Спосіб одержання карбоксанілідів

1. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) 2 (13) 1 3 Даний винахід стосується нового способу отримання деяких ортоциклопропілкарбоксанілідів, які застосовні як мікробіоциди і, особливо, як фунгіциди. Різноманітні орто-циклопропілкарбоксаніліди, способи їх отримання і їх застосування як мікробіоцидів описані в патенті WO 03/074491. У одному способі отримання орто-циклопропіланілін формули (С), показаної нижче в схемі 1, де радикал R3 може бути, серед інших, заміщеною циклопропільною групою, реагує з хлорангідридом карбонової кислоти формули Het-COCl, де фрагмент Het являє собою, наприклад, заміщену піразолільну групу, з утворенням орто-циклопропілкарбоксаніліду формули (D): 88992 4 хлорфеніл)циклопропану в одностадійному способі, більш прийнятному і менш дорогому при використанні в промисловому масштабі. Таким чином, згідно з даним винаходом, представляється спосіб отримання сполуки загальної формули (І): в якій радикал R1 являє собою Η або С1-4алкільну групу, і радикал R2 являє собою дифторметильну або трифторметильну групу, який включає взаємодію сполуки загальної формули (II): орто-Циклопропіланілін (С) виходить багатостадійним способом, який завершується двома стадіями, показаними в схемі 1: в якій радикал R1 має значення, приведене вище, і група X являє собою атом хлору або брому (переважно хлору), із сполукою загальної формули (III): Як видно зі схеми 1, цей спосіб включає перетворення 2-(2-галогенфеніл)-циклопропану формули (А), де група Hal являє собою атом брому або йоду, і радикал R3, як згадано вище, являє собою заміщену циклопропільну групу, в ортоциклопропіланілін (С) через імін (В). Імін (В) утворюється по реакції циклопропану (А) з бензофеноніміном протягом декількох годин в розчиннику, такому як бензол або толуол, при кип'ятіння із зворотним холодильником в присутності третбутилату натрію, трис(дибензилиденацетон)дипаладію (Pd2dba3) і рацемічного 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1’динафтилу (BINAP), і потім додається (звичайно у вигляді виділеного, але не очищеного продукту) до суміші гідрохлориду гідроксиламіну, ацетату натрію і такого розчинника, як метанол, з утворенням суміші цис-транс-ізомерів аніліну (С). Цей спосіб отримання ортоциклопропілкарбоксанілідів, виходячи з 2-(2галогенфеніл)-циклопропану формули (А), дорого коштує і є не цілком прийнятним для крупномасштабного виробництва. Серед інших недоліків, він включає три окремих стадії і вимагає застосування бензофеноніміну, що дорого коштує, і виділення проміжного іміну (В). Крім того, згідно з патентом WO 03/074491, циклопропан (А) повинен бути бром- або йодфенілциклопропаном, але не відповідним, ι більш дешевим, але менш реакційноздатним хлорфенілциклопропаном. Несподівано було встановлено, що деякі ортоциклопропілкарбоксаніліди можуть бути отримані безпосередньо з 2-(2-бромфеніл)- або 2-(2 в якій радикал R2 має значення, приведене вище, в присутності основи, паладієвого каталізатора і фероценілдифосфінового ліганду типу JOSIPHOS, з проведенням реакції в простому ефірі як розчинника при температурі кип'ятіння із зворотним холодильником, що дорівнює щонайменше 100°С. Термін «алкільна група», згаданий тут, належить до розгалужених і нерозгалужених алкільних груп, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, і являє собою метильну, етильну, н-пропільну, ізопропільну, н-бутильну, втор-бутильну, ізобутильну або