Оральний плівкоподібний лікарський засіб дезоксипеганіну і спосіб його застосування

1. Оральний плівкоподібний лікарський засіб, що містить активну речовину дезоксипеганін та/або похідну дезоксипеганіну, який відрізняється тим, що плівкоподібний лікарський засіб має принаймні один шар, що містить активну речовину і швидко її вивільняє, і принаймні один шар із уповільненим вивільненням активної речовини. 2. Лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що він містить фармацевтично прийнятну сіль дезоксипеганіну та/або фармацевтично прийнятну сіль похідної дезоксипеганіну, причому гідрохлорид дезоксипеганіну і гідробромід дезоксипеганіну є переважними солями. 3. Лікарський засіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що він придатний для трансмукозального, зокрема букального, введення активної речовини (речовин), яку він містить. 4. Лікарський засіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він має принаймні один шар, що містить полімер, що виконує функцію резервуара для активної речовини і містить активну речовину (речовини) із вмістом полімеру до 10-90 %, переважно 20-70 ваг. %, особливо переважно 20-60 ваг. %. 5. Лікарський засіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він має дво-, триабо багатошарову структуру із принаймні одним шаром, який містить активну речовину, вибрану з групи, яка включає дезоксипеганін, похідні дезоксипеганіну, солі вказаних речовин. 6. Лікарський засіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що вміст активної 2 (19) 1 3 87291 4 яких має місце такий дефіцит, а також для лікування захворювань, при яких має місце дефіцит ендогенного аміну та/або на які можна здійснити терапевтичний вплив шляхом інгібування моноаміноксидази. 15. Застосування за п. 14, яке відрізняється тим, що вказаний плівкоподібний лікарський засіб є засобом за одним із пп. 1-13. 16. Застосування за п. 14 або 15, яке відрізняється тим, що лікарський засіб застосовують для лікування хвороби Альцгеймера або симптомів хвороби Альцгеймера. 17. Застосування за п. 14 або 15, яке відрізняється тим, що лікарський засіб застосовують для лікування депресій, шизофренії або марень. 18. Застосування за п. 14 або 15, яке відрізняється тим, що лікарський засіб застосовують для лікування синдрому хронічної втоми або розладу сну. 19. Застосування за п. 14 або 15, яке відрізняється тим, що лікарський засіб застосовують для лікування зловживання алкоголем або лікування зловживання нікотином. 20. Застосування за п. 14 або 15, яке відрізняється тим, що лікарський засіб застосовують для лікування зловживання хімічними речовинами, зокрема психотропними речовинами, або залежності від таких речовин. 21. Застосування за п. 14 або 15, яке відрізняється тим, що лікарський засіб застосовують для профілактики отруєння фосфорорганічними інгібіторами холінестерази. 22. Застосування за п. 14 або 15, яке відрізняється тим, що лікарський засіб застосовують для лікування розладів центральної нервової системи, особливо послаблення пам'яті, обумовлених дією психотропних речовин. Винахід стосується оральних плівкоподібних рецептур лікарських засобів для введення дезоксипеганіну, або його солей і похідних, а також застосування відповідних лікарських засобів для лікування захворювань або симптомів. Дезоксипеганін (1,2,3,9-тетрагідропіроло[2,1b]хіназолін; емпірична формула C11H12N2) знаходиться в рослинах родини Zygophyllaceae; з огляду на його фармакологічні властивості дезоксипеганін включений в групу зворотнодіючих інгібіторів холінестерази. Він також інгібує моноаміноксидазау. Дезоксипеганін (який також має назву деоксивазицин) розглядають як лікувальний засіб для терапевтичних цілей, наприклад для лікування звикання і залежності від лікарських засобів (DE-A 199 06 978), для лікування від нікотинової залежності (DE-A 199 06 979) і залежності від алкоголю (DE-A 199 06 974), для лікування симптомів психіатричних захворювань і церебральних патологій (DE-A 101 19 863), при лікуванні деменції при хворобі Альцгеймера (DE-A 199 06 975), клінічної депресії (DE-A 101 63 667), або шизофренії (ЕР-В 0 584 285), а також для профілактики отруєння фосфорорганічними інгібіторами холінестерази (DE-A 199 24 951), або для лікування синдрому хронічної втоми (US 5 312 817). Дезоксипеганін переважно одержують шляхом виділення з гармали звичайної (Peganum harmala), або шляхом хімічного синтезування (наприклад, SARGAZAKOV et al.; Khim. Prir. Soedin. 4 (1990), 506-507; MORRIS et al.; J. Amer. Chem. Soc. 57 (1935), 951-954). Дезоксипеганін відомий в галузі фармацевтики з літератури і, зокрема, з описів до патентів. Застосування відомих форм введення, таких як таблетки, капсули, суспензії, або розчини, для цілей перорального введення дезоксипеганіну є небажаним через те, що дезоксипеганін в такому випадку абсорбується через шлунок, і, таким чином, піддається дії пресистемного метаболізму. Окрім того, застосування вищевказаних форм введення неможливе, або тільки умовно можливе у тих випадках, коли особа відчуває біль при ков танні, або коли особа відмовляється ковтати такі лікарські засоби. Тому була висунута пропозиція вводити дезоксипеганін за допомогою трансдермальної терапевтичної системи (ТТС) (DE-C 199 06 977). Недоліком в такому випадку було те, що терапевтично ефективний рівень в плазмі досягався з затримкою лише через значний проміжок часу. В той же час, в багатьох випадках є необхідним, щоб препарат почав діяти якомога швидше. Таким чином, метою цього винаходу є одержання форм для введення дезоксипеганіну (або його солей чи похідних), які є придатними для лікування захворювань або симптомів і які починають діяти якомога швидше після прийому, таким чином уникаючи вищевказаних недоліків відомих форм введення, зокрема таблеток. Несподівано було виявлено, що таких цілей можна досягти шляхом плівкоподібних лікарських засобів, а також шляхом застосування таких лікарських засобів для лікування захворювань і симптомів за пунктами 16-24 формули винаходу. Оральні плівкоподібні лікарські засоби (які також називають "облатками") несподівано забезпечили трансмукозальну абсорбцію дезоксипеганіну (та його солей або похідних) в області ротової слизової оболонки. Плівкоподібні лікарські засоби переважно вживають букально або сублінгвально. Рецептури за винаходом в цілому уникають пресистемного метаболізму і забезпечують швидкий початок дії (в межах прибл. 5сек. -10хв.). Лікарські засоби за винаходом потрапляють в ротову порожнину, де активна речовина (речовини) вивільняється з плівкоподібної рецептури під дією слини і потім абсорбується через ротову слизову оболонку. Винахід також включає мукоадгезивні плівкоподібні рецептури, які прикладають до ротової слизової оболонки і які принаймні тимчасово фіксуються на ній. У такому випадку доставка активної речовини може, додатково, здійснюватись безпосередньо через область слизової оболонки на місці фіксації, в якому плівкоподібна рецептура 5 безпосередньо контактує з ротовою слизовою оболонкою. Хоча оральне, зокрема букальне або сублінгвальне, введення є переважним, винахід також включає форми введення, які призначенні для інших слизових оболонок людини або тварини, які забезпечують трансмукозальне введення дезоксипеганіну (наприклад ректальні, вагінальні, або інтраназальні). Перевагою лікарських засобів за винаходом є простий, необтяжливий і безпечний спосіб їх введення, обумовлений відсутністю необхідності додатково використовувати воду для прийому, на відміну від, наприклад, таблеток. Зокрема, плівкоподібні рецептури невеликої товщини (наприклад менше, ніж 0,1мм) гарно сприймаються пацієнтами. Лікарські