18 годин після введення на рівноважному рівні. У деяких втіленнях дозована форма відстроченого вивільнення за даним винаходом включає матрикс, що містить матеріал для відстроченого вивільнення та оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких втіленнях матрикс спресовують у таблетку, яку можна необов'язково покривати зверху покриттям, що у доповнення до матеріалу відстроченого вивільнення матриксу може контролювати вивільнення оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі з композиції так, що рівні активного інгредієнту в крові підтримуються у терапевтичних межах протягом тривалого періоду часу. У деяких альтернативних втіленнях матрикс піддають інкапсуляції. У деяких втіленнях пероральна дозована форма для відстроченого вивільнення за даним винаходом включає різноманітність фармацевтично прийнятних матриксів відстроченого вивільнення, що містять оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль, при цьому дозована форма підтримує рівні оксикодону у плазмі крові у терапевтичних межах протягом тривалого періоду часу у випадку введення пацієнтам. Бажано, коли композиції, які готують згідно з даним винаходом, можуть бути представлені у формі таблеток, капсул або у вигляді будь-якої іншої одиничної дозованої форми. У деяких втіленнях пероральна дозована форма для відстроченого вивільнення за даним винаходом представляє собою осмотичну дозовану форму, яка включає один шар або подвійний шар, ядро, що містить оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль; здатний до розширення полімер; напівпроникну мембрану, що оточує ядро; при цьому забезпечується 5 81224 6 проходження оксикодону або його фармацевтично перорального введення пацієнтові один раз на прийнятної солі, що розміщені у напівпроникній день для забезпечення анальгетичного ефекту мембрані для відстроченого вивільнення такі, що протягом, принаймні, 24 годин після перорального рівні активного інгредієнта в крові підтримуються у введення пацієнтові - людині на рівноважному терапевтичних межах протягом тривалого періоду рівні; та для забезпечення значення С 24/Сmax для часу при введенні пацієнтам. оксикодону на рівні від 0,6 до 1,0 після У деяких втіленнях пероральні дозовані перорального введення вказаним пацієнтам на форми для відстроченого вивільнення за даним рівноважному рівні. винаходом включають суттєво гомогенне ядро, що Термін „Сmax”, як такий, що використовується у містить оксикодон або його фармацевтично даній заявці, представляє собою найвищу прийнятну сіль та полімер, здатний до концентрацію лікарського засобу в плазмі крові, розширення; напівпроникну мембрану, що оточує що досягається у межах інтервалу дозування. ядро; та пропускний канал для проходження Термін „С24”, як такий, що використовується в розміщеного у напівпроникній мембрані для контексті даної заявки, представляє собою відстроченого вивільнення оксикодону або концентрацію лікарського засобу в плазмі крові фармацевтично прийнятної солі у терапевтичних через 24 години після введення. межах протягом тривалого періоду часу при Термін „Тmax” як такий, що використовується в введенні пацієнтам. контексті даної заявки, представляє собою період, У деяких втіленнях за даним винаходом який проходить після введення дозованої форми забезпечується спосіб лікування асоційованих з до того, як в плазмі крові буде досягнута найвища болем станів у пацієнтів, що потребують такого концентрація у межах інтервалу дозування. лікування, такий спосіб включає введення Термін „W50” для цілей даного винаходу пацієнтові ефективної кількості оксикодону або представляє собою тривалість періоду часу, його фармацевтично прийнятної солі у дозованій протягом якого концентрації в плазмі крові є формі для відстроченого вивільнення, як описано рівними максимальній концентрації або є у даній заявці. більшими, ніж на 50% від згаданої величини. У деяких втіленнях винахід спрямований на Параметр визначається за допомогою лінійної використання дозованої форми для відстроченого інтерполяції даних, що піддаються дослідженню, вивільнення, що включає фармацевтично та представляє собою різницю у часі між першим прийнятний матрикс, який містить оксикодон або (або тільки) підвищенням переходу та останнім його фармацевтично прийнятну сіль та матеріал (або тільки) зниженням переходу у профілі для відстроченого вивільнення, при виробництві плазми. анальгетичного препарату для перорального Термін „С24/Сmax співвідношення” для цілей введення пацієнтам - людям, при введенні один даного винаходу визначається як співвідношення раз на день для забезпечення анальгетичного концентрації лікарського засобу в плазмі через 24 ефекту протягом, принаймні, приблизно 24 годин години після введення до найвищої концентрації та значення С24/Сmax для оксикодону на рівні від лікарського засобу в плазмі крові, що досягається 0,6 до 1,0 після введення вказаному пацієнтові на в межах інтервалу дозування. рівноважному рівні. Термін „USP Basket спосіб” представляє У деяких втіленнях винахід спрямований на собою спосіб Basket, що описаний в Фармакопеї використання пероральної дозованої форми XXII США (1990), що введене в дану заявку як відстроченого вивільнення, що включає посилання. двошарове ядро, яке містить шар лікарського Термін „на рівноважному рівні" означає, що засобу, що містить анальгетично ефективну кількість лікарського засобу, що досягає системи, є кількість оксикодону або його фармацевтично приблизно такою самою, що й кількість лікарського прийнятної солі; та шару для переміщення, що засобу, що виходить з системи. Таким чином, при містить осмополімер; та напівпроникну стінку, що „рівноважному рівні" організм пацієнта виводить оточує дво шарове ядро, яке має пропускний лікарський засіб при приблизно тій самій канал, розміщений у ньому для вивільнення швидкості, з якою лікарський засіб стає доступним вказаного оксикодону або його фармацевтично системі пацієнта шляхом абсорбції у кров'яне прийнятної солі; для одержання анальгетичного русло. препарату для перорального введення пацієнтам Термін „напівпроникна стінка" для цілей людям для забезпечення анальгетичного ефекту даного винаходу означає, що стінка є проникною протягом, принаймні, 24 годин після перорального для проходження зовнішньої рідини, такої, як введення пацієнтам - людям на рівноважному водна або біологічна рідина у середовищі рівні; та для забезпечення значення C24/Cmax для використання, включаючи шлунково-кишковий оксикодону на рівні від 0,6 до 1,0 після тракт, але є непроникною для лікарського засобу. перорального введення на вказаному пацієнтові Термін „полімер, здатний до розширення" для на рівноважному рівні. цілей даного винаходу означає полімер, який при У деяких втіленнях винахід спрямований на дії водної або біологічної рідини абсорбує рідину, використання дозованої форми для відстроченого що приводить до збільшення маси. введення, що включає різноманітні матрикси для Термін „значення" для цілей даного винаходу відстроченого вивільнення, що містять оксикодон при використанні для визначення або його фармацевтично прийнятну сіль та фармакокінетичного значення (наприклад, Тmax) матеріал для відстроченого вивільнення, для представляє собою арифметичне значення, виробництва анальгетичних препаратів для виміряне для популяції пацієнтів. 7 81224 8 Фраза «фармацевтично прийнятна сіль» солі (наприклад, гідрохлориду оксикодону). включає, але не обмежено, солі металів, такі, як Бажано, коли пероральна дозована форма для натрієва сіль, калієва сіль, цезієва сіль, тощо; відстроченого вивільнення за даним винаходом лужно-земельних металів, такі, як сіль кальцію, включає від приблизно 5 до приблизно 500мг сіль магнію, тощо; солі органічних амінів, такі, як оксикодону або його фармацевтично прийнятної сіль триетиламіну, сіль піридину, сіль піколіну, сіль солі, більш бажано від приблизно 10 до приблизно етаноламіну, сіль триетаноламіну, сіль 320мг оксикодону або його фармацевтично дициклогексиламіну, N,N'-дибензилетилендіаміну, прийнятної солі. тощо; солі неорганічних кислот, такі, як В інших бажаних втіленнях пероральна гідрохлоридна, гідробромідна солі, сіль сульфату, дозована форма для відстроченого вивільнення за фосфа ту, тощо; солі органічних кислот, такі, як даним винаходом включає від приблизно 10 до формат, ацетат, трифторацетат, малеат, приблизно 160мг гідрохлориду оксикодону або фумарат, тартрат, тощо; сульфонати, такі, еквівалентну кількість оксикодону або його метансульфонат, бензолсульфонат, рфармацевтично прийнятної солі, відмінної від толуолсульфонат, то що; солі амінокислот, такі, як гідрохлориду. аргінат, аспаргінат, глутамат, то що. Даний винахід включає спосіб введення від У деяких втіленнях даного винаходу дозована приблизно 1 до приблизно 640мг оксикодону або форма для відстроченого вивільнення забезпечує його фармацевтично прийнятної солі при введенні швидкість вивільнення оксикодону або його один раз на день пацієнтові, який цього потребує, фармацевтично прийнятної солі при вимірюванні для послаблення болю згідно з за допомогою способу USP Basket при 100об./хв. в фармакокінетичними параметрами, розкритими у 900мл водного буфера при рН від 1,6 до 7,2 при даній заявці. Бажано, коли спосіб включає температурі 37°С від 0% до 40% протягом 1 введення від приблизно 5 до приблизно 500мг години, від приблизно 8% до приблизно 70% оксикодону або його фармацевтично прийнятної протягом 4 годин, від приблизно 20% до солі. приблизно 80% протягом 8 годин, від приблизно Спосіб введення згідно з даним винаходом є, 30% до приблизно 95% протягом 12 годин, від зокрема, прийнятним для лікування гострого та приблизно 35% до приблизно 95% протягом 18 хронічного болю, асоційованого з таким годин, та більше, ніж 50% протягом 24 годин. захворюванням з летальним кінцем, як рак; У деяких втіленнях даного винаходу період хронічний біль спини; післяопераційний біль. часу, під час якого рівні оксикодону у плазмі крові У деяких втіленнях пероральна дозована (після введення на рівноважному рівні) є більшими форма включає матеріал відстроченого або рівними 75% максимального рівня у плазмі вивільнення, який введений у матрикс разом з оксикодоном або його фармацевтично прийнятною крові (T³0,75C max), може