Сполука 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-урацил з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил властивостями загальної формули: O Cl C HN O Br N H C F F . з потенційними фізіологічними UA 87253 U (54) СПОЛУКА 1-(1',1'-ДИФТОР-2'-БРОМ-2'-ХЛОРЕТИЛ)-УРАЦИЛ З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 87253 U UA 87253 U 5 10 15 20 25 30 35 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 1-(1',1'-дифтор-2'бром-2'-хлоретил)-урацил (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та урацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак сполука 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил має молекулу, яка містить у собі залишок молекули урацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2хлоретан), який застосовується як лікарський засіб при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень в цьому напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітора ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1-4]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3, 5, 6]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу урацилу з метою отримання 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)урацил з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено задачу одержати хімічну будову молекули сполуки 1(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів урацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензен-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. OH-, DBC СF3CHBrCl CF2 DMFA, C6H6 CClBr O -HF, t HN O N H O Cl C HN O O Br N N C HN H C ... HO F + F O C 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил 1 Br Cl адукт А UA 87253 U 5 В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10,994 м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2): Схема 2. Br O Cl HN O * N C H C F F 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1'-(2''-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил. Приготування розчину № 1. 0,49 г гідроксиду калію (0,0087 моль), 0,049 г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20 мл сухого бензену перемішують при температурі 60 °C біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун6-ефіром.Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1,76 г (0,94 мл, 0,0089 моль) фторотану в 20 мл сухого бензену. Приготування розчину № 2. 1,0 г (0,0089 моль) урацилу розчиняють в 40 мл сухого диметилформаміду при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1, перемішують при температурі 60-80 °C 1 год. (реакційна суміш мутніє та при нагріванні стає червоно-коричневою), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30 мл суміші діетиловий етергексан (1:1), потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 0,64 г (25 %). Т. пл. 288-290 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr'' з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. -1 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550-690 см . ІЧспектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп С=О -1 гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули урацилу при 11,00-11,25 м.д., а також наявність протонів в положеннях С(5)Н та С(6)Н гетероциклічного ядра при 5,460 м.д. та 7,365 м.д. відповідно, а також протону в положенні N(3)H гетероциклічного ядра при 10,803 м.д. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10,994 м.д., який може належати ОН-групі 2 UA 87253 U побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Сигнал протону групи –CF2CHBrCl, який 3 теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5,801-5,885 м.д.(J H,F 5,4 Гц, 2 J H,Cl (Вr)0,8 Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. 5 Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у %, СНN Брутто-формула 25,0; 1,21; 9,73 10 15 20 25 C6H4O2BrClF2N2 Спектр ПМР Обчислено, у %, ІЧ-спектр (КВr), см (DMCO-D6 ТМС), ∂, 1 СНN γ С-Hal, С=О м.д.(J, Гц) 3 5,460 (Н, д., J H,H 7,3 Гц, С(5)Н), 7,365 550-690(С-Наl), 3 24,89; 1,39; 9,67 (Н, д., J Н,Н 7,3 Гц, 1710, 1750 (С=О) С(6)Н), 10,803 (Н, c., 2N(3)H) Задачею корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-урацил з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та урацилу. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.2. - М.: OOO "Издательство Новая Волна": Издатель С.Б. Дивов, 2002. - С. 160-161. 2. Левин А.И. и др. О лечебном действии пиримидиновых производных (пентоксила и 4метилурацила) при язвенной болезни // Сов.мед. - 1969. - № 11. - С. 81-84. 3. Асаулюк И.К., Ждан ПП. Применение метилурацила в комплексном лечении больных язвенной болезнью // Врач.дело. - 1980. - № 3. - С. 24-28. 4. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. С. 183-265. 5. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - К.: Наукова думка, 1988. - С. 90-105. 6. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D 239/553, С07С 21/18, 21/185, А61K 33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. № 5. С. 6893. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 Сполука 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил властивостями загальної формули: O Cl O N потенційними фізіологічними Br C HN з H C F F . Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3