Амброксол для лікування болю у порожнині рота та глотки

1. Застосування амброксолу або однієї з його фармакологічно прийнятних солей як діючої речовини з болезаспокійливою дією, яка проявляється протягом принаймні 3-х годин після прийому, для лікування болю у порожнині рота і/або глотки, причому амброксол застосовують місцево у разовій дозі, яка містить від 15 до 50 мг амброксолу. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що амброксол або одну з його фармакологічно прийнятних солей застосовують разом з однією або декількома речовинами, вибраними із групи, яка включає антисептики, вітаміни, кортикостероїди, C2 2 (19) 1 3 86741 4 сністю виявляє винятково ефективну болезаспометилефедрину гідрохлорид, хлоргексидину гідрокійливу дію в порожнині рота і глотки. хлорид і калію крезолсульфонат. Відповідно до цього винахід стосується застоАмброксол є метаболітом секретолітичного сування амброксолу або однієї з його фармаколозасобу бромгексину. Обидві ці діючі речовини явгічно прийнятних солей для одержання лікарського ляють собою комбінацію діючих речовин, яка відзасобу, призначеного для лікування болю у порорізняється винятково хорошою сумісністю і яка жнині рота і/або глотки з групи, яка включає гостпозитивно впливає на ефективність амброксолу, рий біль у горлі, афти, гінгівіт, пародонтопатію, практично підсилюючи її вдвічі. болі, які виникають при натисненні зубного протеВідповідно до цього об'єктом винаходу є також за, болі в ротоглотці після хірургічного втручання, фармацевтична композиція, до складу якої вхопошкодження слизової оболонки в порожнині рота дять амброксол, бромгексин або їх фармакологічі глотки і простий пухирчастий лишай у порожнині но прийнятні солі і фармацевтичні допоміжні речорота і глотки, насамперед афти, гінгівіт, пародонвини, із переважним співвідношенням амброксолу топатію, болі, які виникають при натисненні зубноі бромгексину в межах від 4:1 до 6:1, особливо го протеза, болі в ротоглотці після хірургічного переважно в співвідношенні 5:1. втручання, пошкодження слизової оболонки в поОсобливо переважна фармацевтична компорожнині рота і глотки і простий пухирчастий лишай зиція, де разова доза амброксолу становить 15у порожнині рота і глотки, у першу чергу для ліку50мг, найбільш переважно 20мг. вання гострого болю в горлі. Під гострим болем у Ще одним об'єктом винаходу є тверда лікарсьгорлі маються на увазі сильні болі, які виникають, ка форма фармацевтичної композиції, призначена наприклад, при пораненнях горла і які супроводля смоктання або яка повільно розчиняється, що джуються утрудненнями при ковтанні, або жар в містить амброксол і одну або декілька інших діюгорлі. чих речовин, вибраних із групи, яка включає антиЩе одним об'єктом винаходу є фармацевтичсептики, вітаміни, кортикоїди, протизапальні засона композиція, до складу якої входять амброксол би, антибіотики, протигрибкові засоби і або одна з його фармакологічно прийнятних солей протеолітичні ферменти. і одна або декілька діючих речовин, вибраних із Ще одним об'єктом винаходу є застосування групи, яка включає антисептики, вітаміни, кортиковищеописаної фармацевтичної композиції для їди, протизапальні засоби, вірусостатичні засоби, одержання лікарського засобу, призначеного для антибіотики, протигрибкові засоби і протеолітичні лікування болю у порожнині рота і/або глотки з ферменти. групи, яка включає гострий біль у горлі, афти, гінгіДо придатних для вказаних цілей антисептиків віт, пародонтопатію, болі, які виникають при натиналежать, наприклад, цетилпіридинійхлорид, десненні зубного протеза, болі в ротоглотці після квалінійхлорид, хлоргексидину диглюконат, бензахірургічного втручання, пошкодження слизової лконійхлорид і етакридину лактат. оболонки в порожнині рота і