складати 4 години або сіллю, для забезпечення відстроченого більше, бажано 6 годин або більше. вивільнення оксикодону. Матеріал для У деяких втіленнях час, під час якого рівні відстроченого вивільнення може, за бажанням, оксикодону в плазмі крові досягають їх бути гідрофобним або гідрофільним. Пероральна максимальної концентрації (Тmax), складає від 2 до дозована форма за даним винаходом може бути приблизно 17 годин, бажано від приблизно 6,5 приготовлена як гранули, сфероїдальні частинки, годин до приблизно 17 годин, більш бажано від мультичастинки, тощо, що включають оксикодон приблизно 8 до приблизно 16 годин, та навіть або його фармацевтично прийнятну сіль у більш бажано від приблизно 10 до приблизно 16, матриксі для відстроченого вивільнення, що може або від приблизно 12 до приблизно 16 годин після бути спресований у таблетки або введення дозованої форми на рівноважному рівні. інкапсульованим. Пероральна дозована форма за У деяких втіленнях даного винаходу дозована даним винаходом може необов'язково включати форма забезпечує значення співвідношення інші фармацевтично прийнятні інгредієнти С24/Сmax на рівні від 0,6 до 1,0, від 0,7 до 0,99 або (наприклад, розріджувачі, зв'язувальні агенти, співвідношення від 0,8 до 0,95 після введення на барвники, лубриканти, тощо). рівноважному рівні та (Тmax) від приблизно 6,5 У деяких втіленнях пероральна дозована годин до приблизно 17 годин, від приблизно 8 до форма за даним винаходом може бути приблизно 16 годин, від приблизно 10 до осмотичною дозованою формою, що містить приблизно 16 годин або від приблизно 12 годин до композицію для виштовхування або переміщення приблизно 16 годин. В інших втіленнях даного у вигляді одного з шарів двошарового ядра для винаходу дозована форма забезпечує значення виштовхування оксикодону або його співвідношення С24/Сmax на рівні від 0,7 до 1,0, фармацевтично прийнятної солі з дозованої співвідношення від 0,72 до 0,99 або форми, та напівпроникну композицію стінки, що співвідношення 0,74 до 0,95 та (Тmax) в межах від 2 оточує ядро, при цьому стінка має, принаймні, до приблизно 17 годин після введення на один засіб виходу або пропускний канал для рівноважному рівні. У деяких втіленнях даного винаходу сумісне вивільнення оксикодону з дозованої форми. Альтернативно, ядро або осмотична дозована призначення їжі не буде в значній мірі підвищува ти форма може містити одношарове ядро, що або знижувати тривалість абсорбції оксикодону. включає полімер для контрольованого Пероральна дозована форма для вивільнення та оксикодон або його відстроченого вивільнення за даним винаходом включає від приблизно 1 до приблизно 640мг фармацевтично прийнятну сіль. оксикодону або його фармацевтично прийнятної 9 81224 10 Бажано, коли дозовані форми за даним жирні спирти, гліцеринові естери жирних кислот, винаходом забезпечують анальгетичний ефект мінеральні та рослинні олії, природні та синтетичні протягом принаймні 24 годин після введення. воски та поліалкіленгліколі. Вуглеводні, що мають В одному бажаному втіленні даного винаходу точку плавлення від 25°С до 90°С, є бажаними. носій відстроченого вивільнення може бути Вуглеводневі зв'язувальні матеріали, що мають введений у матрикс разом з оксикодоном або його довгі ланцюги, жирні (аліфатичні) спирти є фармацевтично прийнятною сіллю, такий матрикс бажаними в деяких втіленнях. Пероральні забезпечує відстрочене вивільнення оксикодону. дозовані форми можуть містити до 80ваг.%, Список необмежувальних даний винахід, що принаймні, одного довголанцюгового вуглеводню. можуть бути включені в матрикс для відстроченого У деяких втіленнях гідрофобний зв'язувальний вивільнення згідно з винаходом, включає матеріал може включати природні або синтетичні гідрофільні та/або гідрофобні матеріали такі, як воски, жирні спирти (такі, як лауриловий, камедь, етери целюлози, акрилові смоли, міристиловий, стериловий, цетиловий або бажано матеріали білкового походження, воски, шелак, цетостеариловий спирт), жирні кислоти, олії, такі, як гідрогенізована касторова олія та включаючи, але, не обмежуючись, естери жирних гідрогенізована рослинна олія. Проте будь-які кислот, гліцериди жирних кислот (моно-, ди- та фармацевтично прийнятні гідрофобні або тригліцериди), гідрогенізовані жири, вуглеводні, гідрофільні матеріали відстроченого вивільнення, нормальні воски, стеаринову кислоту, стеариловий які здатні надавати властивостей відстроченого спирт, гідрофобні та гідрофільні матеріали, що вивільнення оксикодону або його фармацевтично мають вуглеводневі скелети. Прийнятні воски прийнятні солі, можуть використовуватися згідно з включають, наприклад, бджолиний віск, гліковіск, даним винаходом. Бажано, щоб полімери для касторовий віск та карнаубський віск. Для цілей відстроченого вивільнення включали даного винаходу воскоподібні речовини, що алкілцелюлози, такі, як етилцелюлоза, полімери звичайно є твердими при кімнатній температурі, акрилової або метакрилової кислоти та їх мають точку плавлення в межах від 30 до співполімери; етери целюлози, зокрема, приблизно 100°С. У деяких переважних втіленнях гідроксиалкілцелюлози (особливо дозована форма включає матрикс для гідроксипропілметилцелюлоза) та відстроченого вивільнення, що містить оксикодон карбоксиалкілцелюлози. Бажані полімери або його фармацевтично прийнятну сіль та, акрилової та метакрилової кислот та їх принаймні, одну водорозчинну співполімери включають метилметакрилат, гідроксиалкілцелюлозу, принаймні, один С12-С36, співполімери метилметакрилату, бажано С14-С22, аліфатичний спирт, та етоксіетилетакрилат, етилакрилат, необов'язково, принаймні, один триметиламонійетилметакрилат, поліалкіленгліколь. Гідроксіалкілцелюлоза ціаноетилметакрилати, співполімер переважно є гідрокси (від С1 до С6) аміноалкілметакрилату, полі(акрилова кислота), алкілцелюлозою, такою, як полі(метакрилова кислота), співполімер гідроксипропілцелюлоза, алкіламінометакрилової кислоти, гідроксипропілметилцелюлоза та, зокрема, полі(метилметакрилат), полі(метакрилова гідроксиетилцелюлозою. Кількість, принаймні, кислота)(ангідрид), поліметакрилат, однієї гідроксиалкілцелюлози у даній пероральній поліакриламід, полі(ангідрид метакрилової дозованій формі може бути визначена, серед кислоти), та співполімер гліцидил метакрилату. інших, шля хом оцінки точної швидкості Деякі бажані втілення даного винаходу вивільнення оксикодону або його солі, що використовують суміші будь-яких вказаних вище необхідна. Аліфатичний спирт може бути, матеріалів для відстроченого вивільнення у наприклад, лауриловим спиртом, міристиловим матриксі згідно з винаходом. спиртом або стеариловим спиртом. В особливо Матрикс також може включати зв'язуюче. У бажаних втіленнях даної пероральної дозованої деяких втіленнях зв'язуюче робить свій внесок у форми, проте, принаймні, один аліфатичний спирт відстрочене вивільнення оксикодону або його є цетиловим спиртом або цетостериловим фармацевтично прийнятної солі з матриксу для спиртом. Кількість аліфатичного спирту у даній відстроченого вивільнення. пероральній дозованій формі може бути Якщо включається додатковий гідрофобний визначена, як описано вище, при визначенні зв'язувальний матеріал, то його переважно точної швидкості вивільнення оксикодону або солі вибирають з природних та синтетичних восків, оксикодону, що необхідна. Вона може також жирних кислот, жирних спиртів та їх сумішей. залежати, принаймні, від присутності одного Приклади включають бджолиний віск, стеаринову поліалкіленгліколю або від його відсутності. При кислоту та стеариловий спирт. Наведений список відсутності, принаймні, одного поліалкіленгліколю не означає, що він є вичерпним. У деяких бажаних пероральна дозована форма бажано містить від втіленнях комбінація двох або більше гідрофобних приблизно 20ваг.% до приблизно 50ваг.% зв'язувальних матеріалів включається у матриксні аліфатичного спирту. Якщо поліалкіленгліколь композиції. присутній у пероральній дозованій формі, то Переважні гідрофобні зв'язувальні матеріали, поєднана вага аліфатичного спирту та що можуть використовуватися згідно з даним поліалкіленгліколю бажано складає від 20ваг.% до винаходом, включають легко засвоювані заміщені приблизно 50ваг.% загальної ваги дозованої або незаміщені вуглеводні з довгими ланцюгами форми. (C8-C50, зокрема, С12-С40), такі, як жирні кислоти, 11 81224 12 В одному бажаному втіленні співвідношення, Матрикс для відстроченого вивільнення також наприклад, кількості, принаймні, однієї може бути приготовлений шляхом, наприклад, гідроксіалкілцелюлози або акрилової смоли до, грануляції з розплаву або за допомогою техніки принаймні, одного аліфатичного екструзії з розплаву. Взагалі, спосіб грануляції з спирту/поліалкіленгліколю, визначає, до певної розплаву передбачає розплавлення гідрофобного межі, швидкість вивільнення оксикодону або солі зв'язувального матеріалу, що у звичайних умовах оксикодону з композиції. У деяких втіленнях є твердим, наприклад, воску, та введення в нього співвдношення гідроксиалкілцелюлози до роздрібненого лікарського засобу. Для одержання аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю від 1:1 до дозованої форми відстроченого вивільнення може 1:4 є бажаним, при цьому особливо бажаним є бути необхідно ввести гідрофобний матеріал для співвідношення від 1:2 до 1:3. відстроченого вивільнення, наприклад, У деяких втіленнях поліалкілен може бути, етилцелюлозу або нерозчинний у воді акриловий наприклад, поліпропіленгліколем або полімер у розплавлений гідрофобний поліетиленгліколем, який є бажаним. Середня зв'язувальний матеріал, зокрема, віск. Приклади молекулярна вага, принаймні, одного композицій для відстроченого вивільнення, що поліалкіленгліколю переважно знаходиться в приготовлені при використанні способу грануляції межах від 1,000 до 15,000, зокрема, від 1,500 до з розплаву, можуть бути знайдені, наприклад, у 12,000. патенті [США №4,861,598]. Інший прийнятний матрикс для відстроченого Додатковий гідрофобний зв'язувальний вивільнення включає алкілцелюлозу (зокрема, матеріал може включати одну або більше етилцелюлозу), аліфатичний спирт від С 12 до С36, водонерозчинних воскоподібних речовин, що, по та необов'язково, поліалкіленгліколь. можливості, змішані з однією