Сполука 1,1′-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули можуть проявлятись за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторонату та 5-бромурацилу. Сполука отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-бром урацилу з фторотаном у молекулярному співвідношенні 2:1. UA 86147 U (54) СПОЛУКА 1,1'-(2''-БРОМ-2''-ХЛОРЕТЕНІЛ)-БІС-(5-БРОМУРАЦИЛ) ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 86147 U UA 86147 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Корисна модель належить до галузі хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5-бромурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - біциклічний аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) має молекулу, яка містить у собі два залишки молекул 5-бромурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), який застосовується як лікарський засіб при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Починаючи з 1981 року в світі щорічно публікують біля 100 наукових робіт та патентів, які стосуються методів синтезу, вивчення будови й хімічних властивостей урацилу та його похідних. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5(6)-заміщеного урацилу та його похідних, інших гало-геновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1,2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс-аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-бромурацилу з метою отримання 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил)-у з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлена задача створити хімічну будову молекули сполуки 1,1'(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-бромурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензен - диметилформамід - етиловий ефір) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) з потенційними фізіологічними властивостями (схема): Схема O 2 Br HN O CF3CHBrCl OH , DBC CF2 DMFA, C6H6 CClBr -2HF, t Br O O Cl C NH N O N H C NH N O Br Br 1,1'-(2''-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) 1 UA 86147 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-аддукту 1,1'-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил). Приготування розчину № 1. 3.0 г гідроксиду калію (0,054 моль), 0.03 г дибензо-18-краун-6ефіру (0,054 моль) в 40 мл сухого бензену перемішують при температурі 60 °С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 4.68 г (0,024 моль) фторотану в 30 мл діетилового ефіру. Приготування розчину № 2. 9.056 г (0,047 моль) 5-бромурацилу розчиняють в 40 мл сухого диметилформаміду при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1, перемішують при температурі 60-80 °C 12 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30 мл метанолу, 10 мл етилового ефіру, потім сушать у вакуумі водоструминного насоса. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 3.69 г (30 %). Т. пл. з осмоленням 270-275 °С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег'з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. -1 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Br при 550-695 cм . ІЧспектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп С=О -1 гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750 cм . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули 5-бромурацилу при 11.00-11.25 м.д., а також наявність 2 протонів в положенні С(6)Н гетероциклічних ядер при 7.66 м.д. та 2 протонів в положенні N(3)H гетероциклічних ядер при 4.048 м.д в результаті взаємодії груп N(3)H з водою. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. 45 Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. знайдено, у% С H N Обчислено, у%, Брутто-формула Вr 22,8 1,02 11,01; 45,96 С10Н4O4Вr3СlN4 С H N Вr 23,13; 0,77; 10,78; 46,1 2 Спектр ПМР ІЧ-спектр (KBr), (ДМСО-D6 -1 см , С-Hal, ТМС),, м.д. (J, C=О Гц) 4,048 (2Н, с, 550-695 (С-Вr), 2N(3)H in Н2О), 1710, 1750 7,66 (2Н, с, (С=О) 2хС(6)Н) UA 86147 U 5 10 Джерело інформації: 1. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл. 5. С. 183-265. 2. Ягупольский ЯМ.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо-держащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С. 90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. № 5. С. 6893. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) властивостями загальної формули: C N O Br потенційними фізіологічними Br O O Cl NH з C NH N O Br . Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3