глотки і простий пухиДо придатних для вказаних цілей вітамінів нарчастий лишай у порожнині рота і глотки, особлилежать, наприклад, декспантенол (пантотенова во переважно для лікування гострого болю в горлі. кислота) і аскорбінова кислота. Ще одним об'єктом винаходу є застосування До придатних для вказаних цілей кортикоїдів фармацевтичної композиції, до складу якої вхоналежать, наприклад, триамцинолон і преднізолодять амброксол у вигляді його гідрохлориду, арону ацетат. матизатор, змащувальна речовина, матриця (осДо придатних для вказаних цілей протизапановне сполучне в композиційному матеріалі), льних засобів належать, наприклад, бензидамінхпідсолоджувальна речовина і поліетиленгліколь, лорид і холіну саліцилат. для одержання лікарського засобу, призначеного До придатних для вказаних цілей вірусостатидля лікування болю у порожнині рота і/або глотки з чних засобів належать, наприклад, ацикловір і ідогрупи, яка включає гострий біль у горлі, афти, гінгіксуридин. віт, пародонтопатію, болі, які виникають при натиДо придатних для вказаних цілей антибіотиків сненні зубного протеза, болі в ротоглотці після належать, наприклад, тиротрицин і бацитрацин. хірургічного втручання, пошкодження слизової До придатних для вказаних цілей протигрибоболонки в порожнині рота і глотки і простий пухикових засобів належать, наприклад, амфотерицин рчастий лишай у порожнині рота і глотки. В і ністатин. Як ароматизатори можна використовувати, До придатних для вказаних цілей протеолітичнаприклад, м'яту перцеву, евкаліпт або лимон, них ферментів належать, наприклад, лізоцим. переважно м'яту перцеву. До придатних для вказаних цілей ефірних олій Як матрицю можна використовувати, наприналежать, наприклад, м'ятна олія, тіміан і зальклад, карбонат кальцію, фосфат кальцію або сорбель. біт, переважно сорбіт. Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтичЯк підсолоджувальні речовини можна викорина композиція, до складу якої входять амброксол стовувати, наприклад, сахарин, сахарин у вигляді або одна з його фармакологічно прийнятних солей Na-солі, цикламат, гліцерин або цукор, переважно і одна або декілька діючих речовин, вибраних із сахарин у вигляді Na-солі. групи, яка включає лізоциму гідрохлорид, дикалію Як засоби, які надають ковзкість таблеткам, гліцирризинат, амонію гліцирризинат, цетилпіриможна використовувати, наприклад, поліетиленгдинію хлорид, хлорфеніраміну малеат, носкапін, ліколі, переважно Macrogol 6000. деквалінію хлорид, декстрометорфану фенолфталінат, калію гуайаколсульфонат, dl 5 86741 6 Як змащувальні речовини можна використову(віковий інтервал людей, які брали участь у дослівати, наприклад, тальк або стеарат магнію, передженні: від 17 років до 81 року); з цього переліку важно тальк. 215 пацієнтів одержували лікування, серед яких Ще одним об'єктом винаходу є застосування 107 людей одержували амброксол по 20мг, а 108 смоктальної таблетки (пастилки), що містить амблюдей одержували плацебо. 26 пацієнтів достророксол, на основі сахароспиртів як матриці, яка ково припиняли курс лікування (по 13 пацієнтів у відрізняється тим, що вона містить фармацевтичкожній групі). Відібрана для лікування група но прийнятний шаруватий силікат і поліетиленглі("intent-to-treat (ITT) population") складалася з 208 коль, необов'язково разом з іншими допоміжними пацієнтів (з який 105 людей одержували амброкфармацевтичними речовинами, смаковими добавсол, а 103 відповідно одержували плацебо); 196 ками, відповідно ароматизаторами, для одержанлюдей утворювали групу пацієнтів, які строго доня лікарського засобу, призначеного для лікування тримувалися протоколу дослідження ("per protocol болю у порожнині рота і/або глотки з групи, яка (PP) population") (з який 97 людей одержували лівключає гострий