або більшою У доповнення до вказаних вище інгредієнтів кількістю воскоподібних термопластичних речовин, матрикс для відстроченого вивільнення може що є менш гідрофобними, ніж вказана одна або також містити прийнятні кількості інших матеріалів, більше водонерозчинних воскоподібних речовин. наприклад, розріджувачів, лубрикантів, Для того, щоб досягти відстроченого вивільнення. зв'язувальних речовин, цільових добавок для індивідуальні воскоподібні речовини у складі гранулювання, барвників, смакових агентів та композиції можуть бути такими, що суттєво не агентів для надання ковзкості, що є традиційними розкладаються та є нерозчинними у травних соках у галузі фармацевтики. шлунково-кишковjuj тракту під час початкових фаз Для того, щоб поліпшити приготування вивільнення. Корисні воскоподібні водонерозчинні твердих пероральних дозованих форм для зв'язувальні речовини можуть бути такими, що відстроченого вивільнення згідно з даним мають таку водорозчинність, яка є нижчою, ніж винаходом у подальшому аспекті винаходу приблизно 1:5,000 (ваг/ваг.). забезпечується спосіб приготування твердих Приготування прийнятного екструдованого за пероральних дозованих форм для відстроченого допомогою розплавлення матриксу згідно з даним вивільнення згідно з даним винаходом, що винаходом може, наприклад, включати етап включає введення оксикодону або його солі у перемішування оксикодону або його матрикс для відстроченого вивільнення. На процес фармацевтично прийнятної солі разом з введення у матрикс можуть впливати, наприклад, матеріалом для відстроченого вивільнення та такі фактори, як: бажано зв'язувальний матеріал для одержання (a) утворення гранул, що включає, принаймні, гомогенної суміші. Гомогенну суміш потім один гідрофобний та/або гідрофільний матеріал, підігрівають до температури, достатньої для, як представлено вище (наприклад, водорозчинну принаймні, пом'якшення суміші, достатнього для її гідроксіалкілцелюлозу) разом з оксикодоном або екструдування. Одержану гомогенну суміш потім його фармацевтично прийнятною формою; піддають екструдуванню, наприклад, (b) перемішування гранул, що містять, використовуючи дволопатевий екструдер, для принаймні, один гідрофобний та/або гідрофільний одержання штранців. Екструдат бажано матеріал з, принаймні, одним С12-С36 аліфатичним охолоджують та розрізають на багато частинок спиртом, та будь-яким з відомих у галузі техніки способів. (c) необов'язкове ущільнення гранул та Частинки матриксу потім розділяють на одиничні надання їм форми. дози. Екструдат бажано має діаметр від приблизно Гранули можуть бути сформовані за 0,1 до приблизно 5мм та забезпечує відстрочене допомогою будь-якої процедури, що добре вивільнення оксикодону або фармацевтично знайома спеціалістові у галузі фармацевтичних прийнятної солі протягом періоду часу, що композицій. Наприклад, в одному бажаному складає, принаймні, приблизно 24 години. способі гранули можуть бути сформовані шляхом Необов'язковий процес для приготування вологого гранулювання розплавлених екструдованих композицій за даним гідроксіаліклцелюлоза/оксикодон або солі винаходом включає безпосереднє завантаження в оксикодону з водою. В особливо бажаному екструдер гідрофобного матеріалу відстроченого втіленні цього процесу кількість води, що вивільнення, оксикодону або його солі, та додається під час етапу вологого гранулювання, необов'язкового зв'язувального матеріалу: бажано складає від 1,5 до 5 частин, зокрема, від підігрівання гомогенної суміші; екструдування 1,75 до 3,5 частин на суху вагу оксикодону або гомогенної суміші до утворення штранців, що солі оксикодону. містять гомогенну суміш; розрізування штранців на багаточисленні частинки, що мають розмір від 13 81224 14 0,1мм до 12мм; розділення вказаних частинок на таблетування та при використанні стандартних одиничні дози. У цьому аспекті винаходу способів. Способи та композиції для виготовлення реалізується відносно безперервний процес таблеток (ущільнених та сформованих), капсул приготування. (твердих та м'яких желатинових), пілів також Пластифікатори, такі, як ті, що описані вище, описані у [Remington's Pharmaceutical Sciences можуть включати екструдований за допомогою (Arthur Osol, ed.), 1553-1593 (1980)]. розплавлення матрикс. Пластифікатор бажано Ще в одному втіленні екструдату може бути включають у кількості від приблизно 0,1 до надана форма таблеток, як це представлено у приблизно 30% за вагою матриксу. Ін ші [патенті США 4,957,681 (Klimesch, et.al.)]. фармацевтичні екципієнти, наприклад, тальк, Необов'язково, матриксні системи моно- або полісахариди, барвники, смакові агенти, мультичастинок відстроченого вивільнення, лубриканти, тощо, можуть бути включені у матрикс таблетки або капсули можуть бути вкриті для відстроченого вивільнення за даним покриттям відстроченого вивільнення, такими, як винаходом, якщо це є бажаним. Кількості, що покриття для відстроченого вивільнення, описані в включаються, будуть залежати від бажаної даній заявці. Такі покриття бажано включають характеристики, якої досягають. достатню кількість гідрофобного та/або Діаметр апертури екструдера або вихідного гідрофільного матеріалу для відстроченого порта може бути відрегульований для варіації вивільнення для досягнення рівня ваги від товщини екструдованих штранців. Крім того, приблизно 2 до приблизно 25%, хоча покриття вихідна частина екструдера не потребує того, щоб може більше залежати від такого фактора, як, бути круглою; вона може бути продовгуватою, наприклад, бажана швидкість вивільнення. прямокутною, то що. Штранци, що ви ходять, Дозовані форми за даним винаходом можуть можуть бути розрізані на частинки при також включати комбінації екструдованих з використанні гарячого вмонтованого ножа, розплаву мультичастинок, що містять оксикодон гільотини, тощо. або його фармацевтично прийнятну сіль. Крім Розплавлений екструдований матрикс того, дозовані форми можуть також включати мультичастинкової системи може бути, наприклад, певну кількість терапевтично активного оксикодону у формі гранул, сфероїдів або маленьких кульок, в або фармацевтично прийнятної солі, що залежності від розміру отвор у екструдера. Для вивільняється негайно для створення негайного цілей даного винаходу терміни «екструдовані з терапевтичного ефекту. Оксикодон або його розплаву мультичастинки матриксу» та фармацевтично активна сіль, що вивільняється «екструдована(і) з розплаву матриксна(і) негайно, можуть бути вбудовані, наприклад, як мультичастинкова(і) система(и)» та «екструдовані окремі мультичастинки у желатиновій капсулі, або з розплаву частинки матриксу» будуть відноситися можуть бути вкриті з поверхні, наприклад до множини одиниць, бажано у межах одного екструдовані з розплаву матриксні розміру та/або форми, та таких, що містять один мультичастинки. або більше активних агентів та один або більше Профіль відстроченого вивільнення ексціпієнтів, що бажано включають гідрофобний екструдованих з розплаву композицій за даним матеріал для відстроченого вивільнення, як винаходом може бути змінений, наприклад, описано у даній заявці. Бажано, коли екструдовані шляхом варіювання кількості матеріалу для з розплаву матриксні мультичастинки мають відстроченого вивільнення, шляхом варіювання розмір, що знаходиться в межах від приблизно 0,1 кількості пластифікатора відносно інших до приблизно 12мм у довжину та мають діаметр компонентів матрикса, шляхом варіювання від приблизно 0,1 до приблизно 5мм. Крім того, кількості гідрофобного матеріалу, шляхом зрозуміло, що екструдовані з матриксу матриксні включення додаткових інгредієнтів або екціпієнтів, мультичастинки можуть мати будь-яку шляхом зміни способу виробництва, тощо. геометричну форму у межах цього інтервалу В інших втіленнях даного винаходу розміру. У деяких втіленнях екструдат можна екструдовані з розплаву композиції готують без просто розрізувати на частинки бажаної довжини включення оксикодону або його фармацевтично та розділяти на одиничні дози терапевтично прийнятної солі, що додається до екструдату після активного агенту без необхідності етапу цього. Такі композиції типово будуть містити сферонізації. оксикодон або його фармацевтично прийнятну В одному бажаному втіленні пероральні сіль, що перемішана разом з екструдованим дозовані форми готують таким чином, що вони матриксним матеріалом, а потім суміш таблетують включають ефективну кількість екструдованих з для того, щоб забезпечити повільне вивільнення розплаву мультичастинок усередині капсули. композиції. Такі композиції можуть мати переваги, Наприклад, множину екструдованих з розплаву наприклад, коли фармацевтично активний агент, матриксних мультичастинок можна поміщати у що включається у композицію, є чутливим до желатинову капсулу у кількості, достатній для температур, які необхідні для пом'якшення забезпечення ефективної дози для відстроченого гідрофобного матеріалу та/або матеріалу, що вивільнення при її ковтанні та при контакті з викликає відстрочене вивільнення. шлунково-кишковим соком. Типові екструзійні продукційні системи, В іншому втіленні прийнятна кількість прийнятні для використання згідно з даним мультичастинкового екструдату ущільнюється у винаходом, включають прийнятний привідний таблетки для перорального прийому при двигун, що має змінну швидкість та постійний використанні традиційного оснащення для обертовий контроль, старт-стоп контролери та 15 81224 16 амперметр. Крім того, продукційна система може Альтернативно, екструдований з розплаву включати пульт температурного контролю, що продукт готують при використанні дволопатевого містить температурні сенсори, засоби для екструдера Верене-Пфлейдерера. охолодження та індикатори температури по всій У деяких втіленнях сферонізуючий агент довжині екструдера. Крім того, продукційна додають до грануляту або матриксних система буде включати екструдер, такий, як мультичастинок, а потім піддають сферонізації для дволопатевий екструдер, що складається з двох одержання сфероїдів відстроченого вивільнення. протиобертових лопастей, що включені у циліндр Сфероїди потім необов'язково покривають зверху або у корпус, що має апертуру або головку на його покриттям відстроченого вивільнення за виході. Сировинні матеріали поступають через