засоби за винаходом переважно містять активну речовину дезоксипеганін у формі однієї з розчинних у воді фармацевтично прийнятних солей, причому гідрохлорид дезоксипеганіну і гідробромід дезоксипеганіну є особливо переважними. В той же час, дезоксипеганін також може знаходитись у лікарських засобах у формі вільної основи. Винахід також включає застосування похідних дезоксипеганіну з можливістю їх застосування у формі фармацевтично прийнятних солей. Дезоксипеганін і його солі можна одержати або виділити шляхом вказаних на початку способів, або їх можна придбати на ринку. Придатними похідними дезоксипеганіну є, наприклад: 7-бромдеокси-пеганін (Synthetic Communs. 25(4), 569-572 (1995)); 7-гало-6гідрокси-5-метоксидезоксипеганін (Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996); де гало = Вr, СІ, F або І), а також похідні дезоксипеганіну, описані в Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985). Лікарські засоби за цим винаходом можуть, необов'язково, містити комбінацію двох або більшої кількості вищевказаних активних речовин, або солей активних речовин. Відповідно до наступного втілення, лікарські засоби за винаходом додатково містять принаймні одну додаткову активну речовину, які відповідає обумовленому призначенню. Особливо придатними для цих цілей є активні речовини з групи інгібіторів ацетилхолінестерази, яка включає галантамін, піридостигмін, фізостигімін, неостигмін, а також фармацевтично прийнятні солі вищевказаних активних речовин. Окрім того, лікарські засоби за винаходом можуть додатково містити принаймні одну активну речовину, яка не вибрана з групи інгібіторів ацетилхолінестерази; так, наприклад, плівкоподібні рецептури, які застосовуються для лікування зловживання нікотином, можуть додатково містити опіатні антагоністи. Загальний вміст активної речовини в плівкоподібній рецептурі за винаходом переважно дорівнює 0,5 - 40ваг. %, більш переважно 5-30ваг. %. Доза активної речовини в одній рецептурі переважно знаходитиметься в межах 1 - 500мг, зокрема 10 - 300мг. Плівкоподібні лікарські засоби переважно включають принаймні один шар, який містить по 87291 6 лімер, який виконує функцію резервуара для активної речовини і який містить активну речовину (речовини) і здатний вивільняти її/їх під дією слини; доля полімеру в цьому шарі, який містить полімер, відповідає 10 - 90%, переважно 20 - 70ваг. %. і особливо переважно 20 - 60ваг. %. У самому простому випадку рецептура за винаходом складається лише з одного шару, що містить активну речовину. В той же час, винахід включає втілення, які передбачають дво-, три-, або багатошарову структуру рецептури, в якій принаймні один шар містить активну речовину. Різні шари можуть відрізнятись один від одного з огляду на вміст (вид, концентрацію) активної речовини, їх мукоадгезивні властивості, здатність до дезінтеграції, розчинність, і т.д. "Плівкоподібний" означає, що лікарські засоби за винаходом, на відміну від відомих таблеток, є дуже малої товщини і переважно є гнучкими. Окрім того, після абсорбції вологи, вони в цілому здатні пристосовуватись до нерівної поверхні ротової слизової оболонки. Загальна товщина плівок, що покривають активну речовину, (перед застосуванням) переважно складає 0,05 - 3мм, особливо переважно 0,1-1мм, і особливо 0,1 - 0,5мм. Форма поверхні окремого лікарського засобу може бути круглою, овальною, трикутною, або чотирикутною, або багатокутною. Протяжність площі поверхні знаходиться переважно в межах 0,5 -20см2, зокрема у межах 1-10см2. Полімери, придатні для одержання вищевказаного полімерної матриці, можна вибрати, зокрема, з групи, яка включає наступні речовини: полівінілові спирти; полівінілпіролідони; полівінілацетат; поліетиленгліколі; поліетиленоксидні полімери; поліуретан; поліакрилову кислоту, поліакрилати, поліметакрилати; полі(метилвініловий