Сполука 4,5,6,7-тетрагідро-3н-2-n-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлорид з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: UA 87694 U UA 87694 U 5 10 15 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 4,5,6,7-тетрагідро-3Н2-N-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул пара-метоксифенациламіну та азепіну. Структурні аналоги, біологічно активні сполуки - похідні класу тетрагідроазепіну, що мають позитивну інотропну дію, не відомі (літературний опис відсутній). В медичній практиці широко використовується дофамін (неглікозидний кардіотонік) та серцевий глікозид-строфантин, який має позитивний інотропний ефект [1-4]. Найбільш ефективний препаратом з позитивною інотропною дією є строфантин. Він являє собою суміш серцевих глікозидів, виділених з насіння строфанту. Оскільки сировина для одержання даного лікарського препарату рослинного походження, збільшення потреби у серцево-судинних засобах ставить проблему пошуку синтетичних сполук зі схожими фармакологічними ефектами. В основу корисної моделі поставлено задачу синтезу молекули сполуки з наступною хімічною будовою: 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду з потенційними фізіологічними властивостями. Поставлена задача вирішується синтезом 4,5,6,7-тетрадігро-3Н-2-N-(параметоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду: 20 . N HCl NH CH2 C OCH3 O 25 30 35 40 45 50 Запропонована сполука являє собою безкольорову кристалічну речовину, добре розчинну у воді. Має високу позитивну інотропну активність. Дану сполуку в літературі не описано. Оскільки в літературі не відомі рішення зі схожими ознаками, автори вважають, що запропоноване технічне рішення відповідає критерію "новизна та суттєві відмінності". Речовина з потенційними фізіологічними властивостями 4,5,6,7-тетрапдро-3Н-2-N-(параметоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду була отримана шляхом конденсації 2-метокси4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепіну з гідрохлоридом α-аміно-4-метоксиацетофеноном. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. Методика синтезу 4,5,6,7-тетрагщро-ЗН-2-N-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду. Суміш 6,05 грам (0,03 моль) гідрохлориду α-аміно-4-метоксиацитофеноном та 6,0 мл 2метокси-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепіну ретельно перемішують, та витримують 5 днів при температурі 20 °C. Після цього реакційну суміш розтирають з ефіром, відфільтровують. Очищують кристалізацією із суміші розчинників ацетон-метанол /1:1/. Вихід 5,60 г (63 %), т.пл=166-168 °C. Винайдено, %: N=9,15 СІ=11,9 C15H21×N2CLO2 Пораховано, %: N=9,44 Сl=12 1 UA 87694 U 5 10 15 20 25 Спектр ПМР /CF3 СООН, ТМС/:1,94/м, 64/СН2/3/, 2,98/т, 24,СН2/ : 3,73/т, 2Н, СН2-N/, 4,02/С, 3Н, ОСН3/, 5,08/d, 2H, NCH2C=0/, 7,15 и 8,14 /d-d, 4Н, С6Н4-пара/; 8,33(розшир. с, ТН, NH). Фармакологічні дослідження по виявленню інотропної активності 4,5,6,7-тетрагідро-3,Н-2-N(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду (сполука) виконані на папілярному м'язі міокарду білих щурів, що скорочується у ізометричному режимі під дією електричної стимуляції. Прямокутні імпульси тривалістю 5 мс та напругою на 10 % вище порогового подавали повз електроди, що розташовані паралельно м'язу, від електростимулятора ЕС-50-1. Для перфузії 3 використовували поживний розчин Кребса. Об'єм робочої камери складав 1 см . Температуру пер фузійного розчину вимірювали за допомогою термометра та підтримували термостатом ІТЖ - 0-03 біля 28-29 °C, рН розчину складав 7,4 (іономір ЭВ - 74). Після періоду впрацьовування м'язи розтягували до довжини, при якій реєструвалась максимальна сила скорочень. Силу скорочень визначали за допомогою механотрона 6МХІС та реєстрували за допомогою поліграфа П4Ч - 02. При аналізі скорочувальної функції папілярних м'язів визначали: максимальну напругу, що розвивається, максимальну швидкість скорочення та розслаблення, час досягнення та час напіврозслаблення. -4 -5 Сполуку, що випробовувалась, розчиняли у розчині Кребса в концентраціях 1×10 М, 1×10 -6 -7 М, 1×10 М та 1×10 М. Кожну концентрацію сполуки, що випробовувалась перфузували протягом 10 хвилин повз термостатовану камеру, в якій знаходились ізольовані м'язи. Як еталонні препарати використовували дофамін (неглікозидний кардіотонік) та серцевий глікозид - строфантин, що має позитивний інотропний ефект. Отримані дані наведені в таблицях. Як свідчать дані в таблиці 1, ймовірне підвищення інотропної активності заявляемо!' сполуки, як і у строфантину, спостерігається в концентрації -7 1×10 М (36 %). Максимальний приріст сили скорочення під впливом сполуки, що -4 випробовувалась спостерігається в концентрації 1×10 М і дорівнює 77 %, що наближається до такого у дофаміну - 79 % і вище ніж у строфантину - 72 %. Таблиця 1 Вплив сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на максимальну напругу, що розвивається ізольованими папілярними м'язами білих щурів (у відсотках до контролю) Концентрація (в молях) -7 1×10 -6 1×10 -5 1×10 -4 1×10 контроль Ефект дофамін 108±6 *122±7 *166±8 *179±8 100±4 строфантин *128±6 *139±7 *153±5 *172±6 100±6 сполука *136±5 *135±2 *145±8 *177±12 100±3,8 Примітка: середні величини розраховані на підставі 7-10 дослідів у кожній серії, р