допомогою способів, таких, як ті, що описані вище. бункерне завантажувальне устаткування та Сферонізуючі агенти, що можуть рухаються через корпус за допомогою лопастей та використовува тися для приготування композицій проштовхуються через головку екструдера у матриксних мультичастинок за даним винаходом стренги, які потім передаються, наприклад за включають будь-які, відомі у даній галузі техніки допомогою стрічки, що постійно рухається для сферонізуючі агенти. Бажаними є похідні того, щоб охолодити та направити стренги до целюлози, мікрокристалічна целюлоза є особливо гранулятора або іншого прийнятного пристрою для бажаною. Прийнятна мікрокристалічна целюлоза передачі екструдованих жгутів у матриксну є, наприклад, матеріалом, що продається як Avicel мультичастинкову систему. Гранулятор може РН 101 (Trade Mark FMC Corporation). складатися з циліндрів, що обертаються, Сферонізуючий агент переважно включають у фіксованого ножа, тощо. Прийнятні інструменти та кількості від приблизно 1 до приблизно 99% від системи є доступними від постачальників, таких, ваги матриксних мультичастинок. як C.W. Brabenderg Instruments, Inc. of South У деяких втіленнях у доповнення до активного Hackensack, New Jersey. Інше прийнятне інгредієнту та сферонізуючого агенту сфероїди устаткування є відомим для середнього можуть також містити зв'язуюче. Прийнятні спеціаліста у даній галузі. зв'язуючі, такі, як водорозчинні полімери з низькою Подальший аспект винаходу пов'язаний з в'язкістю, добре відомі середньому спеціалістові у приготуванням екструдованих з розплаву галузі фармацевтики. Проте, водорозчинна матриксних мультичастинок, як описано вище за гідрокси(нижчий алкіл)целюлоза, така, як допомогою способу, який дає змогу контролювати гідроксипропілцелюлоза, є бажаними. Додатково кількість повітря, що включається в екструдований (або альтернативно) сфероїди можуть містити продукт. Шляхом контролю кількості повітря, що водонерозчинний полімер, зокрема, акриловий включається в екструдат, можна змінювати полімер, акриловий співполімер, такий, як швидкість вивільнення оксикодону або метакрилова кислота-етилактрилатний фармацевтично прийнятної солі. співполімер, або етилцелюлозу. Таким чином, у подальшому аспекті У деяких втіленнях покриття для відстроченого винаходу екструдований з розплаву продукт вивільнення використовується для сфероїдів готують способом, який суттєво виключає повітря відстроченого вивільнення, гранул, або під час фази екструзії процесу. Це можна матриксних мультичастинок. У таких втіленнях виконати, наприклад, при використанні екструдера покриття відстроченого вивільнення може Лейстриця, що має вакуумне оточення. включати водонерозчинний матеріал, такий, як (а) Екструдовані матриксні мультичастинки, віск, або сам по собі або у суміші з жирним приготовлені згідно з винаходом при використанні спиртом; (b) шелак або зеїн. Покриття переважно екструдера Лейстриця під вакуумом, забезпечують походить від водної дисперсії гідрофобного екструдований з розплаву продукт, що має матеріалу відстроченого вивільнення. різноманітні фізичні характеристики. Зокрема, У деяких втіленнях необхідно покривати екструдат суттєво не є пористим, коли сфероїди відстроченого вивільнення, гранули або збільшується у розмірі, наприклад, при матриксні мультичастинки, що містять оксикодон використанні сканувального електронного або його фармацевтично прийнятну сіль та носій мікроскопу, що забезпечує SEM (сканувальний відстроченого вивільнення з достатньою кількістю електронний мікрограф). Такі суттєво непористі водної дисперсії, наприклад, алкілцелюлози або композиції можуть забезпечувати прискорене акрилового полімеру, для одержання рівня ваги вивільнення терапевтично активного агенту у від приблизно 2% до приблизно 50%, наприклад, порівнянні з такою самою композицією, від приблизно 2 до приблизно 25%, для того, щоб приготовленою не в умовах вакууму. SEM одержати композицію відстроченого вивільнення. матриксних мультичастинок, приготовлених при Покриття може у більшій або у меншій мірі використанні екструдера під вакуумом, є залежати від, наприклад, бажаної швидкості надзвичайно гладким, крім того, мультичастинки вивільнення, від включення пластифікатора у мають схильність бути більш твердими, ніж водну дисперсію та від способу введення. мультичастинки, приготовлені без вакуум у. Це Целюлозні матеріали та полімери, включаючи спостерігається як той факт, що для, принаймні, алкілцелюлози, є матеріалами відстроченого деяких композицій використання екструзії під вивільнення, добре пристосованими для покриття вакуумом забезпечує екструдовані матриксні сфероїдів відстроченого вивільнення, гранул або мультичастинки, які є більш залежними від рН, ніж матриксних мультичастинок згідно з винаходом. композиції порівняння, приготовлені без вакууму. Тільки як приклад можна навести один бажаний алкілцелюлозний полімер, що представляє собою 17 81224 18 етилцелюлозу, незважаючи на те, що середній згідно з даним винаходом. Наприклад, існує спеціаліст у даній галузі знає, що можна також родина співполімерів, синтезованих з використовува ти інші полімери целюлози та/або діетиламіноетил метакрилату та інших алкілцелюлозні полімери, самі по собі або у будьнейтральних метакрилових естерів, що також якій комбінації, як усе гідрофобне покриття, або як відомі як співполімери метакрилової кислоти або його частину згідно з винаходом. полімерні метакрилати, які є комерційно Одна з комерційно доступних водни х суспензій доступними як Eudragit® від Rohm GMBH та Co. етилцелюлози представляє собою Aquacoat® Kg.Darmastadt, Німеччина. Існує декілька різних (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). типів Eudragit®. Наприклад, Eudragit Е є Aquacoat® готують шляхом розчинення прикладом співполімера метакрилової кислоти, що етилцелюлози в органічному розчиннику, що не розбухає та розчиняється у кислому середовищі. змішується з водою, а потім емульгують його у Eudragit L є співполімером метакрилової кислоти, воді у присутності сур фактанту та стабілізатора. що не розбухає при рН6. Eudragit S не розбухає при рН7. Eudragit RL та Eudragit RS є вакуумом для одержання псевдолатексу. такими, що розбухають у воді та кількість води, що Пластифікатор не вводять у псевдолатекс під час абсорбується цими полімерами, є такою, що фази виготовлення. Таким чином, перед залежить від рН; проте дозовані форми, які вкриті використанням його як покриття необхідно Eudragit RL та Eudragit RS, є рН-незалежними. старанно перемішати Aquacoat® з прийнятним У деяких переважних втіленнях акрилове пластифікатором перед використанням. покриття включає суміш двох лакових акрилових Інша дисперсія етилцелюлози є комерційно смол, що є комерційно доступними від Rohm under доступною як Surelease® (Colorcon, Inc., West Tradenames Eudragit® RL30D та Eudragit® RS30D, Point, Pennsylvania, USA). Цей продукт готують відповідно. Eudragit® RL30D ta Eudragit® RS30D є шляхом введення пластифікатора у дисперсію під співполімерами акрилового та метакрилового час процесу виготовлення. Гарячий розплав естерів з низьким вмістом четвертинних амонійних полімеру, пластифікатор (дибутилсебекат) та груп, молярне співвідношення амонійних груп до стабілізатор (олеїнова кислота) готують як залишкових нейтральних (мет)акрилових естерів гомогенну суміш, яка потім розводиться лужним складає 1:20 у Eudragit® RL30D та 1:40 у Eudragit® розчином для одержання водної дисперсії, яка RS30D. Молекулярна вага становить приблизно може використовуватися безпосередньо для 150,000. Код позначення RL (висока проникність) сфероїдів відстроченого вивільнення, гранул або та RS (низька проникність) відноситься до матриксних мультичастинок. властивостей проникності цих агентів. Eudragit® В інших переважних втіленнях даного RL/RS суміші є нерозчинними у воді та травних винаходу матеріал для відстроченого вивільнення, соках. Проте, покриття, сформовані при його що включає покриття для відстроченого використанні, є такими, що розбухають та є вивільнення, представляє собою прийнятний проникними у водних розчинах та травних соках. акриловий полімер, включаючи, але, не Eudragit® RL/RS дисперсії за даним обмежуючись, акрилову кислоту та співполімери винаходом можуть бути перемішані разом у будьметакрилової кислоти, метилметакрилатні якому бажаному співвідношенні для того, щоб співполімери, етокисетилметакрилати, отримати композицію відстроченого вивільнення, ціаноетилметакрилат, полі(акрилову кислоту), що має бажаний профіль розчинення. Переважні полі(метакрилову кислоту) співполімер композиції відстроченого вивільнення можуть бути метакрилової кислоти алкіламіду, одержані, наприклад, з затримуючого вивільнення полі(метилметакрилат), поліметакрилат, покриття, що походить від 100% Eudragit® RL, 50% полі(метилметакрилат) співполімер, Eudragit® RL та 50% Eudragit® RS та 10% поліакриламід, аміноалкілметакрилатний Eudragit® RL: Eudragit® 90% RS. Звичайно, співполімер, полі(ангідрид метакрилової кислоти) спеціаліст у даній області визнає, що можуть та гліциділметакрилатні співполімери. також використовуватися інші акрилові полімери, У деяких переважних втіленнях акриловий такі, як, наприклад, Eudragit® L. У тих втіленнях за полімер складається з одного або більше даним винаходом, де покриття включає водну амонійметакрилатних співполімерів. дисперсію гідрофобного матеріалу відстроченого Амонійметакрилатні співполімери добре відомі у вивільнення включення ефективної кількості даній галузі техніки та описані у [National Formulary пластифікатора у водній дисперсії гідрофобного (NF) XVII] як повністю полімеризовані співполімери матеріалу буде також поліпшувати фізичні естерів акрилової та метакрилової кислот з властивості покриття для відстроченого низьким вмістом четвертинних амонійних груп. вивільнення. Наприклад, оскільки етилцелюлоза Для того, щоб одержати бажаний профіль має відносно високий рівень температури розчинення, може бути необхідно ввести два або склування та не утворює м'якої плівки при більше амонійметакрилатних співполімерів, що нормальних умовах покриття, бажано вводити мають різні фізичні властивості, такі, як різне пластифікатор у етилцелюлозне покриття, що молярне співвідношення четвертинних амонійних містить покриття відстроченого вивільнення, перед груп до (мет)акрилових естерів. його використанням як матеріалу для покриття. Деякі полімери типу естерів метакрилової Звичайно, кількість пластифікатора, що кислоти є корисними для приготування покриття, включається у розчин для покриття базується на що залежить від рН, що може використовуватися концентрації плівкоутворювача, наприклад, 19 81224 20 найбільш часто вона складає від приблизно 1 до фармацевтичних наповнювачів» Американської приблизно 50ваг.