Знеболюючий препарат

Знеболюючий препарат, що належить до нестероїдних протизапальних засобів, який відрізняється тим, що він містить фенілаланінову сіль щонайменше одного нестероїдного протизапального засобу, де останній переважно вибраний з ряду: ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен, флубіпрофен, метамізол, мефенамова кислота, меклофенамова кислота, толфенамова кислота, напроксен, а солеутворюючий компонент вибраний з ряду: d-фенілаланін, l-фенілаланін, d,lфенілаланін, при цьому нестероїдний протизапальний засіб та солеутворюючий компонент вибрані у мольному співвідношенні 1 до 1. Винахід належить до медицини, зокрема до нестероїдних протизапальних препаратів, призначених для усунення або полегшення больових відчуттів довільної етіології. Біль є відчуттям, яке в своєму житі переживає практично кожен. Дані досліджень свідчать, що кожна четверта людина періодично використовує різні знеболюючі препарати, а понад 30 млн. людей у світі щодня приймають ці знеболюючі засоби, причому 40 % пацієнтів - старше 60 років, [op th cit.: Proceedings of the9 World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management. - V.16. - IASP Press.-2000. - P.817-832]. Люди постійно шукали способи і засоби для полегшення болю. Відомості, що дійшли до нас з Давнього Єгипту, свідчать про те, що спроби знеболювання робилися вже в 3-5 тисячоліттях до н.е. З XV ст. до н.е. залишилися письмові свідчення про застосування знеболюючих засобів. Біль несе соціальні наслідки як для людей, які страждають від неї, так і нерідко для тих, хто здій снює за ними догляд, що може виражатися в нестачі сну та інші проблеми, включаючи неможливість працювати, доглядати за дітьми або іншими членами сім'ї та брати участь у громадській діяльності. Підтвердженням цьому є той факт, що приблизно 80 % населення планети повністю або частково позбавлені можливостей лікування помірного/сильного болю [op cit.: Lima L, Sweeney С, Palmer J.L., Bruera E., "Potent Analgesics Are More Expensive for Patients in Developing Countries:A Comparative Study," Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy. - vol.18. -no.1. 2004. - pp.59-70]. Препарати, які можуть зменшувати біль, давно і добре відомі в медицині. Ці засоби пригнічують больову чутливість, не впливаючи істотно на інші види чутливості і не порушуючи свідомості і називаються анальгетиками (з латинської: an - заперечення, algos - біль). Відомо, що сучасний представник групи знеболюючих препаратів - алкалоїд морфій - виділяли (19) UA (11) 95404 (13) (21) a201008274 (22) 02.07.2010 (24) 25.07.2011 (46) 25.07.2011, Бюл.№ 14, 2011 р. (72) КОЗЛОВСЬКИЙ ВАДИМ ОЛЕКСІЙОВИЧ, БОРИСОВА ЛЮДМИЛА ЗАХАРІВНА, ГУМЕНЮК ОЛЕКСАНДР ОЛЕКСАНДРОВИЧ (73) КОЗЛОВСЬКИЙ ВАДИМ ОЛЕКСІЙОВИЧ, БОРИСОВА ЛЮДМИЛА ЗАХАРІВНА, ГУМЕНЮК ОЛЕКСАНДР ОЛЕКСАНДРОВИЧ (56) US 5654334 05.08.1997 Bach FW, Nielsen JB, Buchholt J, Lou H, Guttler F. Correlation between cerebrospinal fluid phenylalanine and beta-endorphin in patients with phenylketonuria// Neurosci Lett. 1991 Aug 5; 129(1): 131-133 WO 90/11292 A 04.10.1990. C2 1 3 з опію (висохлого соку коробочок снодійного маку (Papaver somniferum), що не дозріли) і застосовували як знеболююче більше 5000 років тому. Інші препарати цієї групи, подібні по будові і впливу на людський організм, були синтезовані і використовувались як знеболюючі препарати із середини 50 p.p. XX ст. Ефективність таких препаратів залежить від ступеня зв'язування і блокування специфічних рецепторів мозку. Однак, сучасними методами встановлено, що стимуляція цих рецепторів препаратами, що мають високий ступінь активації (агоністичну дію), викликає такі небажані реакції організму як нудота, блювота, брадикардія (уповільнення серцевого ритму), брадипное (уповільнення подиху), запори. Дійсно, при застосуванні препаратів на зразок морфію виникає нудота, аж до блювоти, утруднення подиху (аж до апное і асфіксії), уповільнення роботи серця аж до його зупинки, що істотно обмежує їх застосування в медицині. Особливо це стосується ще одного представника класу наркотичних анальгетиків - фентанілу, при застосуванні якого побічні реакції відзначаються найчастіше, що вимагає постійного контролю з боку фахівців. У зв'язку з цим застосування фентанілу є обмеженим - в основному він застосовується в стаціонарних медичних установах. Тому цілком зрозуміло, що були початі спроби створення таких препаратів, які могли б впливати лише на певні рецептори, що відповідають за біль. Такі препарати були створені і одержали назву часткових агоністів. Незважаючи на гадану більшу перспективність препаратів із групи часткових агоністів опіатних рецепторів, ці препарати не змогли зайняти чільне місце в терапії гострого болю, оскільки їх знеболююча активність істотно нижча [ор сіt.: Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. - М.: Медицина, 1997.