Сполука 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(імідазол) з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука 1,1'-(2"-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(імідазол) властивостями загальної формули: N N Br C C N N Cl . з потенційними фізіологічними UA 81916 U (54) СПОЛУКА 1,1'-(2"-БРОМ-2"-ХЛОРЕТЕНІЛ)-БІС-(ІМІДАЗОЛ) З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 81916 U UA 81916 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(імідазол) (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та імідазолу. Відомо, що молекула імідазолу є структурним фрагментом молекул пурину, гістидину, гістаміну, пілокарпіну уреїдів, трансфертів, вітаміну В12, а похідні імідазолу - відомі лікарські засоби (дибазол, пріскол, нирванол, антисептики) [1, 2, 3]. Відомі гіпотензивні (антигіпертензивні) лікарські засоби: клофелін, апраклонідин, моксонідин та інші є похідними імідазолу та активно застосовуються в медичній практиці [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензімідазолу або імідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [1]. Введення галогенвмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [5, 6]. Створення нових похідних імідазолу з фізіологічною активністю відбувається постійно. Так, авторами роботи [7] описано метод введення алкіл (бензил)-радикалу в N(1)- положення молекули імідазолу при взаємодії заміщених імідазолів з алкілгалогенідами реакцією Nалкілування (схема 1). Схема 1 N R'' + R'-J KOH, acetone, 18-crown-6 N N R'' N H R' R'-Et, Me, PhCH2 25 30 35 . Реакції проводилися в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі. Раніше нами була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(бензімідазол) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [8]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу імідазолу з метою отримання 1,1’-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(імідазол) з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,1’-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(імідазол) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів імідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1,5. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-етиловий ефір) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(імідазол) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 2). Схема 2 N N CF3CHBrCl KOH, crown t CF2=CBrCl imidazole, benzole, t C Br C N -2HF N 1,1'-(2"-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(імідазол) 1 Cl UA 81916 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої нами сполуки - біс-адукту 1,1'-(2''-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(імідазол). Приготування розчину № 1. 0,47 г гідроксиду калію (0,008 моль), 0,047 г дибензо-18-краун-6-ефіру, 40 мл сухого бензолу перемішують при температурі 60 °C біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1,67 г (0,012 моль) фторотану в 30 мл діетилового ефіру. Приготування розчину № 2. 0,76 г (0,016 моль) імідазолу розчиняють в 20 мл сухого бензолу при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1, перемішують при температурі 80-90 °C 18 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок – осад промивають 10 мл холодної води, 10 мл гарячого ацетонітрил, потім сушать у вакуумі водострумного насоса. Кристалічний осад блідо-жовтого забарвлення. Практичний вихід 1,06 г (35 %). Т. пл. 107110 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег'з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР- спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР- спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок світло-жовтого забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N, F синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. -1 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550-690 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули імідазолу при 12,504 м.д., а також наявність 6 протонів гетероциклічних ядер при 7,298-8,95 м.д. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено у% С H 34,99 2,57 45 50 N Бруттоформула 20,39 C8H6BrClN4 Обчислено, y %, ІЧ-спектр (КВт), см Спектр ПМР 1  C-Hal, (ДМСО-D6 ТМС), , С H N Heterocycl. м.д. (J, Гц) 7,298, 7,750 (4Н, м., 550-690 (C-Hal), 35,12 2,29 20,48 4СН), 8,957 (2Н, 3065-3080 (Het.) д., 2СН). Задачею корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(імідазол) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та імідазолу. Джерела інформації: 1. Барлоу Р. // Введение в химическую фармакологию. - М.: Изд. ин. лит., 1959. -С. 107-116. 2 UA 81916 U 5 10 2. Пожарский А.Ф. // Успехи химии.-1966. - Т. 35. - Вып. 2. - С. 261-292. 3. Grimmett M.R. // Advances in heterocyclic chemistry. - N.Y.,-1970. - V. 12. - P. 103-183. 4. Машковский М.Д. // Лекарственные средства. - М.: Новая волна, -2006. - С. 446-451. 5. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл. 5. С. 183-265. 6. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - К.: Наукова думка, 1988. - С. 90-105. 7. Yasuo Kikugawa // Synthesis.-1981. - № 2. - P. 124-125. 8. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол). Деклараційний патент на корисну модель 6892. C07D 239/553, С07С 21/18, С07С 21/185, А61К 33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С. 1-6 (6892). ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 Сполука 1,1'-(2"-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(імідазол) властивостями загальної формули: з потенційними фізіологічними N N Br C C N N Cl . Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3