біль у горлі, афти, гінгівіт, парокарський засіб, який містить діючу речовину, а 99 донтопатію, болі, які виникають при натисненні людей одержували плацебо). Для аналізу безпеки зубного протеза, болі в ротоглотці після хірургічнолікарського засобу враховували сукупність усіх го втручання, пошкодження слизової оболонки в пацієнтів, які одержували лікування. порожнині рота і глотки і простий пухирчастий лиСхема лікування: Курс лікування в ході дослішай у порожнині рота і глотки, особливо переваждження подвійним сліпим методом був розраховано для лікування гострого болю в горлі. ний на прийом кожним пацієнтом до 6 пастилок на Ще одним об'єктом винаходу є застосування день, кожна з яких містила амброксол у кількості амброксолу для одержання лікарського засобу з 20мг або являла собою плацебо (пастилку без болезаспокійливою дією, який виявляється протядіючої речовини, яка, однак, мала порівнянний з гом принаймні 3 годин, переважно протягом понад лікарським засобом, який містить діючу речовину, 3 годин, після прийому. виражений смак м'яти). Відповідно до цього об'єкта винаходу є також Кінцеві точки: Середньозважене в часі знизастосування фармацевтичної композиції, яка місження інтенсивності болю протягом перших 3-х тить амброксол, для одержання лікарського засогодин після прийому першої пастилки, нормоване бу з болезаспокійливою дією, який виявляється на ступінь вихідного болю (значення SPIDнорм), а протягом принаймні 3 годин, переважно протягом також оцінка ефективності і переносимості, яка понад 3 годин, після прийому. давалася пацієнтами наприкінці кожного дня курсу Запропоновану у винаході фармацевтичну лікування. композицію переважно призначати для 1-6Результати: У пацієнтів обох групах після закратного, більш переважно для 2-4-кратного привершенні курсу лікування спостерігалося зниження йому до добу. інтенсивності болю, при цьому після прийому перПридатними для утворення солей амброксолу шої пастилки середнє значення SPIDнорм (± середкислотами є, наприклад, соляна кислота, бромисньоквадратичне відхилення (СКВ)) становило товоднева кислота, сірчана кислота, фосфорна 0,39±0,27 у випадку пастилок, які містили по 20мг кислота, азотна кислота, щавлева кислота, малоамброксолу гідрохлориду, і 0,28±0,25 у випадку нова кислота, фумарова кислота, малеїнова кисплацебо. лота, винна кислота, лимонна кислота, аскорбіноПеревага амброксолу перед плацебо виявлява кислота і метансульфонова кислота, переважно лася в статистично значимих відмінностях у терасоляна кислота. певтичному ефекті (р=0,0029, 95%-ний довірчий Дія амброксолу, що передбачається у винахоінтервал для середньої різниці між групою пацієнді, пояснюється на прикладах клінічних дослітів, які одержували амброксол, і групою пацієнтів, джень, під час яких досліджувалася ефективність які одержували плацебо: від 0,04 до 0,18). Наприсмоктальних таблеток, які містять амброксол, різкінці кожного наступного дня в ході амбулаторного ного складу. Представлені приклади служать лише лікування, яке полягало в прийомі до 6 пастилок ілюстрацією винаходу і не обмежують його обсяг. на день, у групі пацієнтів, які одержували активне Приклад 1 лікування амброксолу гідрохлоридом, статистично У цьому прикладі описане дослідження ефекзначимо зростала кількість пацієнтів, які свідчили тивності і переносимості пастилок, які містять по про більш високу ефективність лікування в порів20мг амброксолу гідрохлориду (гідрохлориду нянні з групою пацієнтів, які одержували плацебо. транс-4-[(2-аміно-3,5Для тестованої речовини була виявлена настільки дибромбензил)аміно]циклогексанолу, реєстр. ж хороша її переносимість пацієнтами, які і для №18683-91-5 згідно із CAS), у порівнянні з плацеплацебо. бо при гострих болях у горлі. Висновки: У пацієнтів