% плівкоутворювача. Фармацевтичної Асоціації (1986)], що введено у Концентрація пластифікатора, проте, може бути дану заявку як посилання. правильно визначена тільки після точних Також встановлено, що додання невеликої експериментів для окремого розчину для покриття кількості тальку до покриття відстроченого та способу його використання. вивільнення зменшує тенденцію водної дисперсії Приклади прийнятних пластифікаторів для до злипання під час процесу обробки та діє як етилцелюлози включають водонерозчинні агент для полірування. пластифікатори, такі, як дибутилсебекат, Дозовані форми відстроченого вивільнення діетилфталат, триетилцитрат, трибутилцитрат та згідно з даним винаходом можуть також бути триацетин, незважаючи на те, що можливо приготовлені як осмотичні дозовані композиції. використовува ти інші водонерозчинні Осмотичні дозовані форми бажано включають пластифікатори (такі, як ацетильовані двошарове ядро, що містить шар лікарського моногліцериди, естери фталату, касторову олію, засобу та шар для доставки або розкриття, де тощо). Триетилцитрат є особливо бажаним двошарове ядро оточене напівпроникною стінкою пластифікатором для водних дисперсій та необов'язково має, принаймні, один пропускний етилцелюлози за даним винаходом. канал, що там розміщений. Приклади прийнятних пластифікаторів для Вираз «пропускний канал», як такий, що акрилових полімерів за даним винаходом використовується для цілей даного винаходу, включають, але не обмежені, естери лимонної включає апертуру, о твори, пори, пороподібні кислоти, такі, як триетилцитрат NF XVI, елементи, через які оксикодон або його сіль трибутилцитрат, дибутилфталат та, можливо, 1,2можуть викачуватися, дифузувати або мігрувати пропіленгілколь. Інші пластифікатори, які є по волокнах, капілярним трубкам, верхньому шару перевіреними як прийнятні для поліпшення пор, поровим вставкам, мікропоровим членам або еластичності плівок, що утворюються з акрилових поровим композиціям. Пропускний канал може плівок, таких, як лакові розчини Eudragit® RL/RS, також включати сполуку, яка руйнує стінку у включають поліетиленгліколі, пропіленгліколь, рідкому оточенні використання для одержання, діетилфталат, касторову олію та триацетин. принаймні, одного пропускного каналу. Триетилцитрат є особливо бажаним Представники сполук для утворення пропускного пластифікатором для водних дисперсій каналу включають полі(гліколеву) кислоту або етилцелюлози за даним винаходом. полі(молочну)кислоту, що роз'їдають стінку; У деяких втіленнях непокриті/покриті сфероїди желатиновий філамент; рухливий у воді відстроченого вивільнення, гранули або матриксні полі(вініловий спирт); вилужувальні сполуки, такі, мультичастинки, що містять оксикодон або сіль як рухливі у воді пороутворювальні полісахариди, оксикодону, витримують поки не буде досягнута кислоти, солі або оксиди. Пропускний канал може кінцева точка, при якій сфероїди, гранули або утворюватися шляхом вилужування компоненту із матриксні мультичастинки забезпечують стабільне стінки, такого, як сорбітол, сахароза, лактоза, розчинення. Кінцева точка тверднення може бути мальтоза або фруктоза для утворення визначена шляхом порівняння профілю просторового порового пропускного каналу для розчинення (кривої) дозованої форми після відстроченого вивільнення. Пропускний канал витримки в умовах зберігання при підвищеній може мати будь-яку конфігурацію, таку як кругла, температурі, наприклад, принаймні, один місяць трикутна, квадратна та еліптична для сприяння при температурі 40°С та відносній вологості 75%. відстроченому вивільненню оксикодону або його Стверджені композиції описані детально у солі з дозованої форми. Дозована форма може [патентах США №5,273,760; 5,286,493; 5,500,227; бути приготовлена з одним або більше пропускних 5,580,578; 5,693,476; 5,681,585; та 6,024,982]. Інші каналів, що просторово відокремлені один від приклади композицій відстроченого вивільнення, одного на одній або більше поверхні дозованої що можуть використовуватися згідно з даним форми. Пропускний канал та обладнання для винаходом, включають [патенти США №5,324,351; створення пропускного каналу розкрите у 5,356,467; та 5,472,712]. [патентах США №3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 У доповнення до вказаних вище інгредієнтів, та 4,088,864]. Пропускні канали, що мають певну сфероїди, гранули або матриксні мультичастинки просторову форму, розміри та адаптовані як пори можуть також включати прийнятну кількість інших для вивільнення шляхом водного витравлювання матеріалів, наприклад, розріджувачів, лубрикантів, для забезпечення пор для вивільнення з певною зв'язуючих, добавок для поліпшення процесу швидкістю, розкриті у [патентах США №4,200,098 грануляції, барвників та агентів для надання та 4,285,987]. ковзкості, що є традиційними у галузі У деяких втіленнях двошарове ядро включає фармацевтики у кількості до приблизно 50ваг.% шар лікарського засобу з оксикодоном або його композиції, при бажанні. Кількості цих додаткових сіллю та шар для переміщення або розкриття. У матеріалів будуть достатніми для забезпечення деяких втіленнях шар лікарського засобу може бажаного ефекту в бажаних композиціях за також включати, принаймні, один полімерний винаходом. гідрогель. Полімерний гідрогель може мати Специфічні приклади фармацевтично середню молекулярну вагу від приблизно 500 до прийнятних носіїв та наповнювачів, що можуть приблизно 6,000,000. Приклади полімерних використовува тися для створення пероральних гідрогелів включають, але не обмежені, дозованих форм описані у [«Керівництві з мальтодекстриновий полімер формули 21 81224 22 натрію, хлорид калію, сульфат магнію, фосфат (С6Н12O5) n×Н2О, де n дорівнює від 3 до 7,500, при літію, хлорид літію, фосфат натрію, сульфат калію, цьому мальтодекстриновий полімер має середню сульфат натрію, фосфат калію, глюкозу, фруктозу молекулярну вагу від 500 до 1,250,000; та мальтозу. полі(алкіленоксид) представляє, наприклад, Шар виштовхування може необов'язково полі(етиленоксид) та полі(пропіленоксид), що включати гідроксипропілалкілцелюлозу, що має мають середню молекулярну вагу від 50,000 до середню молекулярну вагу від 9,000 до 450,000. 750,000, та більш специфічно представляє собою Гідроксипропілалкілцелюлоза є представником, полі(етиленоксид), що має середню молекулярну вибраним з групи, яка складається з вагу, принаймні 100,000, 200,000, 300,000 або гідроксипропілметилцелюлози, 400,000; лужну карбоксиалкілцелюлозу, де лужним гідроксипропілетилцелюлози, металом є натрій або калій, алкіл представляє гідроксипропілізопропілцелюлози, собою метил, етил, пропіл або бутил з гідроксипропілбутилцелюлози та молекулярною вагою від 10,000 до 175,000; та гідроксипропілпентилцелюлози. співполімер етилен-акрилової кислоти, включаючи Шар виштовхування необов'язково може метакрилову та етакрилову кислоту з середньою включати нетоксичний пігмент або барвник. молекулярною вагою від 10,000 до 500,000. Приклади пігментів або барвників включають, але У деяких втіленнях даного винаходу шар не обмежені барвниками, перерахованими для переміщення або розкриття включає осмополімер. застосування у продуктах харчування та Приклади осмополімерів включають, але не лікарських засобах (FD&C), наприкалд, такі, як обмежені, члени, вибрані з групи, яка складається FD&C No.1 голубий барвник, FD&C No.4 червоний з поліалкіленоксиду та карбоксіаліклцелюлози. барвник, червоний оксид заліза, жовтий оксид Поліалкіленоксид має середню молекулярну вагу заліза, діоксид титану, вуглецевий чорний, а також від 1,000,000 до 10,000,000. Поліалкіленоксид індіго. може бути членом, вибраним з групи, яка Шар для виштовхування також необов'язково складається з поліметиленоксиду, може включати антиоксидант для інгібування поліетиленоксиду, поліпропіленоксиду, окиснення інгредієнтів. Деякі приклади включають, поліетиленоксиду, що має середню молекулярну але не обмежені, представників, вибраних з групи, вагу 1,000,000, поліетиленоксиду, що має середню яка складається з аскорбінової кислоти,молекулярну вагу 5,000,000, поліетиленоксиду, що аскорбілпальмітату, бутилованого гідроксианізолу, має середню молекулярну вагу 7,000,000, суміші 2 та 3 третинного бутил-4-гідроксианізолу, перехреснозв'язаного поліметиленоксиду, що має бутилованого гідрокситолуолу, ізоаскорбату молекулярну вагу 1,000,000, та натрію, дигідрогуаретової кислоти, сорбату калію, поліпропіленоксиду, що має середню молекулярну бісульфату натрію, метабісульфату натрію, вагу 1,200,000. Типовий осмополімер сорбінової кислоти, аскорбату калію, вітаміну Е, 4карбоксіаліклцелюлоза включає представників, що хлоро-2,6-дитрет.