трет-бутильну групу. Основа, яка використовується в способі за винаходом, переважно являє собою сильну основу, звичайно гідроксид, карбонат або алкоксид лужного металу або лужноземельного металу, або фосфат або бікарбонат лужного металу, або їх суміші. Особливо придатними є гідроксиди або карбонати натрію, калію, цезію, літію, кальцію і барію, фосфати натрію і калію, і С1-С4-алкоксиди натрію і калію. Особливий інтерес представляють третбутилат калію, трет-бутилат натрію, гідроксид калію, гідроксид натрію, метилат натрію, етилат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію і фосфат калію. 5 Кількість використовуваної основи буде залежати від конкретної вибраної основи, але звичайно складає від 1 до 3, переважно від 1 до 2, і типово від 1,2 до 1,6 молей на моль сполуки (II). Паладієвий каталізатор, що застосовується в способі згідно з винаходом, являє собою застосовний дихлорид паладію, ацетат паладію (II), трис(дибензилиденацетон)дипаладій (Pd2dba3) або біс(дибензилиденацетон)паладій (Pd(dba)2). Ацетат паладію (II) був знайдений особливо зручним для вживання. Застосовуваний фероценілдифосфіновий ліганд являє собою ліганд типу JOSIPHOS. Такі ліганди є в продажу і включають: (R)-(-)-1-[(S)-2-біс(4трифторметилфеніл)фосфіно)фероценіл]етил-дитрет-бутилфосфін; (R)-(-)-1-[(S)-2-(ди(3,5-бicтрифторметилфеніл)фосфіно) фероценіл]етилдициклогексилфосфін; (R)-(-)-1[(S)-2-(ди(3,5-бicтрифторметилфеніл)фосфіно)фероценіл]етилди(3,5диметилфеніл)фосфін; (R)-(-)-1-[(S)-2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-третбутилфосфін; (R)-(-)-1-[(S)-2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилдициклогексилфосфін; (S)-(+)-1-[(R)-2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилдициклогексилфосфін; (S)-(+)-1-[(R)-2(дициклoгeкcилфocфiнo)фepoцeнiл]eтилдифeнiлфoc фiн; (R)-(-)-1-[(S)-2-(біс(3,5-диметил-4метоксифеніл)фосфіно) фероценіл]етилдициклогексилфосфін; (S)-(+)-1-[(R)-2(дифypилфocфiнo)фepoцeнiл]eтилди-3,5кcилилфocфiн; (R)-(-)-1[(S)-2(дифенілфосфіно)фероценіл]етилдитрет бутилфосфін; (S)-(+)-1[(R)-2(дифенілфосфіно)фероценіл]етилдитрет бутилфосфін; (R)-(-)-1-[(S)-2(дифeнiлфocфiнo)фepoцeнiл]eтилдициклoгeкcилф ocфiн; (R)-(+)-1-[(R)-2(дифeнiлфocфiнo)фepoцeнiл]eтилдициклoгeкcилф ocфiн; (S)-(+)-1-[(R)2(дифенілфосфіно)фероценіліетилдициклогексил фосфін; (R)-(-)-1-[(S)-2(дициклoгeкcилфocфiнo)фepoцeнiл]eтилдифeнiлфoc фiн; (R)-(-)-1-[(S)-2(дифенілфосфіно)фероценіл]етилди-(3,5 88992 6 диметилфеніл)фосфін; і їх рацемічні суміші, особливо рацемічні суміші 2(циклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-третбутилфосфіну. Інші ліганди типу JOSIPHOS, які можуть бути використані, включають: (R)-(-)-1-[(S)-2-(ди-третбутилфосфіно)фероценіл]етил-ди-ортотолілфосфін (R)-(-)-1-[(S)-2-(біс(3,5-диметил-4метоксифеніл)фосфіно)фероценіл]етил-ди- трет бутилфосфін (R)-(-)-1-[(S)-2(діетилфосфіно)фероценіл]етил-дибутилфосфін трет (R)-(-)-1-[(S)-2-(P-метил-Різопропілфосфіно)фероценіл]етилдициклогексилфосфін (R)-(-)-1-[(S)-2-(P-метил-Рфенілфосфіно)фероценіл]етил-ди-третбутилфосфін і їх рацемічні суміші, особливо рацемічні суміші 2-(ди-трет-бутилфосфіно)фероценіл]етил-диорто-толілфосфіну. Ліганд типу JOSIPHOS, який був знайдений особливо придатним, являє собою (R)-(-)-1-[(S)-2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етил-ди-третбутилфосфін, який має структурну формулу: 7 У способі за винаходом паладієвий каталізатор звичайно використовується у відношенні від 0,001 до 