Агент утворення олеогелю, який містить тритерпен, олеогель і спосіб його отримання

1. Застосування щонайменше одного високодисперсного тритерпену з середнім розміром частинок менше 50 мкм в олеогелі як агента утворення олеогелю. 2. Застосування за п. 1, де середній розмір частинок цього щонайменше одного тритерпену складає менше 10 мкм. 3. Застосування за одним з попередніх пунктів, де частка вторинних агломератів в цьому щонайменше одному тритерпені складає менше 20 % ваг. 4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де цей щонайменше один тритерпен має однорідний розподіл частинок за розмірами. 5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де питома поверхня цього щонайменше одного тритерпену складає від 1 м2/г до 500 м2/г. 6. Застосування за п. 5, де питома поверхня цього щонайменше одного тритерпену складає від 10 2 2 м /г до 100 м /г. 7. Застосування за п. 6, де питома поверхня цього щонайменше одного тритерпену складає від 20 м2/г до 50 м2/г. 8. Застосування за одним з попередніх пунктів, де частка цього щонайменше одного високодисперсного тритерпену складає більше 80 % ваг. 9. Застосування за п.8, де частка цього щонайменше одного високодисперсного тритерпену складає більше 90 % ваг. 3 88308 4 24. Олеогель за п. 23, де олія є однією з наступних 36. Спосіб за одним з попередніх пунктів 26-35, де рослинних олій або сумішшю наступних рослинних частка агента утворення олеогелю складає від 3 % олій: соняшникової олії, оливкової олії, олії авокаваг. до 15 % ваг. до, мигдалевої олії. 37. Спосіб за п. 36, де частка неполярної рідини 25. Олеогель за одним з попередніх пунктів 11-22, складає від 88 % ваг. до 94 % ваг., а частка агента де неполярна рідина є воском або парафіном. утворення олеогелю від 6 % ваг. до 12 % ваг. 26. Спосіб одержання олеогелю, який включає 38. Спосіб за одним з попередніх пунктів 26-37, де змішування наступних компонентів: неполярна рідина є рослинною олією, тваринним - неполярної рідини в кількості від 80 % ваг. до 99 мінеральним або синтетичним маслом. % ваг. від повної ваги гелю, 39. Спосіб за п. 38, де олія є однією з наступних - щонайменше одного високодисперсного тритеррослинних олій або сумішшю наступних рослинних пену з середнім розміром частинок менше 50 мкм олій: соняшникової олії, оливкової олії, олії авокаяк агента утворення олеогелю в кількості від 1 % до, мигдалевої олії. ваг. до 20 % ваг. від повної ваги гелю. 40. Спосіб за одним з попередніх пунктів 26-37, де 27. Спосіб за п. 26, де середній розмір частинок неполярна рідина є воском або парафіном. цього щонайменше одного тритерпену складає 41. Застосування щонайменше одного високодисменше 10 мкм. персного тритерпену з середнім розміром частинок менше 50 мкм як загусника в неполярній рідині 28. Спосіб за п. 26 або 27, де частка вторинних шляхом використання тритерпену в неполярній агломератів в цьому щонайменше одному тритеррідині в концентрації нижче визначеної критичної пені складає менше 20 % ваг. концентрації гелеутворення для неполярної рідини 29. Спосіб за одним з попередніх пунктів 26-28, де і тритерпену. цей щонайменше один тритерпен має однорідний 42. Застосування за п. 41, де середній розмір часрозподіл частинок за розмірами. тинок цього щонайменше одного тритерпену скла30. Спосіб за одним з попередніх пунктів 26-29, де дає менше 10 мкм. питома поверхня цього щонайменше одного три2 2 43. Застосування за пунктом 41 або 42, де частка терпену складає від 1 м /г до 500 м /г. 31. Спосіб за п. 30, де питома поверхня цього щовторинних агломератів у цьому щонайменше од2 найменше одного тритерпену складає від 10 м /г ному тритерпені складає менше 20 % ваг. 2 до 100 м /г. 44. Застосування за одним з попередніх пунктів 32. Спосіб за п. 31, де питома поверхня цього що41-43, де цей щонайменше один тритерпен має 2 найменше одного тритерпену складає від 20 м /г однорідний розподіл частинок за розмірами. 