Способи одержання аморфної форми гемікальцієвої солі (e)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3r,5s)-3,5-дигідрокси-6-гептенової кислоти

1. Спосіб одержання аморфної форми гемікальцієвої солі (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідрокси-6-гептанової кислоти формули І, тобто розувастатину, дження і додавання антирозчинника, і фільтрування з одержанням аморфної форми. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що водний розчин натрієвої або калієвої солі (Е)-7-[4-(4фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідрокси-6-гептанової кислоти додатково містить суміш з гідроксидом натрію або калію або іншою натрієвою або калієвою сіллю, що має неорганічні аніони. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що водний розчин натрієвої або калієвої солі (Е)-7-[4-(4фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(мeтилcyльфoнiл)aмiнo]пipимідин-5iл](3R,5S)-3,5-дигiдpoкcи-6-гeптaнoвoї кислоти одержують поступовим кислотним гідролізом і наступним лужним гідролізом захищеного естеру формули III F O N N N 2 O Ca2+ , (I) який відрізняється тим, що водний розчин натрієвої або калієвої солі (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідрокси-6-гептанової кислоти екстрагують органічним розчинником, що неповністю змішується з водою, який вибирають з ряду R1COOR2, R1COR2 і R1OH, де R1 і R2 незалежно представляють залишок С1-С10-аліфатичного вуглеводню, С6-ароматичного вуглеводню, С5 або С6циклічного вуглеводню, або комбінацію аліфатичного і ароматичного або циклічного вуглеводню, екстракт потім збовтують з водним розчином неорганічної або С1-С5-органічної кальцієвої солі, і продукт формули І надалі виділяють шляхом охоло N SO2CH3 III або шляхом лужного розкриття лактону формули IV 86613 O SO2CH3 O (11) N O O F OH UA N OH (19) OH (13) F C2 1 N N O O N SO2CH3 IV. 3 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що екстрагування натрієвої або калієвої солі з водного розчину проводять естером формули R1COOR2, де R1 і R2 є такими, як визначено в пункті 1. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що екстрагування проводять естером R1’COOR2’, де R1’ і R2’ є незалежно С1-С5-аліфатичний залишок, переважно етилацетатом. 6. Спосіб одержання аморфної форми гемікальцієвої солі (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-iзoпpoпiл-2[мeтил(мeтилcyльфoнiл)aмiнo]пipимідин-5iл](3R,5S)-3,5-дигiдpoкcи-6-гептанової кислоти формули І, тобто розувастатину, за п. 1, який відрізняється тим, що розчин гемікальцієвої солі (Е)-7[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідрокси-6-гептанової кислоти в органічному розчиннику, що вибирають з ряду R1COOR2, R1COR2 і R1OH, де R1 і R2 є такими, як визначено в пункті 1, додають по краплях до розчинника, в якому розувастатин є нерозчинним, що вибирають з ряду, який включає сполуки формул 86613 4 R1H і R1OR2, де R1 і R2 є такими, як визначено в пункті 1, і воду. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що сполуку формули І розчиняють в розчиннику, що вибирають з ряду R1’COOR2’, R1’COR2’ і R1’OH, де R1’ і R2’ є такими, як визначено в пункті 5, і додають по краплях до розчинника, в якому розувастатин є нерозчинним, що вибирають з ряду, який включає сполуки формул R1’Н або R1’OR2’, де R1’ і R2’ є такими, як визначено в пункті 5, і воду. 8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що сполуку формули І розчиняють в розчиннику, що включає кетони, зокрема ацетон, етилметилкетон, ізопропілметилкетон, спирти, зокрема метанол, етанол, ізопропанол або бутаноли, крім того, естери, зокрема, мурашиної кислоти, оцтової кислоти або пропіонової кислоти з метиловим, етиловим або пропіловим спиртом, і продукт осаджують розчинниками, що включають гептан, пентан, циклогексан, толуол, петролейний ефір, діетиловий етер або воду. Винахід стосується нового способу одержання гемі-кальцієвої солі (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піридин5-іл](3R,5S)-3,5-дигідрокси-6-гептанової кислоти відомої під INN назвою розувастатин, формули І. Згаданий медикамент проявляє значні пполіпідемічні і гіпохолестеричні властивості. Розувастатин одержують згідно методикою опублікованого патенту (ЕР 521471), зазвичай з натрієвої солі (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]-піридин-5іл](3R,5S)-3,5-дипдрокси-6-гептанової