з гострими болями в гоПротягом двох днів проводили багатоцентрове рлі в результаті прийому ними пастилок, які міспроспективне рандомізоване дослідження подвійтять по 20мг амброксолу гідрохлориду, виявляєтьним сліпим методом з використанням плацебо як ся діючий болезаспокійливий ефект, який контролю, у ході якого для лікування використовуперевершує вже сам по собі позитивний ефект від вали до 6 пастилок на день, які містять амброксосмоктання плацебо. лу гідрохлорид. На Фіг.1 показаний графік, який відображає Пацієнти: Для участі в дослідженні набирали середню зміну в часі інтенсивності болю (зниження групу з 218 пацієнтів обох статей (97 чоловіків, 121 інтенсивності болю (ЗІБ)) з моменту, який передує жінка), середній вік у яких становив 39,4±15 років прийому лікарського препарату (базова лінія), до 7 86741 8 моменту після закінчення 3-х годин після прийому хлориду, виявляється яскраво виражений першої пастилки, яка містить 20мг амброксолу болезаспокійливий ефект, який значно перевергідрохлориду, і плацебо. шує вже сам по собі позитивний ефект від смокПриклад 2 тання плацебо. Пастилки обох типів, які містили У цьому прикладі описане дослідження ефекдіючу речовину в двох різних дозуваннях, мали тивності і переносимості пастилок, які містять по однаково хорошу переносимість пацієнтами. 20мг, відповідно по 30мг амброксолу гідрохлориду На Фіг.2 показаний графік, які відображає се(гідрохлориду транс-4-[(2-аміно-3,5редню зміну в часі інтенсивності болю (зниження дибромбензил)аміно]циклогексанолу, реєстр. інтенсивності болю (ЗІБ)) з моменту, який передує №18683-91-5 згідно із CAS), у порівнянні з плацеприйому лікарського препарату (базова лінія), до бо при гострих болях у горлі. моменту після закінчення 3-х годин після прийому Протягом трьох днів проводили багатоцентропершої пастилки, що містить 20мг, відповідно 30мг ве проспективне рандомізоване дослідження поамброксолу гідрохлориду, і плацебо. двійним сліпим методом з використанням плацебо Амброксол можна застосовувати індивідуальяк контролю, у ході якого для лікування використоно або в комбінації з іншими фармакологічно активували до 6 пастилок на день, які містять амброквними речовинами. Як лікарські форми можуть солу гідрохлорид. застосовуватися усі види композицій, придатні для Пацієнти: В амбулаторному дослідженні брав місцевого призначення. Для смоктання або повіучасть 331 пацієнт із гострими неускладненими льного розчинення в роті придатні, наприклад, болями в горлі принаймні помірної інтенсивності таблетовані форми або льодяники на основі цукру без бактеріального фарингіту. або замінників цукру або продукти у вигляді пасСхема лікування: Курс лікування в ході дослітилок з основою з гуміарабіку або желатину. Як дження подвійним сліпим методом був розрахованапівтверді композиції, призначені для нанесення ний на прийом кожним пацієнтом до 6 пастилок на на слизову оболонку рота, придатні серед інші день, кожна з яких містила амброксолу гідрохлогелі, насамперед гелі на основі целюлози або акрид у кількості 20мг, відповідно 30мг, або являла рилатів. Як розчини для розпилення в порожнину собою плацебо (пастилку без діючої речовини, рота і глотки, для полоскання горла і рота можуть яка, однак, мала порівнянний з лікарським засовикористовуватися водні композиції, переважно з бом, який містить діючу речовину, виражений смак додаванням речовин, які підвищують в'язкість, м'яти). таких як модифіковані типи целюлози, похідні акКінцеві точки: Середньозважене в часі знирилової кислоти або полівінілові сполуки. ження інтенсивності болю протягом перших 3-х Крім названих компонентів, насамперед напівгодин після прийому першої пастилки, нормоване тверді і рідкі лікарські форми можуть містити підна ступінь вихідного болю (значення SPIDнорм), а солоджувальні речовини, засоби утримання волотакож оцінка ефективності і переносимості, яка ги, наприклад гліколі і сахароспирти. Усі форми давалася пацієнтами наприкінці кожного дня курсу звичайним шляхом ароматизують, наприклад, за лікування. рахунок додавання ефірних олій. Результати: У пацієнтів усіх груп після заверЛікарські форми можна виготовляти за відошенні курсу лікування спостерігалося зниження мими і прийнятими у фармацевтиці методам. інтенсивності болю, при цьому після прийому перНижче даний винахід більш докладно і наочно шої пастилки середнє значення SPIDнорм (±CKB) пояснюється на прикладах фармацевтичних комстановило 0,53±0,28 і 0,50±0,30 у випадку пастипозицій, які не обмежують обсяг винаходу. лок, які містили відповідно по 20 і по 30мг амброкПриклад 1: Пастилка солу гідрохлориду, а також 0,38±0,28 у випадку Кількість на одну Склад плацебо. В усіх випадках досягався статистично пастилку значимий терапевтичний ефект. У ході дослідженамброксолу гідрохлорид 20,0мг ня однозначно була виявлена перевага пастилок, м'ятний ароматизатор 16,0мг які містять діючу речовину, перед плацебо (95%сорбіт 1373,5мг ний довірчий інтервал для середньої різниці між Na-соль сахарину 0,5мг групою пацієнтів, яка приймала пастилки, що місMacrogol 6000 30мг тили по 20 мг, відповідно по 30мг амброксолу, і тальк 60мг групою пацієнтів, які одержували плацебо, склав від 0,08 до 0,23, відповідно від 0,05 до 0,20). НаПриклад 2: Пастилка прикінці кожного наступного дня в ході амбулаторКількість на одну Склад ного лікування, яке полягало в прийомі до 6 пастипастилку лок на день, у групі пацієнтів, які одержували амброксолу гідрохлорид 20,0мг активне лікування амброксолу гідрохлоридом, сталізоциму гідрохлорид 5,0мг тистично значимо зростало число пацієнтів, які дикалію гліцирризинат 2,5мг свідчили про більш високу ефективність лікування цетилпіридинію хлорид 1,0мг в порівнянні з групою пацієнтів, які одержували хлорфеніраміну малеат 1,0мг плацебо. Для тестованої речовини в обох її дозуксиліт 920,5мг ваннях була виявлена настільки ж хороша її переD-маніт 9,5мг носимість пацієнтами, як і для плацебо. полівінілпіролідон 21,0мг Висновки: У пацієнтів з гострими болями в гостеаринова кислота 10,0мг рлі в результаті прийому ними пастилок, які місм'ятна олія 6,0мг тять по 20мг, відповідно по 30мг амброксолу гідробезводна кремнієва кислота 1,0мг 9 тальк стеарат магнію Приклад 3: Пастилка Склад амброксолу гідрохлорид носкапін деквалінію хлорид сукроза (очищена) 1-ментол м'ятна олія лимонний ароматизатор зерновий крохмаль полівінілпіролідон стеарат магнію Приклад 4: Пастилка Склад 86741 1,0мг 1,5мг Кількість на одну пастилку 20,0мг 5,0мг 0,125мг 908,675мг 1,0мг 0,6мг 3,6мг 30,0мг 21,0мг 10,0мг Кількість на одну пастилку 20,0мг амброксолу гідрохлорид декстрометорфану фенолфталінат 10,0мг калію гуайаколсульфонат 23,3мг цетилпіридинію хлорид 1,0мг сахароза (очищена) 869,7мг м'ятний ароматизатор 16,0мг кукурудзяний крохмаль 30,0мг полівінілпіролідон 20,0мг Комп’ютерна верстка О. Рябко 10 стеарат магнію Приклад 5: Пастилка 10,0мг Кількість на одну пастилку амброксолу гідрохлорид 20,0мг dl-метилефедрину гідрохлорид 6,25мг хлоргексидину гідрохлорид 5,0мг лактоза 905,25мг гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення 25,0мг гідроксипропілцелюлоза 20,0мг м'ятний ароматизатор 16,0мг стеарат магнію 2,5мг Приклад 6: Пастилка Кількість на одну Склад пастилку амброксолу гідрохлорид 20,0мг амонію гліцирризинат 1,67мг калію крезолсульфонат 30,0мг лактоза 884,83 мг гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення 25,0мг гідроксипропілцелюлоза 20,0мг м'ятний ароматизатор 16,0мг стеарат магнію 2,5мг Склад Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601