2 до 50 м /г. 45. Застосування за одним з попередніх пунктів 33. Спосіб за одним з попередніх пунктів 26-32, де 41-44, де питома поверхня цього щонайменше 2 2 частка цього щонайменше одного високодисперсодного тритерпену складає від 1 м /г до 500 м /г. 46. Застосування за п. 45, де питома поверхня ного тритерпену складає більше 80 % ваг. цього щонайменше одного тритерпену складає від 34. Спосіб за п. 33, де частка цього щонайменше 2 2 10 м /г до 100 м /г. одного високодисперсного тритерпену складає 47. Застосування за п. 46, де питома поверхня більше 90 % ваг. цього щонайменше одного тритерпену складає від 35. Спосіб за одним з попередніх пунктів 26-34, де 2 2 20 м /г до 50 м /г. цей щонайменше один тритерпен містить бетулін 48. Застосування за одним з попередніх пунктів в кількості більше 80 % ваг. 41-47, де цей щонайменше один тритерпен містить бетулін у кількості більше 80% ваг. Даний винахід стосується агента утворення олеогелю, олеогелю з цим гелеутворювачем і способу отримання олеогелю. Гелі є тонкодисперсними системами з рідкої і твердої фази, причому тверда фаза утворює безперервну тривимірну матрицю, і обидві фази повністю пронизують одна одну. В основному розрізнюють гідрофільні гелі і гідрофобні гелі. Останні називають також олеогелями. Олеогелі основані на неполярній рідині, наприклад, маслі, воску або парафіні, до якого для отримання бажаних фізичних властивостей додають гелеутворювач. У залежності від складу, такі олеогелі можуть застосовуватися для різних цілей. Зокрема, в галузі фармацевтики олеогелі застосовуються для топічного введення. У цих фармацевтичних олеогелях в гелі, крім фармацевтично активних речовин, присутній гелеутворювач. Гелеутворювачем, що часто застосовується для фармацевтичних олеогелів, є високодисперсний діоксид кремнію, який продається під торговою маркою Aerosil®. Олеогелі володіють вираженою тиксотропією, тобто вони розріджуються при механічному впливі і потім знов тверднуть. Інші гелі, наприклад, гелі з пектином як гелеутворювачем, зшиваються під дією кислот, а інші застигають в залежності від температури, як, наприклад, желатин. Олеогелі знаходять застосування також і в галузі техніки. Одним прикладом цього є неполярні засоби для нанесення покриттів (фарби, що не створюють крапель). Як гелеутворювач для цих додатків може застосовуватися також високодисперсний діоксид кремнію. Цей мінеральний гелеутворювач має для технічних додатків той недолік, що він при термічній утилізації продукту, обробленого таким олеогелем, дає при згорянні золу. 5 88308 6 Задачею" даного винаходу є надати агент алі є однорідний розподіл частинок по розмірах, утворення олеогелю, який сам є фармацевтично тобто нормальний розподіл по частоті частинок активним і згоряє без золи, олеогель з таким гелеокремого розміру. Оскільки, як дозволяє передбаутворювачем і спосіб отримання олеогелю з таким чати стаття Кпор, Reimann: "Kolloidale Kieselsauren гелеутворювачем. als Gelbildner", GO-Vl-Verlag, 2001, присутність Ця задача вирішена за допомогою агента вторинних агломератів, можливо, негативно діє на утворення олеогелю з відмітними ознаками пункту гелеутворювальні властивості порошку. 1 формули винаходу, олеогелю з відмітними ознаВпливати на властивості щонайменше одного ками пункту 11 і способу з відмітними ознаками високодисперсного тритерпену як агента утворенпункту 17. ня олеогелю може також питома поверхня цього Агент утворення олеогелю містить згідно з витритерпену, причому досліди показали, що при находом щонайменше один високодисперсний збільшенні питомої поверхні гелеутворювальні тритерпен. властивості поліпшуються. Питома поверхня цього Тритерпени, як бетулін, лупеол, бетулінова щонайменше одного тритерпену складає в одній кислота, олеанолова кислота і подібні до