кислоти і прийнятної водорозчинної кальцієвої солі, переважно з хлориду кальцію. Вихідну натрієву сіль можна одержати згідно із згаданим вище патентом з метилового естеру (Е)7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]-піридин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідрокси-6-гептанової кислоти формули II шляхом гідролізу етанольним гідроксидом натрію або як було описано пізніше (згідно з міжнародною заявкою WO 00/49014) з трет-бутил (Е)(6-[2-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піридин-5-іл]вініл](4R,6S)2,2-диметил-[1,3]діоксан-4-іл)-ацетату, формулиIII Цей проміжний продукт спочатку переводять у відповідну натрієву сіль шляхом безперервного перемішування спочатку з хлорводневою кислотою, а потім з гідроксидом натрію. Кальцієву сіль одержують шляхом додавання хлориду кальцію до розчину натрієвої солі у воді. Однак, сіль одержана цим шляхом забруднена неорганічними речовинами. Наприклад, залишковий гідроксид натрію реагує з хлоридом кальцію з утворенням водонерозчинного гідроксиду кальцію. Автори нової заявки на патент (WO 00/042024) відмітили, що речовина одержана згідно з патентом ЕР 521471, має аморфну структуру; і тим не менше спосіб її одержання був складним для відтворення. Згідно з іншою заявкою (WO 03/016317), кальцієву сіль також можна одержати за допомогою реакції гідроксиду кальцію з лактоном формули IV або іншим естером розувастатину. Ціллю цього винаходу є новий і покращений спосіб одержання гемі-кальцієвої солі (Е)-7-[4-(4фторфеніл)-6-ізопропіл-2 5 [метил(метилсульфоніл)-аміно]піридин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідрокси-6-гептанової кислоти (розувастатин), який не має згаданих недоліків, а також покращений спосіб одержання аморфної форми. Об'єктом винаходу є покращення способу одержання гемі-кальцієвої солі (Е)-7-[4-(4фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)-аміно]піридин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідрокси-6-гептанової кислоти формули І, в якому водний розчин натрієвої або калієвої солі (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піридин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідрокси-6-гептанової кислоти, необов'язково, в суміші з гідроксидом натрію або калію або іншою натрієвою або калієвою сіллю, що має неорганічні аніони, екстрагують органічним розчинником, що неповністю змішується з водою, який вибирають з ряду R1COOR2, R1COR2 ι R1OH, де R1 і R2, незалежно, представляють водень або залишок С1-C10 аліфатичного вуглеводню, С6 ароматичного вуглеводню, С5 або С6 циклічного вуглеводню, або комбінацію аліфатичного і ароматичного або циклічного вуглеводню, екстракт потім збовтують з водним розчином неорганічної або С1С5 органічної кальцієвої солі, і продукт формули І надалі виділяють шляхом охолодження і/або додавання антирозчинника і фільтрування. Водний розчин натрієвої або калієвої солі (Е)7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[мeтил(мeтилcyльфoнiл)aмiнo]пιpидин-5iл](3R,5S)-3,5-дигiдpoкcи-6-гeптaнoвoї кислоти переважно одержують поступовим кислотним гідролізом і наступним лужним гідролізом захищеного естеру формули III або шляхом лужного розкриття лактону формули IV Екстракцію натрієвої або калієвої солі з водного розчину проводять естером формули R1COOR2, де R1 і R2 мають згадані вище значення, або, навіть більш переважно, екстракцію проводять естером R1 COOR2, де R1 і R2 є, незалежно, водень або Сч-С5 аліфатичний залишок, переважно етилацетатом. Ця методика грунтується на тому, що винахідниками неочікувано було знайдено, що натрієва або калієва сіль (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6ізопропіл-2-[мeтил(мeтилcyльфoнiл)aмiнo]пipидин5-iл](3R,5S)-3,5-дигiдpoкcи-6-гeптaнoвoї кислоти може кількісно екстрагуватись з водної фази в розчинники типу естерів, кетонів або спиртів формул R1COOR2, R1COR2 або R1OH, де R1 і R2 мають приведені вище значення. Натрієву або калієву сіль одержану таким чином можна кількісно пере 86613 6 вести в кальцієву сіль шляхом перемішування з водним розчином неорганічної або органічної кальцієвої солі. Розувастатин надалі можна одержати упарюванням і кристалізацією. Інший аспект винаходу полягає в новому способі одержання аморфної форми, який ґрунтується на розчиненні кальцієвої солі