Водна фармацевтична композиція 4-[((4-карбоксибутил)-{2-[(4-фенетилбензил)окси]фенетил}аміно)метил]бензойної кислоти

1. Водна лікарська композиція, що містить 4[((4-карбоксибутил)-{2-[(4фенетилбензил)окси]фенетил}аміно)метил]бензойну кислоту (сполука 1) або її сіль та аміно-2-(гідроксиметил)2-пропандіол-1,3 (трометамол). 2. Водна лікарська композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку (1) або її сіль у кількості від 0,0005 до 1 % (у перерахунку на кількість сполуки 1). 3. Водна лікарська композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить ізотонуючий засіб у такій кількості, що в результаті одержують розчини, тонічність яких становить від 250 до 430 мосмоль/кг. 4. Водна лікарська композиція за будь-яким із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,1 до 300 ммоль/л аміно-2-(гідроксиметил)-2пропандіолу-1,3 (трометамолу). C2 2 (11) 1 3 94955 Сполука 1 та її вплив на розчинну гуанілатциклазу вперше були описані в WO 01/19780. Однак у WO 01/19780 не описані лікарські композиції, придатні для парентерального введення. Зокрема для лікування пацієнтів відділення інтенсивної терапії, нездатних до перорального введення лікарських засобів, існує потреба у такому інфузійному розчині для парентерального введення. На користь парентерального методу введення говорять зокрема такі два факти: 1) Пероральне введення речовини через короткий час напіврозпаду цієї речовини є можливим лише при кількаразовому щоденному прийомі. Крім того одержанню класичної композиції пролонгованої дії заважає те, що речовина у достатній кількості всмоктується лише із верхньої частини шлунково-кишкового тракту. 2) Сполука 1 призначена для застосування у випадку гострої серцевої недостатності. При цьому активну речовину приймають зазвичай при лікуванні методами інтенсивної терапії. У відповідних пацієнтів відділення інтенсивної терапії пероральне введення лікарських засобів є утрудненим. На противагу цьому внутрішньовенна інфузія гарантує згоду пацієнта на лікування та дозволяє підібрати індивідуальні точні дозування. Тому розчини для внутрішньовенного введення у даному випадку є альтернативною композицією. В рамках дослідницької роботи з'ясували, що розчинність у звичайних фізіологічних розчинниках є недостатньою для одержання фізично стабільних розчинів. Незважаючи на цю проблему, задача даного винаходу полягала у приготуванні інфузійних роз 4 чинів, які б характеризувалися високою сумісністю та стабільністю при зберіганні. При цьому використання допоміжних речовин обмежувалось речовинами, визнаними в усьому світі як придатні для використання у лікарському засобі для парентерального введення. З'ясували, що встановлення значення рН за допомогою звичайного буферу не приводить до одержання стабільної композиції, що має достатню розчинність. Зазвичай сполука 1 разом з аміно-2(гідроксиметил)-2-пропандіол-1,3 (трометамол) утворює сіль, яка має достатню розчинність при значенні рН нижче 9,0 і таким чином може бути використана як основа для стабільної та фізіологічно прийнятної композиції. Трометамол відомий фахівцям. Крім того перевага застосування трометамолу полягає в тому, що зниженню з начення рН в ході зберігання та пов'язаному з цим осадженню активної речовини через знижену розчинність запобігає вигідна буферна дія трометамолу у діапазоні значень рН від 8 до 9. Доцільне добове дозування сполуки 1 становить від 2 до 20 мг у 50 мл пляшечці. Виходячи з цих доцільних для активної речовини норм дозування (від 2 до 20 мг в 50 мл), одержують цільову концентрацію активної речовини у розчині, яка становить від 0,04 до 0,4 мг/мл. Розчинність активної речовини у придатному середовищі при кімнатній температурі повинна бути щонайменше в 3 рази більшою (для підвищення безпеки), зокрема з метою уникнення осаджень через надто низьку розчинність при зберіганні розчинів на холоді. Беручи до уваги вміст кількох здатних до іонізації груп сполуки 1 (pKs1: 4,0 / pKs2: 4,7 / pKs3: 8,3), були здійснені спроби покращити розчинність при встановленні значення рН вище 7,4. Однак збільшення значення