етер малеїнового ангідриду); етер целюлози, особливо етилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, пропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, Naкарбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілетилцелюлоза; ацетатцелюлози; полісахариди, такі як крохмаль та похідні крохмалю; природні смоли; альгінати, пектини, желатин. Вищевказані компоненти можуть використовуватись як окремо, так і в комбінації. Лікарські засоби за винаходом можуть додаткового містити одну або більшу кількість допоміжних речовин, які відомі фахівцю, і які можна вибрати, зокрема з наступних груп: емульсифікаторів (наприклад, поліетоксильованих естерів сорбіту і жирної кислоти, поліетоксильованих жирних спиртів, лецитіну); пластифікаторів (наприклад, поліетиленгліколю, гліцерину та інших поліспиртів, вищих спиртів, таких як додеканол, ундеканол, октанол; сорбіту, маніту та інших цукрових спиртів, декспантенолу; тригліцеридів), наповнювачів (наприклад, високодиспергованого діоксиду кремнію, діоксиду титану, оксиду цинку, крейди, крохмалю); барвників; підсолоджувачів та ароматизаторів; зволожуючих агентів; консервантів, агентів, що регулюють рівень рН, і антиоксидантів; дизінгегруючих агентів; речовин, що підвищують абсорбцію через слизові оболонки (наприклад, жирні кис 7 лоти і естери жирних кислот; багатоатомні спирти, такі як пропандіол; токофероли; ефірні масла, такі як маніт). Масова частка цих допоміжних речовин може досягати до 60ваг. %, зокрема 5-40ваг. %, в кожному випадку у відношенні до композиції в цілому. Шляхом додавання вищевказаних допоміжних речовин, дія яких відома фахівцю, можливо регулювати хімічні або фізичні властивості плівок, що містять активну речовину, такі як здатність до розбухання, дифузні властивості, мукоадгезивні властивості, еластичність і здатність до дезінтеграції. Відповідно до переважного втілення, плівкоподібні лікарські засоби є мукоадгезивними, або мають принаймні одну мукоадгезивну зовнішню поверхню, яка забезпечує міцну фіксацію цих лікарських засобів до ротової слизової оболонки. Мукоадгезивні властивості суттєво залежать від виду полімеру(ів), який утворює мукоадгезивний шар, а також від відносних пропорцій цих полімерів; ці властивості можна додатково модифікувати за допомогою вищезазначених допоміжних речовин (наприклад, наповнювачів, пластифікаторів). Переважно, мукоадгезивний шар також містить активну речовину. Може бути переважним поєднувати мукоадгезивний шар із немукоадгезивним шаром. Шляхом одержання немукоадгезивної зовнішньої поверхні можна запобігти небажаному приставанню до поверхонь сусідніх слизових оболонок (наприклад, язика). Придатні полімери для одержання мукоадгезивного шару можна вибрати з груп, наведених нижче: полівінілових спиртів; желатину; полівінілпіролідинів; поліакриламіду; поліакрилатів; природних каучуків; крохмалю і похідних крохмалю, пулулану; похідних целюлози, таких як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксиетил целюлоза і гідроксипропілетилцелюлоза; а також комбінацій вищевказаних полімерів. Мукоадгезивні властивості можна додатково модифікувати за допомогою допоміжних речовин, відомих фахівцям. Відповідно до наступного втілення винаходу, плівкоподібний лікарський засіб є розчинним в водних середовищах, особливо в слині. Таким чином можна досягнути швидкого вивільнення активної речовини. Переважним втіленням є те, в якому розчинення відбувається протягом 1сек. 5хв., особливо переважно в межах 3-30сек. Альтернативно, лікарський засіб можна одержати у формі введення, що швидко дезінтегрується, що швидко дезінтегрується в водному середовищі, особливо в слині, переважно протягом 1 сек. - 5 хв., особливо переважно в межах 3-30 сек. Розчинність, або здатність до дезінтеграції, співвідноситься із умовами, наявними