бутилфенолу, альфавибрані з групи, яка складається з лужної токоферолу та пропілгалату. карбоксиалкілцелюлози, карбоксиметилцелюлози У деяких альтернативних втіленнях дозована натрію, карбоксиметилцелюлози калію, форма включає гомогенне ядро, що містить карбоксіетилцелюлози натрію, оксикодон або його фармацевтично прийнятну карбокисметилцелюлози літію, сіль, фармацевтично прийнятний полімер карбоксіетилцелюлози калію, (наприклад, поліетиленоксид), необов'язково карбоксіалкілгідроксіалкілцелюлози, дезінтегрант (наприклад, полівінілпіролідон), карбоксиметилгідроксіетилцелюлози, необов'язково, енхансер абсорбції (наприклад, карбоксіетилгідроксіетилцелюлози, жирну кислоту, сур фактант, хелатуючий агент, карбоксиметилгідроксипропілцелюлози. солі жовчних кислот, тощо). Гомогенне ядро Співполімери, що використовуються для шару оточене напівпроникною стінкою, що має переміщення, демонструють градієнт осмотичного пропускний канал (як визначено вище) для тиску через напівпроникну стінку. Осмополімери вивільнення оксикодону або його фармацевтично поглинають рідину, що потрапляє у дозовану прийнятної солі. форму і, таким чином, набухають та У деяких втіленнях напівпроникна стінка розширюються як осмотичний гідрогель (що також включає представника, вибраного з групи, яка відомий як осмогель), таким чином, вони складається з полімеру естеру целюлози, виштовхують оксикодон або його фармацевтично полімеру етеру целюлози та полімеру естеруприйнятну сіль з осмотичної дозованої форми. етеру целюлози. Типові представники полімерів Шар для виштовхування може також включати стінки включають представника, вибраного з одну або більше осмотично ефективних сполук, групи, що складається з ацилату целюлози, що також відомі як осмоагенти та як осмотично діацилату целюлози, триацилату целюлози, ефективні розчини. Вони поглинають рідину з ацетату целюлози, діацетату целюлози, оточуючого середовища, наприклад, з шлунковокишкового тракту, що потрапляє у дозовану триацетату целюлози, алкені латів моно-, ди та трицелюлози та алкінілатів моно-, ди та форму, та впливають на кінетику доставки шару трицелюлози. Полі(целюлоза), що переміщення. Приклади осмотично активних використовується для даного винаходу, включає сполук включають представників, що вибрані з полі(целюлозу), що має середню молекулярну групи, яка складається з осмотичних солей та осмотичних карбогідратів. Приклади специфічних вагу від 20,000 до 7,500,00. осмоагентів включають, але не обмежені, хлорид 23 81224 24 Додаткові напівпроникні полімери для цілей полі(вінілпіролідону), що має середню даного винаходу включають ацетат молекулярну вагу 40,000 та від 0 до 7,5мг ацетальдегіддиметилцелюлози, етилкарбамат лубриканта. целюлозаацетату, ацетат У деяких втіленнях винахід також забезпечує метилкарбаматцелюлози, целюлозадіацетат, спосіб введення від 1 до 640мг оксикодону або пропілкарбамат, ацетат його фармацевтично прийнятної солі шляхом діетиламіноацетатцелюлози; напівпроникний перорального введення від 1 до 640мг оксикодону поліамід; напівпроникний поліуретан; або його фармацевтично прийнятної солі напівпроникний сульфонований полістирен; пацієнтові у дозованій формі, що містить напівпроникний поперечно-зв'язаний полімер, напівпроникну стінку, що є проникною для утворений шляхом співосадження поліаніону та біологічних водних рідин та непроникною для полікатіону, як розкрито у [патентах США проходження оксикодону або його фармацевтично №3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 та прийнятної солі, при цьому напівпроникна стінка 3,546,876]; напівпроникні полімери, що розкриті оточує вн утрішній простір, що містить Loeb та Sourirajan у [патенті США №3,546,876]; оксикодонову лікарську композицію, та композицію напівпроникні перехресно-зв'язані полістирени; для вивільнення оксикодону, при цьому напівпроникний перехресно-зв'язаний оксикодонова лікарська композиція містить від 1 полі(стиренсульфонат натрію); напівпроникні до 640мг оксикодону або його фармацевтично перехресно-зв'язані полі(вінілбензилтриметил прийнятної солі, від 25 до 500мг хлорид амонію); та напівпроникні полімери, що полі(алкіленоксиду), що має середню молекулярну вагу від 150,000 до 500,000, від 1 до 50мг володіють рідинною проникністю від 2,5´10-8 до полі(вінілпіролідону), що має середню 2,5´10-2 (см 2/год×атм), що виражається на молекулярну вагу 40,000, та від 0 до 7,5мг атмосферу різниці гідростатичного або лубриканту, при цьому композиція для осмотичного тиску через напівпроникну стінку. Інші виштовхування оксикодону містить від15 до 250мг полімери, корисні для цілей даного винаходу, полі(алкіленоксиду), що має середню молекулярну відомі з рівня техніки за [патентами США вагу від 3,000,000 до 7,500,000, від 0 до 75мг №3,845,770; 3,916,899; та 4,160,020]; та є осмоагенту, від 1 до 50мг гідроксиалкілцелюлози, описаними у [Керівництві з загальних полімерів, від 0 до 10мг оксиду заліза, від 0 до 10мг Scott, J.R. та W.J.Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, лубриканту та від 0 до 10мг антиоксиданту; при Ohio]. цьому пропускний канал у напівпроникній стінці У деяких втіленнях бажано, щоб для проходження оксикодону або його напівпроникна стінка була нетоксичною, інертною фармацевтично прийнятної солі з дозованої та підтримувала свою фізичну та хімічну цілісність форми. Всмоктування рідини через напівпроникну під час періоду розподілу лікарського засобу. У стінку у дозовану форму спричинює той факт, що деяких втіленнях дозована форма включає композиція оксикодону або його фармацевтично зв'язуюче. Приклад зв'язуючого включає, але не прийнятної солі вивільняється, а композиція для обмежується, терапевтично прийнятний вініловий виштовхування збільшується в об'ємі та полімер, що має середню молекулярну вагу від виштовхує композицію оксикодону або його солі 5,000 до 350,000, і є представником, вибраним з через пропускний канал, завдяки цим поєднаним групи, яка складається з полі-n-вініламіду, полі-nопераціям, що мають місце у дозованій формі, вінілацетаміду, полі(вінілпіролідону), що також оксикодон або його сіль доставляється в відомий, як полі-n-вінілпіролідон, полі-nтерапевтично ефективній дозі при швидкості, що вінілкапролактон, полі-n-вініл-5-метил-2-піролідон контролюється протягом відстроченого періоду та співполімери полі-n-вініл-піролідону з часу. представником, вибраним з групи, яка складається Дозовані форми за даним винаходом можуть з вінілацетату, вінілового спирту, хлориду вінілу, необов'язково бути вкриті одним або більше фториду вінілу, бутирату вінілу, ла уреату вінілу та покриттями, прийнятними для регуляції стеарату вінілу. Інші зв'язувальні агенти вивільнення або для захисту композиції. В одному включають, наприклад, гуміарабік, крохмаль, втіленні покриття забезпечуються таким чином, желатин та гідроксипропілалкілцелюлозу з щоб дозволити проводити або рН-залежне або рНмолекулярною вагою від 9,200 до 250,000. незалежне вивільнення, наприклад, коли У деяких втіленнях дозована форма включає піддається дії шлунково-кишкового соку. Коли є лубрикант, який може використовуватися під час бажаним рН-незалежне покриття, то покриття виготовлення дозованої форми для запобігання призначене для досягнення оптимального приклеювання до стінок форми. Приклади вивільнення, незважаючи на зміни рН у рідині лубрикантів включають, але не обмежені, стеарат навколишнього середовища, наприклад, у магнію, стеарат натрію, стеринову кислоту, шлунково-кишковому тракті. Інші переважні стеарат кальцію, олеат магнію, олеїнову кислоту, втілення включають рН-залежне покриття, що олеат калію, каприлову кислоту, стеарил фумарат вивільняє оксикодон або його фармацевтично натрію та пальмітат магнію. прийнятну сіль у бажаних ділянках шлунковоУ деяких бажаних втіленнях даний винахід кишкового тракту, наприклад, у шлунку або включає терапевтичну композицію, що містить від тонкому кишечнику, так, що забезпечується 1 до 640мг оксикодону або його фармацевтично абсорбційний профіль, який здатний до прийнятної солі, від 25 до 500мг забезпечення протягом, принаймні, двадцяти або полі(алкіленоксиду), що має середню молекулярну більше годин, анальгетичний ефект пацієнтові. вагу від 150,000 до 500,000, від 1 до 50мг 25 81224 26 Також можливо створити композицію таким чином, декстрометорфан або кетамін; інгібітори що вона вивільняє частину дози в одній бажаній циклогенази-ІІ («СОХ-ІІ-інгібітори»); та/або ділянці шлунково-кишкового тракту, наприклад, у антагоністи гліцинового рецептора. шлунку та вивільняє кількість дози, що У деяких втіленнях даного винаходу винахід залишилася, в іншій ділянці шлунково-кишкового дозволяє використовувати низькі дози оксикодону тракту, наприклад, у тонкому кишечнику. або солі оксикодону шляхом введення додаткових Композиції згідно з винаходом, що неопіоїдних анальгетиків, таких, як NSAID або використовують рН-залежне покриття, можуть інгібітор СОХ-2. При використанні знижених також справляти ефект повторюваної дії, завдяки кількостей одного або обох лікарських засобів чому незахищений лікарський засіб наноситься на можуть бути зменшені побічні ефекти, асоційовані покриття, яке захищає лікарський засіб від дії з ефективним лікування болю у людини. шлункового соку, і при цьому лікарський засіб Прийнятні нестероїдні протизапальні агенти вивільняється у шлунку, у той час, як його частина, включають ібупрофен, диклофенак, напрофен, що залишилася, яка захищена покриттям від дії беноксапрофен, флурбіпрофен, фенопрофен, шлункового соку вивільняється у нижніх відділах флубуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, шлунково-кишкового тракту. Покриття, які є рНкарпрофен, оксапрозин, прамопрофен, залежними та можуть використовуватися згідно з муропрофен, триоксапрофен, супрофен, даним винаходом, включають матеріал амінопрофен, тіапрофенова кислота, флупрофен, відстроченого вивільнення, такий, як, наприклад, буклоксова кислота, індометацин, саліндак, шелак, целюлозаацетатфталат (C AP), толметін, зомепірак, тіопінак, зідометацин, полівінілацетатфталат (PVAP), ацеметацин, фентіазак, кліданак, окспінак, гідроксипропілметилцелюлозафталат та мефенамінова кислота, меклофенамінова кислота співполімери естеру метакрилової кислоти, зеїн, флуфенамінова кислота, ніфлуміцинова кислота, тощо. толфенамінова кислота, дифлуризал, флуфенізал, У деяких втіленнях даного винаходу піроксикам, судоксикам, ізоксикам, їх ефективна кількість оксикодону або його фармацевтично прийнятні солі, їх суміші, тощо. фармацевтично прийнятної солі у формі, що Корисні дози цих лікарських засобів добре відомі вивільняється негайно, включається у композицію. середньому спеціалістові у даній галузі. Форма оксикодону або солі оксикодону Антагоністи рецепторів N-метил-D-аспартату включається у кількості, яка є ефективною для (NMDA) добре відомі у даній галузі техніки, та зменшення часу досягнення максимальної охоплюють, наприклад, морфіни, такі, як концентрації оксикодону у крові (наприклад, плазмі декстрометорфан або декстрофан, кетамін або їх крові), так, що значення Тmax зменшується. фармацевтично прийнятні солі. Для цілей даного Шляхом включення такої ефективної кількості винаходу термін «NMDA антагоніст», він також оксикодону, що вивільняється негайно або його призначений для охоплення лікарських засобів, солі в одиничній дозі, дослідами показано, що що, принаймні, частково інгібують основні відносно високі рівні болю у пацієнтів можуть бути внутрішньоклітинні наслідки активації NMDAзменшені. У таких втіленнях ефективна кількість рецептора, наприклад, гангліозидів, такі, як GM1 оксикодону або солі оксикодону у формі негайного або GT1b , фенотіазину, такого, як трифторперазин вивільнення можуть знаходитися на покритті або нафталінсульфонамід, такий, як N-(6таблетки за даним винаходом. Наприклад, якщо амінотексил)-5-хлоро-1-нафталінсульфонамід. Ці відстрочене вивільнення оксикодону або солі лікарські засоби призначені для інгібування оксикодону з композиції відбувається завдяки розвитку толерантності до та/або залежності від покриттю відстроченого вивільнення, шар лікарських засобів, що викликають звикання, негайного вивільнення може бути нанесений на наприклад, наркотичних анальгетиків, таких, як поверхню таблеток, де оксикодон або сіль морфін, кодеїн, тощо, які описані у [патентах США оксикодону введена у матрикс відстроченого №5,321,012 та 5,556,838 (обидва Mayer та ін.)] та вивільнення. Спеціаліст у даній області розуміє, до лікування хронічного болю, що описано у що також існують інші альтернативні способи [патентах США №5,502,058 (Mayer та ін.)]