рН обмежене застосуванням у вигляді інфузії. Значення рН від 9,0 є критичними з огляду на фізіологічну сумісність. Використання звичайних буферів та основ не допомогло одержати придатну композицію. Нижче в таблиці 1 наведені показники розчинності сполуки 1 у різних буферних середовищах. Таблиця 1 Розчинність сполуки 1 у різних буферних середовищах Назва буферу Фосфатний буферний розчин Буферний розчин тетрабутиламонію Фосфатний буферний розчин Фосфатний буферний розчин Солевий фосфатний буферний розчин Лимонно-кислотно-фосфатний буферний розчин Фосфатний буферний розчин (0,2 М) Фосфатний буферний розчин (0,3 М) HEPES-буферний розчин Буферний розчин цитрату натрію Фосфатний буферний розчин Лимонно-кислотно-фосфатний буферний розчин Фосфатний буферний розчин Буферний розчин хлориду амонію Буферний розчин діетаноламіну Значення рН 6,0 7,0 7,2 7,4 7,4 7,4 7,5 7,5 7,5 7,8 8,0 8,0 9,0 9,5 10,0 Концентрація насиченого розчину [мг/мл] 0,0002 0,0128 0,0084 0,0215 0,0190 0,0131 0,0158 0,0013 0,0358 0,1601 0,0032 0,0642 0,6826 75,7 89,8 5 94955 Трометамол може бути використаний у складі композиції у концентрації від 0,002 до 0,2 М. Особливо вигідною виявилася концентрація 0,01 М. При надто низьких концентраціях буферна дія є недостатньою для гарантування стабільності композиції. При надто високих концентраціях зростає ризик виникнення небажаних фармакологічних наслідків, оскільки буферне навантаження на фізіологічний буфер крові є надто високим. У високих концентраціях трометамол вводять внутрішньовенно як активну речовину у боротьбі з підвищеною кислотністю. При цьому виробник (Braun, Melsungen) рекомендує при інфузіях не перевищувати концентрацію 0,3 М. Таким чином із фармакологічно-токсикологічної точки зору необхідно намагатися якомога більше знизити концентрацію трометамолу. Концентрація 0,5 мг/мл сполуки 1 відповідає полярності 0,001 М, так що при концентраціях до 0,5 мг/мл гарантується повне утворення солей при концентраціях трометамолу від 0,0015 Μ та вище. 6 В той час як при концентраціях від приблизно 0,2 до 0,5 мг/мл використання трометамолу в розчинах є суттєвим для розчинності сполуки 1, навіть у випадку низько концентрованих розчинів сполуки 1 використання трометамолу як допоміжної речовини є переважним для інфузійних розчинів. Дослідження розрідження розчинів, вміст активної речовини в яких становить 0,05 мг/мл, показали, що ці розчини лише у тому випадку є стабільними при широкому діапазоні значень рН і таким чином можуть бути розріджені без будь-яких проблем, коли вони буферизован! достатньою кількістю трометамолу. Без використання трометамолу та при використанні трометамолу у концентрації лише 0,001 Μ вже при незначному розрідженні (1+5) значення рН суттєво зменшується. При цьому існує високий ризик осадження активної речовини при розрідженні іншими інфузійними розчинами (таблиця 2 а-с). Таблиця 2 Здатність до розрідження розчинів, що містять сполуку 1 Співвідношення компонентів 1+5 1+10 а) Без трометамолу: Розріджувальне середовище Розчин NaCI Розчин NaCI Кінцевий об'єм після розрідження 251 мл 275 мл Значення рН до розрідження 8,51 8,51 Значення рН розріджувального середовища 6,18 6,21 Значення рН після розрідження 6,40 6,58 b) 3 трометамолом 0,001 молярним: Розріджувальне середовище Розчин NaCI Розчин NaCI Кінцевий об'єм після розрідження 251 мл 275 мл Значення рН до розрідження 8,69 8,69 Значення рН розріджувального середовища 6,25 6,06 Значення рН після розрідження 8,43 8,05 с) 3 трометамолом 0,01 молярним: Розріджу вальне середовище Розчин NaCI Розчин NaCI Кінцевий об'єм після розрідження 251 мл 275 мл Значення рН до розрідження 8,74 8,74 Значення рН розріджувального середовища 6,06 6,01 Вигляд розчину прозорий прозорий Дослідження титрування показали, що навантаження 0,01 N соляною кислотою у випадку розчинів, які не містять трометамол, уже при додаванні менше 1 мл до загального вмісту 50 мл пляшечки для інфузії призводить до сильного зниження значення рН, в результаті чого активна речовина випадає в осад. При додаванні буферного розчину 0,001 Μ трометамолу