в ротовій порожнині з огляду на температуру (прибл. від 35 до 40°С). Відповідно до переважного втілення, плівкоподібні лікарські засоби характеризуються тим, що, після їх вживання, вони вивільняють активну речовину (речовини), яку вони містять, в ротовій 87291 8 порожнині протягом 30хв., переважно протягом 15хв., особливо переважно протягом 5хв., в такій кількості, що досягається ефективний рівень речовини в плазмі. Якщо плівкоподібні рецептури повинні забезпечити тривале вивільнення активної речовини, їх переважно одержують у формі мукоадгезивних повільно розчинних плівок, або плівок, які повільно дезінтегруються, що розчиняються або дезінтегруються лише через певну кількість годин (наприклад, через 1год., 6год., або 12 - 24год). Винахід також включає плівкоподібні лікарські засоби, які нерозчинні, або які не дезінтегруються у вищевказаних умовах; у такому випадку вивільнення активної речовини відбувається виключно шляхом дифузії активної речовини з плівки у оточуюче середовище. Вивільнення активної речовини відбувається із затримкою в часі, переважно через проміжок часу до 8год., зокрема до 24год. Необов'язково, депо-дія може досягатись шляхом інкапсулювання активної речовини в часточки (наприклад, полімерні часточки), покриття яких уповільнює дифузію. Окрім того, особливо переважне втілення передбачає, що плівкоподібний лікарський засіб має принаймні один шар, який швидко дизінтегрується, або розчиняється, а також принаймні один шар, переважно мукоадгезивний, який не дезінтегрується, або повільно дезінтегрується (або є переважно нерозчинним), причому ці два шари містять активну речовину. Таким чином можна забезпечити поєднання швидкого вивільнення першої дози із наступним підтриманням вивільнення доз активної речовини. Вищевказані лікарські засоби, які є розчинними або здатними до дезінтеграції, також можна одержувати із мукоадгезивними властивостями, як було вже зазначено. Таким чином досягається міцне фіксування рецептури до місця нанесення в ротовій порожнині до її розчинення або дезінтеграції. Розчинність і здатність до дезінтеграції суттєво залежать від виду полімера(ів), який утворює відповідний шар (шари), а також від відносних пропорцій полімерів; окрім того, ці властивості можна модифікувати за допомогою вищевказаних допоміжних речовин (наприклад, наповнювачів, пластифікаторів). Є переважним, щоб шар, розчинний або здатний до дезінтеграції, також містив активну речовину. Відповідно до наступного втілення, плівкоподібні лікарські засоби здатні желатинізуватись або розбухати у водних середовищах, особливо в слині. Таким чином існує можливість уповільнення вивільнення активної речовини. Для одержання розчинних у воді (або здатних до дезінтеграції) плівкоподібних рецептур або шарів таких рецептур, особливо придатними є полімери з груп, що включають: полівінілові спирти, полівінілпіролідини, полімери поліетиленоксидів, поліакриламіди, поліетиленгліколь, полівінілацетат, поліакрилову кислоту, поліакрилат; крохмаль і похідні крохмалю, декстран; похідні целюлози (див. вище;зокрема етилцелюлозу, пропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу); желатин, а також 9 87291 інші гелеутворюючі білки; природні каучуки, пектини, альгінати, пулулан, карагенани, ксантан, трагакант, хітозан, гуміарабік, агарозу. Вищевказані речовини можна застосовувати окремо, або у різних комбінаціях, включно із комбінаціями з допоміжними речовинами. Вони також можуть використовуватись для одержання вищевказаних плівок, або шарів, здатних до желатинізації або розбухання, необов'язково із паралельним використанням допоміжних речовин. Відповідно до наступного втілення, плівкоподібні рецептури за винаходом існують у вигляді пін, здатних до затвердіння. Одержання таких пін описане, наприклад, в DE-A-100 32 456. Плівкоподібні