. N MDA введення частини оксикодону або солі оксикодону антагоніст може бути включений сам по собі або у для негайного вивільнення у складі композиції. комбінації з локальними анестетиками, такими, як Такі альтернативи охоплюються наведеними лідокаїн, як описано у наведених вище патентах пунктами формули. Ма уеr та ін. Ще в інших втіленнях дозовані форми Лікування хронічного болю шляхом відстроченого вивільнення за даним винаходом у використання антагоністів гліцинового рецептора доповнення до оксикодону або солі оксикодону та ідентифікація таких лікарських засобів описане можуть також включати неопіоїдний лікарський у [патентах США №5,514,680 (Weber та ін.)]. засіб, який може або не може впливати СОХ-2 інгібітори були описано у даній галузі синергетично на оксикодон або сіль оксикодону. техніки, крім того, описано багато хімічних Такі неопіоїдні лікарські засоби будуть бажано структур для одержання ефекту інгібування забезпечувати додаткове знеболення, та циклогенази-2. СОХ-інгібітори описані, наприклад, включають, наприклад, аспірин; ацетомінофен; у [патентах США №5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; нестероїдні протизапальні лікарські засоби 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; («NSAID»), наприклад, ібупрофен, кетопрофен, 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; тощо; N-метил-О-аспартат (NMDA) антагоністи 5,436,265; 5,409,944 та 5,130,311]. Окремі бажані рецепторів, наприкалд, морфінові, такі, як інгібітори СОХ-2 включають целекоксид (SC 27 81224 28 58635), DUP-697? Флозулід (CGP-28238), Очищена вода * * мелоксикам, 6-метокси-2-нафтилоцтову кислоту Загалом 230,0 1150,0 (6-MNA), МК-966 (що також відомий як Vioxx), * Використовувалась для одержання і набуметон (пролікарська форма для 6-MNA), залишалась в продукті тільки як залишкова німезулід, NS-398, SC-5766, SC-58215, Т-614; або вологість. їх комбінацію з оксикодоном або сіллю оксикодону. Альтернативно, призначають приблизно від 0,25мг Згідно з наступною методикою: до 7г на пацієнта на день інгібітора СОХ-2 у 1. Гранулювання: напилювали дисперсію комбінації з оксикодоном або сіллю оксикодону. Еуградіт/Триацетин на Оксикодон НСІ, висушену Ще в інших втіленнях неопіоїдний лікарський розпиленням лактозу і повідон використовуючи засіб може включатися для забезпечення гранулятор з псевдозрідженим шаром. бажаного ефекту, відмінного від знеболювання, 2. Розмелювання: Продукт гранулювання наприклад, протикашлеві, відхаркувальні, пропускали крізь млин з приблизно 1мм отворами деконгестантні, антигістамінові лікарські засоби, (18 сито). локальні анестетики, тощо. 3. Воскування: Розплавлений стеариловий Додатковий (неопіоїдний) терапевтично спирт приблизно при 50°С додавали до активний агент може бути включений у форму розмеленого грануляту використовуючи міксер з відстроченого вивільнення або форму для високим ступенем зсуву. Залишали для негайного вивільнення. Додатковий лікарський охолодження до кімнатної температури на засіб може бути введений у матрикс для піддонах або в псевдозрідженому шарі. відстроченого вивільнення разом з оксикодоном 4. Розмелювання: Пропускали охолоджений або сіллю оксикодону, може бути введений у гранулят крізь млин з ситом приблизно 18. дозовану форму як порошок, гранулят, тощо, може 5. Змащування: Змащували гранулят тальком і бути введений як окремий шар відстроченого стеаратом магнію використовуючи міксер. вивільнення або шар для негайного вивільнення. 6. Пресування: При пресування грануляту в Пероральні тверді дозовані форми для таблетки використовуючи прес для таблетування відстроченого вивільнення за даним винаходом КіІіаn®. можуть бути обмеженими опіоїдами. Пероральні 7. Нанесення плівки: Використовували тверді дозовані форми для відстроченого роторний випаровувач для нанесення на таблетки вивільнення за даним винаходом можуть бути водорозчинного плівкового покриття. дозовані на суттєво нижчі добові дози у порівнянні Приклад 2 з традиційними продуктами для негайного Осмотичні таблетки з тривалим вивільненням вивільнення, без суттєвої різниці в анальгетичній Оксикодону одержують з формулою приведеною в ефективності. При порівнянні добових доз краща Таблиці 2 нижче: ефективність може бути результатом використання пероральних твердих дозованих Таблиця 2 форм за даним винаходом у порівнянні з традиційними продуктами негайного вивільнення. Інгредієнт Amt/одиниця Даний винахід далі може бути більш повно (мг) описаний при посиланні на приклади, які його Шар лікарського засобу: супроводжують. Зрозуміло, проте, що наступний Оксикодон НСІ 35,20 опис є тільки ілюстративним та не може ніяким Поліетиленоксид 130,24 чином обмежити узагальнення винаходу, Повідон 8,8 описаного вище. Стеарат магнію 1,76 Приклад 1 Витискний шар: Матричні таблетки з тривалим вивільненням Поліетиленоксид 85,96 оксикодону одержують зі складом приведеним в Хлорид натрію 40,50 Таблиці 1 нижче: Гідроксипропілметилцелюлоза 6,75 Оксид заліза 1,35 Таблиця 1 Стеарат магнію 0,34 ВНТ 0,10 Інгредієнт Amt/одиниця Amt/заміс Напівпроникна плівка: (мг) (грам) Ацетат целюлози 38,6 Оксикодон НСІ 30,0 150,0 Висушена 50,0 250,0 Дозовану форму, що має приведений вище розпиленням лактоза склад одержують згідно з наступною методикою: Повідон 8,0 40,0 Спочатку, змішують 175г гідрохлориду Еуградіт RS30D 50,0 250,0 оксикодону, 647,5г полі(етиленоксиду) з (твердий) середньою молекулярною вагою 200000 і 43,75г Триацетин 6,0 30,0 полі(вінілпіролідону), що має середню Стеариловий спирт 70,0 350,0 молекулярну вагу ~40000 і перемішують протягом Тальк 4,0 20,0 10 хвилин. Потім, до перемішаного матеріалу Стеарат магнію 2,0 10,0 додають 331г денатурованого безводного спирту і Опадрі червоний 10,0 50,0 перемішують суміш протягом 10 хвилин. Потім, YS1-15597-A вологий гранулят пропускають крізь 20 сито, 29 81224 30 залишають висихати при кімнатній температурі 20міл (0,508мм) вихідний канал у напівпроникній протягом 20 годин і потім пропускають крізь 16 плівці з'єднуючи шар оксикодону з зовнішнім сито. Далі, гранулят переносять у міксер і шаром дозованої форми. Залишковий розчинник змащують 8,75г стеарату магнію. видаляють шляхом висушування протягом 72 Потім, наступним чином одержують витискний годин при 45°С і вологості 45%. Далі, осмотичні або виштовхуючий склад для виштовхування дозовані системи висушують протягом 4 годин при композиції оксикодон НСІ з дозованої форми: 45°С видаляючи надлишок вологи. Дозовані спочатку 3910г гідроксипропілметилцелюлози, що форми одержані таким чином містять 35,20мг має середню молекулярну вагу 11200 розчиняють оксикодон НСІ, 130,24мг полі(етиленоксиду) з в 45339г води. Потім, 101г бутилованого середньою молекулярною вагою 200000, 8,80мг гідрокситолуолу розчиняють в 650г полі(вінілпіролідону) з середньою молекулярною денатурованого безводного спирту. Далі, до вагою 40000 і 1,76мг стеарату магнію. спиртового розчину бутилованого гідрокситолуолу Виштовхувальна композиція містить 85,96мг при перемішуванні додають 2,5кг водного розчину полі(етиленоксиду) з середньою молекулярною гідроксипропілметилцелюлози. вагою 7500000, 40,50мг хлориду натрію, 6,75мг Потім, завершують одержання зв'язуючого гідроксипропілметилцелюлози, 1,35мг червоного розчину шля хом додавання водного розчину, що оксиду заліза, 0,34мг стеарату магнію і 0,10мг містить гідроксипропілметилцелюлозу, яка бутилованого гідрокситолуолу. Напівпроникна залишалась, до спиртового розчину бутилованого плівка містить 38,6мг ацетату целюлози, що гідрокситолуолу. містить 39,8% ацетильних груп. Дозована форма Далі, 36000г хлориду натрію подрібнюють. містить один вихідний канал, 20міл (0,508мм). використовуючи млин Quadro Compile Приклад 3 споряджений 21 ситом. Потім, 1200г оксиду заліза Осмотичні таблетки з тривалим вивільненням пропускають крізь 40 сито. Потім, подрібнені Оксикодону одержують зі складом приведеним в матеріали і 76400г фармацевтично прийнятного Таблиці 3 нижче: полі(етиленоксиду), що має середню молекулярну вагу 7500000, 2500г Таблиця 3 гідроксипропілметилцелюлози, що має середню молекулярну вагу 11200 додають до барабану Інгредієнт Відсоток гранулятору з псевдозрідженим шаром Glatt®. Відсоток Барабан приєднують до гранулятору і починають Шар лікарського засобу: лікарського процес гранулювання. Далі, сухі порошки засобу суспендують на повітрі і змішують протягом 10 Оксикодон НСІ 28,8 хвилин. Потім, зв'язувальний розчин розпилюють з Поліетиленоксид 64,2 3 форсунок на порошок. Гранулювання Повідон 6 контролюють протягом процесу наступним чином: Стеарат магнію 1 загалом розчин розпилюють із швидкістю 800г/хв; Витискний шар: Відсоток температура вводу 43°С і потік повітря 4300м 3/г. В витискного шару кінці розпилення розчину, 45033г, одержані Поліетиленоксид 63,675 гранульовані часточки з покриттям піддають Хлорид натрію 30 висушуванню протягом 35 хвилин. Гідроксипропілметилцелюлоза 5 Гранули з покриттям подрібнюють Оксид заліза 1 