осадження спостерігається внаслідок додавання приблизно 5 мл 0,01 N розчину соляної кислоти. А розчин, вміст троме 1+250 Розчин NaCI 300 мл 8,51 6,14 6,70 Розчин NaCI 300 мл 8,69 6,12 6,61 Розчин NaCI 300 мл 8,74 5,95 прозорий тамолу в якому становить 0,01 М, залишається стабільним до моменту додаванні 0,01 N розчину соляної кислоти у кількості понад 35 мл. Розчини, що містять сполуку 1 у концентрації 0,05 мг/мл та трометамол у концентрації 0,01 М, можуть бути без проблем у широкому діапазоні розріджені стандартними інфузійними розчинами. Нижче в таблиці 3 представлені результати дослідження з розрідження: Таблиця 3 Здатність до розрідження розчинів, що містять сполуку 1 Співвідношення компонентів Розріджувальне середовище Кінцевий об'єм після розрідження а) Розрідження розчином хлористого натрію: 1:2 1:4 1:10 1:20 1:40 1:200 Розчин NaCI Розчин NaCI Розчин NaCI Розчин NaCI Розчин NaCI Розчин NaCI 10 мл 20 мл 50 мл 100 мл 200 мл 1000 мл 7 94955 8 Продовження таблиці 3 Значення рН після розрідження Співвідношення компонентів Розріджувальне середовище Кінцевий об'єм після розрідження Значення рН після розрідження 8,67 8,65 8,57 8,54 b) Розрідження іншими середовищами: 1:10 1:10 Розчин глюкози вода 50 мл 50 мл 8,37 8,61 Всі дослідження з розрідження проводили двічі. У жодному із досліджуваних розчинів не спостерігалося осадження. Як виявилося, значне зниження значення рН до діапазону нижче 8,0 відбувається лише при розрідженні сильнішому ніж 1:40. При такому сильному розрідженні не слід боятися осадження активної речовини, оскільки через велику кількість розріджувального середовища неможливо досягти межу розчинності сполуки 1. Даний винахід дає можливість одержати стабільні інфузійні розчини з високою сумісністю, що містять сполуку 1. Інфузійні розчини можуть бути введені у нерозрідженому стані або розріджені, наприклад, як інфузія при шунтуванні, разом з іншими стандартними інфузійними розчинами, такими як ізотонуючий розчин хлористого натрію або глюкози. Перевага застосування розріджених розчинів полягає в тому, що вони пропонують широкі можливості для пристосування концентрацій та дозувань до окремого випадку для оптимального індивідуального лікування кожного окремого пацієнта. Таким чином об'єктом даного винаходу є водні лікарські композиції, які містять 4-[((4карбоксибутил)-{2-[(4фенетилбензил)окси]фенетил}аміно)метил]бензойну кислоту (сполука 1) або її сіль. Зокрема даний винахід стосується водної лікарської композиції, яка містить 4[((4-карбоксибутил)-{2-[(4фенетилбензил)окси]фенетил}аміно)метил]бензойну кислоту (сполука 1) або її сіль та аміно-2-(гідроксиметил)-2-пропандіол-1,3 (трометамол). Фізіологічно прийнятними солями можуть бути солі металів або амонію та сполуки (1). Особливу перевагу надають, наприклад, солям натрію, калію, магнію або кальцію, а також солям амонію, які походять від амонію, або органічних амінів, як, наприклад, етиламін, ді- або триетиламін, ді- або триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, аргінін, лізин або етилендіамін. Водною лікарською композицією в рамках даного винаходу є композиція, які як розчинник містить в основному воду. Однак залежно від об'єму інфузії вона може необов'язково містити змішувані 50 л стандартної суміші містить: Склад Активна речовина Сполука 1 Допоміжні речовини Соляна кислота 1 М* Хлорид натрію Розчин їдкого натру 0,1 М* 8,40 7,85 1:10 Розчин плацебо 50 мл 8,72 з водою органічні розчинники у кількості до 50 % (М/об.), переважно менше 30 % (М/об.), якщо вони не погіршують фізіологічну сумісність композиції. Особливо переважно водна лікарська композиція даного винаходу в основному не містить органічні розчинники. Водна лікарська композиція даного винаходу містить від 0,0005 % (М/об.) (0,0001 % М/об. означає 0,001 г/ 100 мл) до 1 % (М/об.), переважно від 0,0025 до 0,25 % (М/об.), особливо переважно від 0,005 до 0,025 % (М/об.) сполуки (1) або її солей. Ці масові показники відносяться до загального об'єму композиції. Кількість використовуваного згідно з винаходом ізотонуючого засобу доцільно вибирати