розувастатину в придатному розчиннику і додавання її до антирозчинника, в якому розувастатин є повністю нерозчинним або розчиняється в незначній мірі. Розчин гемі-кальцієвої солі розувастатину в органічному розчиннику вибраному з ряду R1COOR2, R1COR2 або R1OH, де R1 і R2 мають приведені вище значення, додають по краплям до антирозчинника, в якому розувастатин є нерозчинним, вибраному з ряду, що включає сполуки формул R1H і R1OR2, де R1 і R2 мають приведені вище значення, або води. Сполуку формули І розчиняють в розчиннику, що переважно вибирають з ряду R1’ COOR2’, R1’ COR2’ або R1’ ОН, де R1’ і R2’ мають приведені вище значення, по краплям додають до антирозчинника, в якому розувастатин є нерозчинним, що вибирають з ряду, який включає сполуки формул R1’H, R1’OR2, де R1’ і R2’ мають приведені вище значення, або води. Сполуку формули І переважно розчиняють в розчині, що включає кетони, зокрема, ацетон, етилметилкетон, ізопропілметилкетон, спирти, зокрема, метанол, етанол, ізопропанол або бутаноли, а також естери, зокрема, мурашиної кислоти, оцтової кислоти або пропіонової кислоти з метиловим, етиловим або пропіловим спиртом, і продукт осаджують розчинниками, що включають гептан, пентан, циклогексан, толуол, петролейний ефір, діетиловий етер або воду. На Фігурі 1 показана дифрактограма аморфного зразка гемі-кальцієвої солі розувастатину. Естери розувастатину або лактон розувастатину формули IV можна гідролізувати у водному тетрагідрофурані гідроксидом натрію і одержану натрієву сіль розувастатину можна кількісно екстрагувати в органічну фазу, переважно в етилацетат. Натрієву сіль одержану таким чином перетворюють у кальцієву сіль шляхом збовтування з розчином натрієвої солі в етилацетаті або іншому розчиннику згаданого вище типу з водорозчинною кальцієвою сіллю, переважно ацетатом кальцію. Залишкові неорганічні домішки видаляють шляхом промивання демінералізованою водою. Упарюванням і кристалізацією можна одержати розувастатин, який не містить неорганічних речовин. Згідно з оригінальним патентом ЕР 521471, одержаний розувастатин мав аморфну структуру, але спосіб одержання не відтворюваний. Аморфна форма зазвчиай має іншу розчинність і біодоступність порівняно з кристалічними формами (Коппо Т.: Chem. Pharm Bull. 1990, 38, 2003). У випадку розувастатину, який є слаборозчинним у воді, важливим є забезпечення репродукуємого способу одержання аморфної форми. В нашому способі, було встановлено, що повністю аморфний розувастатин можна одержати шляхом розчинення кристалічного або напівкристалічного розувастатину в розчиннику, в якому розувастатин розчиняється без нагрівання або при 7 підвищених температурах, що вибирають з ряду R1COOR2, R1COR2 або R1OH, де R1 і R2 мають приведені вище значення, і шляхом додавання одержаного розчину до антирозчинника, в якому розувастатин є нерозчинним, і який вибирають з ряду R1H, R1OR2, де R1 і R2 мають приведені вище значення, або води. Розчинник, в якому розувастатин є розчинним без нагрівання або при підвищених температурах, включає такі розчинники в яких розчинність є вищою за 1г в 50мл. Також можуть бути використані суміші придатних розчинників. Прикладами таких переважних розчинників є метанол, етилметилкетон або етилацетат. Антирозчинниками, в яких розувастатин є нерозчинним, є такі розчинники, в яких 1г речовини не розчиняється в 1000мл розчинника без нагрівання. Прикладами таких розчинників є, переважно, гексан, пентан, діетиловий етер або вода. Більш детальний перелік цих розчинників був приведений вище. Дифрактограма повністю аморфного зразка (одержаного згідно з Прикладом 5) показана на Фіг.1; вимірювання проводили на дифрактометрі SEIFERT 3000 XRD з графітом монохроматором, випромінюванням СоКa (λ = 1,790Å) в інтервалі 2,5 - 40°2Å з кроком 0,03. Винахід розкривається більш детально в наступних прикладах. Приклади, які ілюструють переважні альтернативи одержання розувастатину згідно з винаходом, мають чисто ілюстративний характер і не призначені для обмеження рамок винаходу будь-яким чином. Напівкристалічний розувастатин використаний в Прикладі 5 одержували згідно з оригінальним патентом ЕР 521471. Кристалічний розувастатин використаний в Прикладах 6 і 7 одержували згідно з WO 00/042024. Приклади Приклад 1 Тетрагідрофуран (75мл) додають до лактону IV (5г, 10,8ммоль). До