- 280 с]. На жаль, до сьогодні не створений жоден препарат цього ряду, який би в дозі, достатній для розвитку лікувального ефекту, не викликав би побічних дій, найчастіше пов'язаних з порушенням функцій центральної нервової системи (ЦНС). Саме наркотичні анальгетики, що впливають на опіатні рецептори, використовуються з метою одержання психічного задоволення. В усьому світі звертає на себе увагу катастрофічний ріст наркоманії і токсикоманії, що приймає майже епідемічний характер. Постійне збільшення споживання наркотичних препаратів відзначається в першу чергу серед молоді і підлітків. Тому ці препарати, крім медичних, мають і істотний ряд соціальних або законодавчих обмежень для широкого, у тому числі амбулаторного, застосування [op at: United Nations Economic and Social Council, Resolution 2005/25: Treatment of pain using opioid analgesics. New York: UN General Assembly ECOSOC, 2005]. У цьому зв'язку, певним успіхом сучасної медицини з'явилося створення трамадолу, що має невелику знеболюючу активність у порівнянні з морфіном (лише 10 % у порівнянні з ним), але в значно меншому ступені викликає негативні реакції і практично не викликає залежності при застосуванні в невеликих дозах, і у зв'язку із цим дозво 95404 4 лений для амбулаторного застосування. Проте його застосування у вигляді монотерапії рідко дозволяє досягти бажаного лікувального ефекту. Тому однією з найбільш значимих завдань медицини є пошук методів достатньо ефективної і безпечної анальгезуючої терапії. В медичній галузі велика увага приділяється розробленню сполук, які б мали знеболюючу активність, не пов'язану зі впливом на опіатні рецептори. Такі сполуки були знайдені серед речовин з різною хімічною структурою, причому загальним у них всіх виявилося те, що окрім анальгетичної дії, усім їм властива протизапальна і жарознижуюча активність, тому вони були названі нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ). До цієї групи відносять похідні саліцилової кислоти (саліциламід, ацетилсаліцилова кислота), пропіонової кислоти (ібупрофен, флурбіпрофен, кетопрофен), індолоцтової (індометацин), фенілоцтової кислоти (диклофенак), піразолу (антипірин, метамізол), оксиками (піроксикам, лорноксикам, мелоксикам), сульфонаміду (німесулід), амінофенолу (парацетамол) та інші. За останні 30 років кількість НПЗЗ значно зросла, і в даний час ця група нараховує велику кількість препаратів, що відрізняються за особливостями дії та застосування. В даний час в практичній медицині НПЗЗ використовуються для лікування різноманітних больових станів. На основі НПЗЗ створено понад 1 тис. лікарських препаратів. Здатність лікувати біль різного походження є головним чинником, що пояснює широке застосування НПЗЗ в терапевтичній, хірургічній та ревматологічній практиці. Механізм аналгетичної дії складається з кількох компонентів, кожен з яких може мати самостійне значення. Механізм дії НПЗЗ однаковий для всіх підгруп препаратів і ґрунтується на пригніченні ферменту циклооксигенази (ЦОГ). що грає ключову роль у формуванні больових відчуттів. Пригнічуючи зазначений фермент, НПЗЗ зменшують прояви запалення. Анальгезуюча дія НПЗЗ більшою мірою виявляється при болях слабкої і середньої інтенсивності, які локалізуються в м'язах, суглобах, сухожиллях, нервових стволах, а також при головному або зубному болю. При сильному вісцеральному болю, болю, пов'язаному з травмою, оперативним втручанням, пухлиною, більшість НПЗЗ менш ефективні і поступаються за силою аналгетичної дії наркотичним анальгетикам. Окрім того, НПЗЗ так само є досить небезпечними для людини, що, на думку багатьох учених, повинно обмежувати їх застосування [op cit: th Proceedings of the9 World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management. - V.16. - IASP Press. - 2000. - P. 817-832]. Навіть короткочасний прийом НПЗЗ в дозах, достатніх для аналгезії, може викликати серйозні побічні ефекти, які становлять загрозу здоров'ю і життю пацієнтів. Одним з небезпечних побічних ефектів НПЗЗ є ураження слизової оболонки шлунка. Вони виявляються приблизно у 70 % хворих, які приймають НПЗЗ протягом 1,5 міс. і більше [op cit.: Каратеев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалитель 5 ными препаратами // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. № 4. - С. 34-39.]