таким чином, щоб тонічність композиції становила до 430 мосмоль/кг, переважно від 250 до 330 мосмоль/кг. Водну лікарську композицію даного винаходу доцільно використовувати для парентерального введення. Парентеральне введення включає, наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньом'язове, а також внутрішньобрюшинне введення, причому більшу первагу надають внутрішньовенному введенню. Доцільне дозування становить від 24 мкг до 24 мг активної речовини для 1 × добової внутрішньовенної інфузії. Добовий об'єм інфузії не повинен перевищувати 200 мл. Водна лікарська композиція даного винаходу додатково до використовуваних згідно з винаходом компонентів може містити інші звичайні для парентеральних лікарських форм допоміжні речовини, такі як, наприклад, кислоти та основи для встановлення значення рН, а також звичайні консерванти, засоби, що покращують розчинність, та антиоксиданти. Згідно з винаходом можуть бути одержані стабільні та сумісні інфузійні розчини, що містять активну речовину сполуки (1). Можуть бути приготовані прості у застосуванні готові інфузійні розчини. Приготування розчинів можна здійснювати як у вигляді скляних пляшечок для інфузії або ампул, так і у вигляді гнучких пакетиків для інфузії або дутих упаковок bottelpack® і т.д.. Приклади виконання Приклад 1: інфузійний розчин 0,5 мг/мл Функція Маса (г) Активна речовина 27,0000 111,2016 Встановлення значення рН Ізотонування Встановлення значення рН 486,0000 675,0000 9 94955 Трометамол 10 Покращення розчинності, Стабілізація значення рН Розчинник Вода для ін'єкції Загальна кількість (відповідає 50000 мл) Активну речовину у посудині зі скла або сталі розчиняють у зазначеній кількості розчину їдкого натру. Потім додають трометамол, соляну кислоту і 5 % від загальної кількості води та перемішують, доки трометамол не розчиниться. Значення рН цього розчину становить від 8,6 до 8,8. Паралельно беруть 90 % кількості води, в якій розчиняють хлорид натрію. За допомогою розчину їдкого натру у розчині встановлюють значення рН від 8,0 до 8,5. Необхідну для цього кількість 0,1 N NaOH обґрунтовують. Після цього при перемішуванні додають спочатку розчин трометамолу, а після цього концентрат активної речовини. Значення рН розчину конт50 мл пляшечка для інфузії містить: Склад Активна речовина Сполука (1) Допоміжні речовини Соляна кислота 1 Μ Хлорид натрію Розчин їдкого натру 0,1 Μ Трометамол 65,4156 52889,18 54253,80 ролюють та за допомогою 1 Μ соляної кислоти або 0,1 розчину їдкого натру встановлюють значення рН 8,8. Суміш перемішують до того часу, доки не буде одержаний прозорий розчин. Готовий розчин фільтрують у стерильних умовах через фільтр, розмір пор якого становить 0,22 мкм (Pall Ultipor Nylon 66) при надлишковому тиску азоту 1,6 бар, дозують у 50 мл скляні пляшечки для інфузії та закривають покритими ПТФЕ хлорбутилкаучуковими пробками і ковпачками з буртиками із алюмінію. Дозовані розчини, що містять сполуку (1), автоклавують при 121 °С протягом щонайменше 20 хвилин. Приклад 2: інфузійний розчин 0,05 мг/мл Функція Активна речовина Вода для ін'єкції Кількість Надлишок (для забезпечення дозування 50 мл) Загальна кількість Встановлення значення рН Ізотонування Встановлення значення рН Покращення розчинності, Стабілізація значення рН Розчинник 50,0 мл = 1,0 мл 51,0 мл = Маса (г) 0,0025 0,103-0,150 0,450 0,063-0,150 0,061 49,4165-49,5505 50,23 51,23 Одержання здійснюють аналогічно прикладу 1. Приклад 3: інфузійний розчин 0,125 мг/мл 1 л стандартного розчину містить Склад Активна речовина Сполука (1) Допоміжні речовини Соляна кислота 1 М* Хлорид натрію Розчин їдкого натру 0,1 М* Трометамол Фукція Маса (г) Активна речовина 0,1250 2,2666 Встановлення значення рН Ізотонування Встановлення значення рН Покращення розчинності, Стабілізація значення рН Розчинник Вода для ін'єкції Загальна кількість (відповідає 1000 мл) 9,0000 3,1250 1,3333 988,8474 1004,70 г * для встановлення значення рН = 8,8. Кількість можна варіювати. Одержання здійснюють аналогічно прикладу 1. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601