розчину одержаного таким чином протягом 5 хвилин додають розчин 40% NaOH (10мл) і одержану гетерогенну суміш інтенсивно перемішують протягом 17г i потім виливають у воронку для розділення, що містить демінералізовану воду (150мл) і гексан (50мл) Після збовтування, органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують сумішшю гексану (40мл) ι тетрагідрофурану (10мл). після повного розділення, водний шар екстрагують етилацетатом (1 x 40мл, 3 x 20мл). Етилацетатний екстракт обережно збовтують 3 рази з демінералізованою водою (5 мл), кожна порція містить 1г ацетату кальцію на 5мл води. Одержаний етилацетатний екстракт промивають демінералізованою водою (2x5мл) і, після висушування, концентрують у вакуумному упарювачи до об'єму 30мл і по краплям додають до гексану (150мл) одержуючи, після фільтрування, 4,5г аморфного розувастатину. 1 Н ЯМР (ДМСО) d: 1,22 (д, J = 7, 6Н); 1,41 (м, 1Н); 1,61 (м, 1Н); 2,18 (дд, J = 3, 2Н); 3,43 (м, 1Н); 3,45 (с, 3Н); 3,57 (с, 3Н); 3,83 (м,1Н); 4,25 (м, 1Н); 5,56 (дд, J = 7,16, 1Н); 6,58 (д, J = 16, 1Н); 7,33 (м, 2Н); 7,76 (м, 2Н) МС для C22H28FN3O6SNa [Μ + Na]+: розраховано 504,1; знайдено 503,8. Приклад 2 86613 8 Проводили згідно з методикою описаною в Прикладі 1 використовуючи гідроксид калію замість гідроксиду натрію для гідролізу естеру, одержують відповідну калієву сіль розувастатину. Розчин надалі обробляють згідно з методикою описаною в Прикладі 1, одержуючи 4,2г аморфного розувастатину. Приклад 3 Тетрагідрофуран (15мл) додають до естеру III (1г, 1,7ммоль) і після утворення прозорого розчину додають 10% НСІ (4мл). Суміш перемішують протягом ще 24 годин при кімнатній температурі. До розчину протягом 5 хвилин додають розчин 40% NaOH (2мл) і одержану гетерогенну суміш інтенсивно перемішують протягом 17г і потім виливають у воронку для розділення, що містить демінералізовану воду (30мл) і гексан (10мл). Після збовтування, органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують сумішшю гексану (8мл) і тетрагідрофурану (2мл). Після завершення розділення, водний шар екстрагують етилацетатом (1 x 20 мл, 3 x 10мл). Об'єднані етилацетатні екстракти обережно збовтують 3 рази з демінералізованою водою (1мл), кожна порція містить 0,2г ацетату кальцію на 1мл води. Одержаний етилацетатний розчин промивають демінералізованою водою (2x3мл) і після висушування сульфатом кальцію суміш упарювали у вакуумному упарювачи. Після кристалізації з ацетонтірилу і води, одержують 0,7г розувастатину. Приклад 4 Тетрагідрофуран (15мл) додають до естеру II (1г, 2ммоль) і після повного розчинення, до розчину протягом 5 хвилин додають розчин 40% NaOH (2мл) і одержану гетерогенну суміш інтенсивно перемішують протягом 17г i потім виливають у воронку для розділення, що містить демінералізовану воду (30мл) і гексан (10мл) Після збовтування, органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують сумішшю гексану (8мл) і тетрагідрофурану (2мл). Після завершення розділення, водний шар екстрагують етилацетатом (1 x 20мл, 3 x 10мл). Етилацетатний розчин надалі збовтують Зрази з демінералізованою водою (1мл), кожна порція містить 0,2г ацетату кальцію на 1мл води. Одержаний етилацетатний розчин промивають демінералізованою водою (2x3мл) і упарюють у вакуумному упарювачи. Після кристалізації з ацетонтірилу і води, одержують 0,7г розувастатину. Приклад 5 Напівкристалічний розувастатин (1g) розчиняють в етилметилкетоні (10мл) при 40°С Після фільтрування, одержаний розчин додають по краплям до пентану (70мл), інтенсивно перемішуючи суміш Після 30хв перемішування, розчин відсмоктують ι сушать у вакуумі одержуючи 0,95г аморфного розувастатину. Приклад 6 Кристалічний розувастатин (1,5г) розчиняють в метанолі (10мл) при 25°С Після фільтрування, одержаний розчин додають по краплям до води (150мл), інтенсивно перемішуючи суміш при 5°С. Після 30хв перемішування, розчин відсмоктують і сушать у вакуумі одержуючи 1,3г аморфного розувастатину. 9 86613 Приклад 7 Кристалічний розувастатин (1г) розчиняють в метанолі (10мл) при 25°С Після фільтрування, одержаний розчин додають по краплям до діети Комп’ютерна верстка Л. Купенко 10 лового етеру (150мл) при 25°С. Після 30хв перемішування, розчин відсмоктують і сушать у вакуумі одержуючи 0,7г аморфного розувастатину. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601