них спореалізації від 1 м2/г до 500 м2/г, переважно склалуки, є сировиною, що відтворюється, яка є, надає від 10 м2/г до 100 м2/г, особливо переважно від приклад, в бересті. При цьому бетулін, бетулінова 20 м2/г до 50 м2/г. кислота, лупеол і олеанолова кислота є пентацикАгент утворення олеогелю, що знаходиться у лічними тритерпенами, перші три з яких з лупановигляді тонкоподрібненого порошку, що містить вою основою, а останній з олеанановою основою. тритерпен, може, крім тритерпенів, як, наприклад, Відмітною ознакою лупанової групи є кільце з п'ябетуліну, бетулінової кислоти, лупеолу або алобетьма атомами вуглецю в пентациклічній системі, туліну, включати також фракцію інших речовин, який має одну α-ізопентенільну групу в положенні наприклад, таких речовин, які в певній частці приС-19. сутні в природному вигляді в компонентах рослин, Спосіб отримання тритерпенів з рослинних які містять тритерпен, як наприклад, берест, з яких компонентів, зокрема, бетуліну з береста, описаможуть бути екстраговані тритерпени. Частка триний, наприклад, в документах WO 2001/72315 А1 терпену в агенті утворення олеогелю згідно з виабо WO 2004/016336 А1. находом переважно складає більше 80 ваг. %, Фармакологічні властивості тритерпенів, зокособливо переважно більше 90 ваг. % від ваги рема, бетуліну, роблять агенти утворення олеогеагента утворення олеогелю. При цьому частка лю, які містять тритерпен, згідно з винаходом особетуліну з розрахунку на ваговий вміст тритерпену бливо цікавими для отримання косметичних і переважно складає більше 80 ваг. %. фармацевтичних олеогелів. Згідно з винаходом, агент утворення олеогеАнтисептичні властивості бетуліну були виявлю, який містить тритерпен, застосовний для техлені вже у 1899 р., тому він застосовувався для нічних додатків, наприклад, в неполярних засобах стерилізації пов'язок для ран і пластирів [Wheeler, для нанесення покриттів. Для таких додатків він J., (1899), Pharm. J., Die Darstellung des Betulin володіє тією перевагою, що він, на відміну від міdurch Sublimation, 494, Ref. Chem. Centr. 19001, S. неральних гелеутворювачів, при термічній утилі353]. зації згоряє беззольно. Крім того, при використанні різних пухлинних Олеогель згідно з винаходом містить: клітинних ліній in vitro [Carmen Recio, M., et. al. - неполярну рідину в кількості від 80 ваг. % до (1995), Investigations on the steroidal anti99 ваг. % від повної ваги гелю, і inflammatory activity of triterpenoids from Diospyros - як гелеутворювач - розглянутий вище агент leucomelas, Planta Med. 61, S. 9-12; Yasukawa, K., утворення олеогелю, що містить тритерпен, в кільet. al., (1991), Sterol and triterpene derivates from кості від 1 ваг. % до 20 ваг. %, переважно від 3 ваг. plants, Oncogene 48, S. 72-76] у бетуліну і похідних % до 15 ваг. %, особливо переважно від 6 ваг. % бетуліну було виявлене подібна до кортизону продо 12 ваг. %, від повної ваги гелю. тизапальна дія, а також цитостатична дія. Перевага цієї напівтвердої композиції в формі Противірусна дія бетуліну при вірусах простоолеогелю полягає в простоті її рецептури, причому го герпесу описана в документі US 5,750,578. Патритерпен діє одночасно як фармацевтично актитент US 2002/0119935 A1 описує дію тритерпенів у вна субстанція і як гелеутворювач, так що від довипадку бактерійних інфекцій, a US 2002/0128210 даткових гелеутворювачів можна відмовитися. Al описує дію тритерпенів при грибкових інфекціях. Тим самим олеогель особливо підходить для шкіСередній розмір частинок цього щонайменше ри, схильної до алергії. одного тритерпену в агенті утворення олеогелю Таким чином, при застосуванні розглянутого, складає переважно менше 50 мкм. Особливо певисокодисперсного, переважно тонкодисперсного реважно середній розмір частинок складає менше або колоїдно-дисперсного порошку, що містить за 10 мкм або менше за 100 нм, щоб