10 мольних процентів, переважно від 0,01 до 1, і типово близько 0,02 мольного процента, з розрахунку на сполуку (II). Ліганд типу JOSIPHOS звичайно застосовується з одним еквівалентом паладієвого каталізатора, або близько цього. Розчинник, який застосовується для проведення способу, являє собою простий ефірний розчинник, інертний в реакційних умовах способу, що має таку температуру кипіння, що реакційна суміш може бути піддана кип'ятінню із зворотним холодильником при атмосферному тиску при температурі щонайменше 100°С. Такі розчинники включають діалкілові прості ефіри алкілені поліалкіленгліколей і, особливо, діалкілові прості ефіри діетиленгліколю, що мають загальну формулу: ROCH2CH2OCH2CH2OR, в якій радикал R являє собою С1-4-алкільну групу. Найбільш прийнятно розчинник являє собою диметиловий ефір діетиленгліколю (диглім), який має температуру кипіння близько 162°С. Спосіб за винаходом здійснюється при температурі кип'ятіння із зворотним холодильником в киплячому застосовуваному розчиннику, яка повинна бути щонайменше 100°С, звичайно щонайменше 130°С, нормально від 130 до 200°С, і типово від 140 до 180°С. Спосіб може бути проведений при атмосферному тиску. Реактор, що використовується для способу, продувають азотом перед внесенням реактантів, але це не є обов'язковою вимогою. 2-Хлор- або 2-бромфенілциклопропільна сполука (II), що використовується в способі згідно з винаходом, може існувати у вигляді цис- або транс-ізомеру або суміші обох. Спосіб за винаходом включає використання одного з ізомерів або будь-якої їх суміші в будь-якому співвідношенні, і сполука (І) може бути отримана в формі як одного, так і іншого ізомеру або їх суміші, відповідно. Кількість аміду піразолкарбонової кислоти (III), що використовується в способі, звичайно складає від 1 до 5 молей, наприклад, від 1 до 1,5 молей, і типово від 1 до 1,2 молей на кожний моль застосовуваної біциклопропільної сполуки (II). Тривалість реакції, крім всього іншого, буде залежати від масштабу способу і температури, але звичайно займає від 1 до 48 годин, наприклад, від 6 до 24 годин, і типово від 10 до 20 годин. Спосіб, як правило, проводиться доданням сполук (II) і (III) з основою, каталізатором і лігандом до розчинника у відповідному реакторі. Порядок додання не є критично важливим. Після завершення реакції, наприклад, за допомогою газохроматографічного аналізу зразка реакційної 88992 8 суміші, сирий продукт може бути виділений шляхом додання етилацетату до реакційної суміші, промивання органічної фази водою, висушування її і відгонки розчинника. Він може бути потім очищений за допомогою стандартної лабораторної техніки, наприклад, колонкової хроматографії. Продукт (І) є корисним мікробиоцидом, що має особливо хороші фунгіцидні властивості, як описано, наприклад, в патенті WO 2003/074491. Нижченаведені необмежувальні приклади ілюструють винахід більш детально. ПРИКЛАД 1 Отримання (2-біциклопроп-2-ілфеніл)аміду 3дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти з 2-(2-хлорфеніл)біциклопропілу з використанням трет-бутилату натрію як основи У колбі для сульфування до диметилового ефіру діетиленгліколю (15 мл) були додані 2-(2хлорфеніл)біциклопропіл (0,58 г; 0,0028 моля; суміш транс-цис-ізомерів в співвідношенні близько 2:1), амід 3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4карбонової кислоти (0,5 г; 0,003 моля), третбутилат натрію (0,38 г; 0,004моля), ацетат паладію (ІІ) (13мг; 0,057ммол) і (R)-(-)-1-[(S)-2дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди- трет бутилфосфін (31 мг; 0,057 ммол). Суміш нагрівали і перемішували при кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 16 годин. Після охолоджування був доданий етилацетат, і органічна фаза була тричі промита водою. Після висушування і відгонки розчинника у вакуумі водоструминного насоса залишився коричнюватий залишок. Цей сирий продукт був очищений колонковою хроматографією на силікагелі (елюент : етилацетат/гексан 1:1). Вихід: 0,64 г (2-біциклопроп-2-ілфеніл)аміду 3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (68% від теоретичного) у вигляді твердої речовини коричневого кольору (відношення трансцис-ізомерів: близько 2,7:1). ПРИКЛАД 2 Отримання (2-біциклопроп-2-ілфеніл)аміду 3дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти з 2-(2-бромфеніл)біциклопропілу з використанням трет-бутилату натрію як основи У колбі для сульфування до диметилового ефіру діетиленгліколю (15 мл) були додані 2-(2бромфеніл)біциклопропіл (0,71 г; 0,0028 моля; суміш транс-цис-ізомерів в співвідношенні близько 2:1), амід 3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4карбонової кислоти (0,5 г; 0,003 моля), третбутилат натрію (0,38 г; 0,004 моля), ацетат паладію (II) (13мг; 0,057ммол) і (R)-(-)-1-[(S)-2дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди- трет бутилфосфін (31 мг; 0,057 ммол). Суміш нагрівали і перемішували при температурі її кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 16 годин. Після охолоджування був доданий етилацетат, і органічна фаза була тричі промита водою. Після висушування і відгонки розчинника у вакуумі водоструминного насоса залишився залишок коричневого кольору. Цей сирий продукт був очищений колонковою хроматографією на силікагелі (елюент : етилацетат/гексан 1:1). Вихід: 0,62 г (2біциклопроп-2-ілфеніл)аміду 3-дифторметил-1метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (67% від 9 88992 теоретичного) у вигляді твердої речовини коричневого кольору (відношення транс-цис-ізомерів: близько 2,7:1). ПРИКЛАД 3 Отримання (2-біциклопроп-2-ілфеніл)аміду 3дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти з 2-(2-хлорфеніл)біциклопропілу з використанням карбонату цезію як основи У колбі для сульфування до дим етилового ефіру діетиленгліколю (15 мл) були додані 2-(2хлорфеніл)біциклопропіл (0,3 г; 0,0016 моля; суміш транс-цис-ізомерів в співвідношенні близько 2:1), амід 3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4карбонової кислоти (0,37 г; 0,0016 моля), карбонат цезію (0,71 г; 0,0022 моля), ацетат паладію (II) (7 мг; 0,031 ммол) і (R)-(-)-1-[(S)-2 Комп’ютерна верстка І.Скворцова 10 дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-третбутилфосфін (18 мг; 0,031 ммол). Суміш нагрівали і перемішували при кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 16 годин. Після охолоджування був доданий етилацетат, і органічна фаза була тричі промита водою. Після висушування і відгонки розчинника у вакуумі водоструминного насоса залишився залишок коричнюватого кольору. Цей сирий продукт був очищений колонковою хроматографією на силікагелі (елюент : етилацетат/гексан 1:1). Вихід: 0,27 г (2-біциклопроп-2ілфеніл)аміду 3-дифторметил-1 -метил- 1Нпіразол-4-карбонової кислоти (52% від теоретичного) у вигляді твердої речовини коричневого кольору (відношення транс-цис-ізомерів: близько 2:1). Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601