лікарські засоби за винаходом можна одержати, наприклад, наступним способом: - одержанням рідкої маси для покриття (розчину, дисперсії), що містить полімер (полімери), активну речовину (речовини) і, можливо, допоміжні речовини, шляхом перемішування і, за необхідності, нагрівання; - покриття цією масою інертної основи (наприклад, за допомогою скребкового ножа, валика, способом розпилення або екструзії) таким чином, щоб одержати тонкий шар плівки; - висушуванням; - розділенням на окремі дозовані форми із заданою площею поверхні і вмістом активної речовини (наприклад, шляхом розрізання або штампуванням). Наприклад, для одержання плівки, яка складається з двох або більшої кількості шарів, спочатку одержують перший шар відповідно до описаного вище способу, який висушують. Потім на висушений шар наносять масу для покриття і висушують. Плівкоподібні лікарські засоби за винаходом можна переважно застосовувати для лікування захворювань або симптомів, обумовлених дефіцитом ацетилхоліну, або при яких він має місце. Вони також придатні для лікування захворювань, в яких має місце дефіцит ендогенних амінів та/або на які можна здійснювати терапевтичний вплив шляхом інгібування моноаміноксидази. Плівкоподібні лікарські засоби є особливо придатними для лікування захворювань і симптомів, які були вказані на початку, а також при вищевказаних профілактичних заходах. Плівкоподібні рецептури за винаходом можна застосовувати для медикаментозної терапії наступних захворювань і симптомів: хвороби Альцгеймера (зокрема деменції при хворобі Альцгеймера); депресії; синдрому хронічної втоми, розладів сну, Комп’ютерна верстка Л. Купенко 10 шизофренії; марень; хвороби Паркінсона; розладів центральної нервової системи, особливо послаблення пам'яті внаслідок дії психотропних речовин, особливо інтоксикації такими речовинами; отруєння нейротоксинами, або бойовими отруйними речовинами (особливо фосфорорганічними речовинами); алкоголізму або нікотинової залежності, зловживання іншими хімічними речовинами; лікування пригнічення тяги до алкоголю, або пригнічення тяги до нікотину. Для лікування осіб (або тварин), які страждають на одне із вищевказаних захворювань, або у яких проявляється один із вищевказаних симптомів, або яким за інших причин необхідне лікування холінергічними активними речовинами, що здійснюють вплив на центральну нервову систему, людині (або тварині), яка проходить лікування, орально вводять терапевтично активну дозу активної речовини, дезоксипеганіну (та/або одної із його вищевказаних солей або похідних), у формі описаного вище плівкоподібного лікарського засобу. Для цього плівкоподібну рецептуру вводять в ротову порожнину (букально, сублінгвально) і, у випадку мукоадгезивних плівок, фіксують на слизовій оболонці щоки. Інші ділянки ротової слизової оболонки (наприклад, піднебіння, під язиком, ясна) також є придатними як місця для нанесення. Нанесення повторюють так часто як це необхідно, наприклад, із інтервалами, переважно, 1 - 6год. Денна доза дезоксипеганіну, із можливістю використання у формі фармацевтично прийнятної солі.(та/або похідної(их) дезоксипеганіну), в цілому знаходиться в межах 50 - 750мг. Плівкоподібну рецептуру відповідно до винаходу можна одержати, наприклад, наступною методикою. Компоненти розчиняють у воді при нагріванні і одержаний розчин наносять на гладкий інертний носій (відшліфовану сталеву стрічку). Після висушування (прибл. при 25 - 80°С) одержують мукоадгезивну плівку, яку можна відділити від носія і поділити штампуванням з одержанням частин із поверхнею 5 см2 кожна. Приклад Na-карбоксиметилцелюлоза Гідроксипропілметилцелюлоза Гідрохлорид дезоксипеганіну Пропандіол Полівініловий спирт Ментол Підписне 52ваг. % 17ваг. % 10ваг. % 5ваг. % 13ваг. % 3ваг. % Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601