досягнути тритерпен, як агенту утворення олеогелю з вмісвідмінних гелеутворювальних властивостей. У том тритерпену у вказаній області концентрацій і з зв'язку з цим говорять про тонкодисперсність, коли вказаним середнім розміром частинок можна розмір частинок лежить між 100 нм і 10 мкм, і про отримати гель, який, крім фармацевтично активноколоїдну дисперсність, коли розмір частинок склаго, щонайменше одного тритерпену, що знаходає від 1 нм до 100 нм. диться в порошковій формі, і неполярної рідини, Частка вторинних агломератів цього щонайне зобов'язаний містити ніяких інших компонентів. менше одного тритерпену в агенті утворення олеТритерпени мають в неполярних рідинах розчиногелю складає переважно менше 20 ваг. %. В іденість менше 0,5%, так що тритерпени в гелі знахо 7 88308 8 дяться переважно у вигляді нерозчинених твердих рах для зразка одного високодисперсного агента частинок. утворення олеогелю згідно з винаходом. Виміряні Само собою зрозуміло, є також можливість значення, що лежать в основі кривої, наведені в додавати до олеогелю, крім того, що міститься в нижній частині фігури у вигляді таблиці. При цьому гелеутворювачі тритерпену, інші фармацевтично значення відносної частоти розподілу в правій активні речовини. частині таблиці в кожному випадку стосується інПереваги олеогелю з агентом утворення олеотервалу між двома розмірами частинок, які покагелю, який містить тритерпен, різноманітні, в зазані в лівій частині таблиці, зміщеними вище і нижлежності від галузі застосування. че відносно відповідного значення частоти. Так, з Для косметично-фармацевтичної галузі тим таблиці випливає, наприклад, що частка частинок самим надається нова, напівтверда композиція, з розміром від 0,209 мкм до 0,240 мкм для досліяка, на відміну від водовмісних композицій, особджуваного зразка становить 0,14%. ливо добре застосовна для сухої шкіри і для губ. Розмір частинок зразка складає від 0,2 мкм до Топічне застосування олеогелю згідно з винахо60,2 мкм, максимум розподілу по розмірах лежить дом особливо сприятливо у людей, схильних до між 2,5 мкм і 5 мкм. алергії, оскільки ніяких інших гелеутворювачів не Розподіл частинок по розмірах для досліджепотрібно. Навпаки, олеогель може застосовуватиного зразка є майже однорідним, тобто частота ся без домішок також як фармацевтична основа, з розподілу безперервно збільшується для діаметякою особливо можуть легко змішуватися інші ліра, який менший максимального, який складає пофільні, а з водою також гідрофільні активні або приблизно 3,5 мкм, і безперервно зменшується допоміжні речовини. для діаметра, який більший максимального. Тільки Для технічних галузей надається тиксотропний для частинок розміром між 34 мкм і 45 мкм частота склад з немінеральним, і притому згоряючим беззнов трохи збільшується. Це збільшення потрібно зольно, агентом утворення олеогелю. Однією гапояснити повторними агломератами, тобто скуплуззю застосування є, наприклад, неполярні засоченням частинок, які утворилися тільки після власби для нанесення покриттів (фарби, що не не кристалізації або які виникають внаслідок зростворюють крапель), з підвищеною, завдяки агенту щення двох або більше спочатку незалежних один утворення гелю за винаходом, тиксотропією. Одвід одного викристалізованих кристалів. ночасно гелеутворювач додає відомих для тритеЗгідно з газохроматографічним аналізом, цей рпену антисептичних властивостей і відомого для порошок містить 85 ваг. % бетуліну, 5 ваг. % бетутритерпену захисту від світла. лінової кислоти, 3% олеанолової кислоти, 0,7 ваг. Частка неполярної рідини в олеогелі складає % лупеолу і 6,3 ваг. % інших похідних тритерпену. переважно від 88 ваг. % до 94 ваг. %, а частка поПри застосуванні цього високодисперсного рошку, що містить тритерпен, складає переважно порошку як гелеутворювача олеогель був отримавід 6 ваг. % до 