використовуючи млин Quadro Comilg з 8 ситом. Стеарат магнію 0,25 Гранулят переносять у очистний барабан Tote® і ВНТ 0,075 змішують з 281,7г змащувального агенту, стеарат Напівпроникна плівка: Відсоток магнію. напівпроникної Далі, композицію лікарського засобу, що плівки містить гідрохлорид оксикодону і виштовхувальну Ацетат целюлози 95 композицію пресують у двошарові таблетки на Поліетиленгліколь 5 таблетувальному пресі Кіlіаn®. Спочатку, 176мг композиції гідрохлориду оксикодону додають до Дозовану форму, що має приведений вище заглиблення матриці і припресовують, потім, склад одержують згідно з наступною методикою: додають 135мг виштовхувальної композиції і шари Спочатку, 1728г гідрохлориду оксикодону, пресують при тиску головки 3 метричні тони на 3852г полі(етиленоксиду) з середньою 11/32 дюйми (0,873см) діаметру, що містить молекулярною вагою 200000 і 360г приведені шари. полі(вінілпіролідону), що має середню Двошарові конструкції покривають молекулярну вагу 40000 додають до планетарного напівпроникною плівкою. Плівку формують з змішувального бункеру. Потім, сухі матеріли композиції, що містить 100% ацетату целюлози, змішують протягом 10 хвилин. Потім, до що має 39,8% ацетильних груп. матеріалу, що перемішується, обережно протягом Плівкоутворювальну композицію розчиняють в 15 хвилин додають 1616г денатурованого ацетон:вода (95:5 ваг:ваг) з одержанням 4% безводного етилового спирту. Потім, розчину твердої речовини. Плівкоутворювальну свіжоодержаний вологий гранулят пропускають композицію напилюють на і навколо двошарової крізь 20 сито, залишають висихати при кімнатній конструкції в 24 дюймовому (60см) пристрої температурі протягом 20,5 годин і потім Vector® Hi-Coater. Далі, просвердлюють один 31 81224 32 пропускають крізь 16 сито. Далі, гранулят навколо двошарової конструкції в 24" пристрої переносять у планетарний міксер і змішують з VectorHi® Coater. 8,75г лубриканту, стеарат магнію. Далі, в напівпроникній плівці просвердлюють Потім, наступним чином одержують витискний два 30міл (0,762мм) вихідні канали, з'єднуючи шар склад: спочатку одержують зв'язувальний розчин лікарського засобу з зовнішньою дозованою шляхом розчинення 3910г системою. Залишковий розчинник видаляють гідроксипропілметилцелюлози, що має середню висушуванням протягом 48 годин при 50°С і молекулярну вагу 11200, в 45339г води. Потім, вологості 50%. Далі, осмотичні дозовані форми 101г бутилованого гідрокситолуолу розчиняють в висушують протягом 4 годин при 50°С видаляючи 650г денатурованого безводного спирту. надлишок вологи. Дозована форма одержана Приблизно 2,5кг розчину таким чином містить 28,8% оксикодон НСІ, 64,2% гідроксипропілметилцелюлоза/вода додають при полі(етиленоксиду), що має середню молекулярну перемішуванні до розчину бутилований вагу 200000, 6% полі(вінілпіролідону), що має гідрокситолуол/спирт. Потім, завершують середню молекулярну вагу 40000, і 1% стеарату одержання зв'язувального розчину шляхом магнію. Виштовхувальна композиція містить додавання при постійному перемішуванні розчину 63,675% полі(етиленоксиду), що має середню гідроксипропілметилцелюлоза/вода до розчину молекулярну вагу 7000000, 30% хлориду натрію, бутилований гідрокситолуол/вода. 5% гідроксипропілметилцелюлози, що має Далі, подрібнюють 36000г хлориду натрію середню молекулярну вагу 11200, 1% оксиду використовуючи млин Quadro Compile заліза, 0,075% бутилованого гідрокситолуолу і споряджений 21 ситом для зменшення розміру 0,25% стеарату магнію. Напівпроникна плівка часточок хлориду натрію. Для зменшення розміру містить 95ваг.% ацетату целюлози, що містить часточок матеріалів може бути використаний 39,8% ацетильних груп, і 5,0ваг.% струменевий млин з 21 ситом. Потім, 1200г оксиду поліетиленгліколю, що має середню молекулярну заліза пропускають крізь 40 сито. Потім, всі вагу 3350. Дозована форма містить два вихідні подрібнені матеріали, 76400г фармацевтично канали, 30міл (0,762мм) і має швидкість прийнятного полі(етиленоксиду), що має середню вивільнення гідрохлориду оксикодону приблизно молекулярну вагу 7500000, 2500г 5мг/г. гідроксипропілметилцелюлози, що має середню Дозована форма в наступних втіленнях може молекулярну вагу 11200 додають до барабану містити 65ваг.%-100ваг.% полімеру целюлози, де гранулятору з псевдозрідженим шаром Glatt®. полімер вибирають з групи, що містить естер Барабан приєднують до гранулятору і починають целюлози, діестер целюлози, триестер целюлози, процес гранулювання. Далі, сухі порошки етер целюлози, естер-етер целюлози, ацетат суспендують на повітрі і змішують протягом 10 целюлози, діацетат целюлози, триацетат хвилин. Потім, зв'язувальний розчин розпиляють з целюлози, бутиратацетату целюлози і їм подібні. 3 форсунок на порошок. Плівка також може містити від 0ваг.% до 40ваг.% Під час розпилення зв'язувального розчину, целюлози, що вибирають з групи, яка містить мішочні фільтри збовтують 10 секунд через кожні гідроксипропілцелюлозу і 1,5 хвилин для відокремлення будь-яких можливих гідроксипропілметилцелюлозу і від 0ваг.% до порошкових відкладень. В кінці розпилення 20ваг.% поліетиленгліколю. Загалом кількість всіх розчину, одержані 45033г часточок з нанесеним компонентів, що входять до складу плівки покриттям піддають висушуванню протягом 35 еквівалентна 100ваг.%. Напівпроникні полімери хвилин. Установку з упиняють і гранули з корисні для виготовлення плівки дозованої форми покриттям видаляють з гранулятору. Гранули з описані в [патентах US 3845770; 3916899; покриттям подрібнюють використовуючи Quadro 4008719; 4036228 і 4111201]. Соmil з 8 ситом. Гранулят переносять у очисний Плівка в інших переважних втіленнях способів барабан Tote® і змішують з 281,7г змащувального містить селективнопроникний етер целюлози, агенту, стеарат магнію. етилцелюлози. Етилцелюлоза містить етоксигрупи Далі, лікарську композицію оксикодон НСІ і з ступенем заміщення, приблизно від 1,4-3, виштовхувальну композицію пресували в еквівалентною вмісту етокси 40%-50%, і в'язкістю в двошарову таблетку на таблетувальному пресі інтервалі від 7 до 100 сантіпуаз або вище. Більш Кіlіаn®. Спочатку, 434мг композиції оксикодон НСІ особливо, плівка містить 45ваг.%-80ваг.% додають до заглиблення матриці і припресовують, етилцелюлози, від 5ваг.% до 30ваг.% потім, додають 260мг виштовхувальної композиції гідроксипропілцелюлози і від 5ваг.% до 30ваг.% і шари пресують при тиску головки 3 метричні тони поліетиленгліколю, з загальним відсотковим вмістом всіх компонентів, що входить до складу на 0,700" (1,78см)´0,375" (0,95см) овал плівки, еквівалентним 100ваг.%. В іншому втіленні контактування шаруватої конструкції. плівка містить 45ваг.%-80ваг.% етилцелюлози, від Двошарову конструкцію покривають 5ваг.% до 30ваг.% гідроксипропілцелюлози, від напівпроникною плівкою. Плівку формують з композиції, що містить 95% ацетату целюлози, що 2ваг.% до 20ваг,% полівінілпіролідону, із загальним вмістом всіх компонентів, що входять має 39,8% ацетильних груп, і 5% до складу плівки, еквівалентним 100ваг.%. поліетиленгліколю, що має середню молекулярну Приклад 4 вагу 3350. Плівкоутворювальну композицію Капсули з тривалим вивільненням 10мг розчиняють в ацетон:вода (95:5 ваг:ваг) з одержанням 4% розчину твердої речовини. Оксикодону одержували з формулою приведеною в Таблиці 4 нижче: Плівкоутворювальну композицію напилюють на і 33 81224 34 Еуградіт RS30D (твердий) Таблиця 4 Загалом Інгредієнт 140 400 Amt/одиниця Рецептуру описану вище одержували згідно з (мг) наступною методикою: 1. Пропускають пластівці стеарилового спирту Оксикодон НСІ 10,0 Стеаринова кислота 8,25 крізь ударний млин. 2. Змішують Оксикодон НСІ, стеаринову Стеариловий спирт 24,75 кислоту, стеариловий спирт і Еуградіт RSPO в Еуградіт RS30D (твердий) 77 Загалом 120,0 придатному блендері/міксері. 3. Безперервно подають змішаний матеріал у дволопатевий екструдер при підвищеній Рецептуру описану вище одержували згідно з температурі і збирають одержані штранці на наступною методикою: конвеєр. 1. Пропускають пластівці стеарилового спирту 4. Залишають штранці охолоджуватись на крізь ударний млин. конвеєрі. 2. Змішують Оксикодон НСІ, стеаринову 5. Розрізають штранці на 1мм гранули кислоту, стеариловий спирт і Еуградіт RSPO в використовуючи гранулятор. придатному блендері/міксері. 6. Просівають гранули на тонкодисперсні і 3. Безперервно подають змішаний матеріал у великодисперсні гранули до прийнятних розмірів дволопатевий екструдер при підвищеній приблизно 0,8-1,4мм. температурі і збирають одержані штранці на 7. Наповнюють капсули з вагою 400мг/капсула конвеєр. (наповнюють капсули розміру номер 00). 4. Залишають штранці охолоджуватись на Потім визначали розчинення гранул конвеєрі. використовуючи наступну методику: 5. Розрізають штранці на 1мм гранули Використовували пристрій USP 1 (корзина) з використовуючи гранулятор. волоконно-оптичним УФ моніторингом при 282нм і 6. Просівають гранули на тонкодисперсні і розчиненні при 100об/хв в 900мл штучної великодисперсні гранули до прийнятних розмірів шлункової рідини (ШШР) і в 900мл штучної приблизно 0,8-1,4мм. кишкової рідини (ШКР). 7. Наповнюють капсули з вагою 120мг/капсула Параметри розчинення вказано вище, (наповнюють капсули розміру номер 2). рецептури приведені в Таблиці 5А нижче: Потім визначали розчинення гранул Будь-ласка відзначте, що Таблиця 5А не має використовуючи наступну методику: хибних даних. Використовували пристрій USP 1 (корзина) з волоконно-оптичним УФ моніторингом при 282нм і Таблиця 5А розчиненні при 100об/хв в 900мл штучної шлункової рідини (ШШР) і в 900мл штучної кишкової рідини (ШКР). Час (години) % Розчинення в % Розчинення в ШШР ШКР Параметри розчинення приведені в Таблиці 1 32 20 4А нижче: 2 47 28 4 66 Таблиця 4А42 8 86 60 12 93 70 Час (години) % Розчинення в ШШР % Розчинення в ШКР 18 95 77 1 15 10 24 95 80 2 22 15 4 32 22 Багато інших варіацій представленого 8 44 29 винаходу будуть очевидні фахівцю в цій галузі і 12 53 34 формула винаходу призначена для окреслення 18 62 40 границь винаходу. 24 66 44 Приклад 5 Капсули з тривалим вивільненням 160мг Оксикодону одержували з формулою приведеною в Таблиці 5 нижче: Таблиця 5 Інгредієнт Оксикодон НСІ Стеаринова кислота Стеариловий спирт Amt/одиниц я (мг) 160 80 20