12 ваг. %. ний тим, що порошок з 9 ваг. % від повної ваги Як неполярні рідини для олеогелю підходять олеогелю змішували з соняшниковою олією. Ребудь-які неполярні рідини, як, наприклад, рослинні, зультатом був стабільний напівтвердий гель з ситваринні або синтетичні олії і масла, віск і парафільно вираженою тиксотропією. ни. Неполярна рідина є, наприклад, рослинною Цей, отриманий таким шляхом, олеогель підолією, як, наприклад, соняшникова олія, оливкова ходить для лікування різних шкірних захворювань олія, олія авокадо, мигдалева олія або суміш цих у людей і тварин. Прикладами цього є променеві олій. кератози і базаліози у людей, і мастит у ссавців. Олеогель згідно з винаходом володіє в'язкісПорошок, що містить щонайменше один тритю, що слабо залежить від температури, однак терпен і діє як агент утворення олеогелю, може вираженими тиксотропними властивостями, забути отриманий з рослинних компонентів за доповдяки чому гель просто зберігати і застосовувати. могою будь-якого відомого способу екстракції. ЯкАгент утворення олеогелю у вигляді високодищо порошок, отриманий таким способом екстраксперсного, переважно тонкодисперсного або колоції, не має властивостей диспергованості, що їдно-дисперсного порошку тритерпену може слувимагаються для гелеутворення, середнього розжити також загусником, якщо він застосовується в міру частинок і однорідного розподілу частинок по рідині, що загущується, в концентрації нижче крирозмірах, то порошок може бути оброблений різтичної концентрації гелеутворення, тобто нижче за ними способами, щоб досягти бажаних розміру концентрацію, яка потрібна, щоб з рідини і тритерчастинок, однорідності і диспрегованості. Для цьопену утворити олеогель. го кваліфікованому фахівцеві в даній галузі відомі Так, є можливість додавати високодисперсний різні способи, деякі з яких стисло пояснюються тритерпен в неполярну рідину в концентрації мендалі. ше критичної концентрації гелеутворення, яка, Якщо розмір частинок в порошку дуже велитаким чином, лежить нижче концентрації, необхідкий, для подрібнення частинок придатний спосіб ної для утворення гелю. Результатом є олеозоль, ударної або гравітаційної дії. тобто в'язка композиція, в якій високодисперсний, Крім того, є можливість розчиняти порошок у переважно тонко дисперсний або колоїднопридатному розчиннику, наприклад, тетрагідрофудисперсний тритерпен діє як загусник. рані (ТГФ), і потім знов кристалізувати. Ця кристаДалі даний винахід пояснюється на прикладі лізація може проводитися, наприклад, шляхом здійснення із зверненням до прикладеної фігури. розпилювального сушіння або охолоджування наНа фігурі у верхній частині в формі гістограми сиченого розчинника. При цьому розмір частинок показаний однорідний розподіл частинок по розміможна регулювати умовами кристалізації. Умови 9 88308 10 кристалізації при розпилювальному сушінні залепену з розчинником домішують холодний розчинжать, наприклад, від діаметра насадки, через яку ник. Це додання холодного розчинника приводить розпилюється суміш тритерпену з розчинником, і до того, що розчин охолоджується, через що тривід температури і тиску в камері, в якій розпилютерпен викристалізовується. Одночасно, доданий ють суміш. При кристалізації шляхом охолоджухолодний розчинник знижує концентрацію тритервання насиченого розчину умови кристалізації запену в розчиннику, внаслідок чого утворюються лежать від зміни температури згодом при малі кристали, що сприятливо з точки зору гелеутохолоджуванні і від концентрації тритерпену в розворювальних властивостей. чині. Нарешті, є також можливість відсортувати поВиявилося, що особливо маленькі частинки рошок, щоб отримати порошок з бажаним розподітритерпену з великою питомою поверхнею можуть лом по розмірах. бути отримані тим, що до насиченої суміші тритер Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601