. До препаратів, які найчастіше викликають враження слизової оболонки, слід віднести індометацин, диклофенак, піроксикам, толметин, суліндак кетопрофен, ацетилсаліцилова кислота. Найменший виразкоутворюючий індекс у препаратів парацетамолу, ібупрофену, метамізолу та так званих селективних інгібіторів циклооксигенази 2 мелоксикаму, целекоксибу. Але ці препарати проявляють і значно слабкішу знеболюючу дію. [op cit: Ronald Emkey // Efficacy and Safety of Tramadol/Acetaminophen Tablets (Ultracet(R)) as Add-on Therapy for Osteoarthritis Pain in Subjects Receiving a COX-2 Nonsteroidal Antiinflammatory Drug: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial" // J. Rheumatol 2004; 31:150-156]. Фахівці постійно ведуть спроби підвищити ефективність знеболюючих препаратів та зменшити ризик їх побічної дії. Одним з методів такого підходу є комбінування декількох препаратів, оскільки відомо, що комбінація двох препаратів в половинних дозах, може давати такий самий ефект, як і повна доза кожного з компонентів при зниженні ризику побічних ефектів. Тому часто користуються комбінуванням різних класів аналгетичних препаратів, наприклад опіоїдного чи НПЗЗ, НПЗЗ чи спазмолітика [op cit: Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. "Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли". Методические указания. Краткое руководство для врачей. - М., 2005 - 80 с.]. Такі комбінації відомі під торговельними назвами паратрал®, залдіар® [Компедиум 2006. Лекарственные препараты. / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2006 - т. І. 2270 с, C. Л-508-509]. Застосування даної комбінації препаратів дозволяє не тільки досягти адекватного анальгетичного ефекту з мінімальними побічними реакціями, але й зменшити дозу НПЗЗ [op cit: McQuay, J.Edwards. Meta-analysis of single dose oral tramadol plus acetominofen in acute postoperative pain. European Journal of Anaestasiology, 2003; 20 (Suppl28): 19-22]. Хоча такого роду препарати значно більш ефективні для лікування больових синдромів, ніж нестероїдні протизапальні препарати у вигляді, вони не в змозі вирішити проблему безпечного контролю больових відчуттів. Як було встановлено в ході клінічних досліджень, середня щоденна доза комбінованого препарату трамадолу/парацетамолу, яка забезпечує надійний знеболюючий ефект, складає 154 мг трамадолу і 1332 мг парацетамолу [op cit: Ronald Emkey // Efficacy and Safety of Tramadol/Acetaminophen Tablets (Ultracet(R)) as Add-on Therapy for Osteoarthritis Pain in Subjects Receiving a COX-2 Nonsteroidal Antiinflammatory Drug:A Multicenter, Randomized, Double-Blind,Placebo-Controlled Trial" // J. Rheumatol 2004; 31:150-156.]. Така доза забезпечує більш адекватний контроль над болем, 95404 6 ніж інші засоби, а тим більше плацебо. Але в той же час вказана доза викликає ряд небажаних побічних ефектів - були відзначені сонливість (6,5 %), нудота (4,6 %), запори (3,3 %). При цьому слід зазначити, що доза парацетамолу, яка перевищує 1000 мг на добу, є небезпечною в силу його високої гепатотоксичності. Отже, таке поєднання компонентів не є безпечним. Іншим підходом удосконалення існуючих знеболюючих засобів в сенсі зменшення ризику побічних ефектів є використання їх у вигляді різноманітних фармацевтичних солей, оскільки відомо, що солеутворюючий компонент може істотно змінювати токсичність, а іноді і активність основного знеболюючого компоненту, що пов'язано з зміною фізико-хімічних властивостей речовин, а відтак і фармакокінетичними особливостями. Наочно цей факт можливо проілюструвати декількома прикладами: 1) Буторфанол як наркотичний анальгетик використовується у вигляді гідрохлориду та нафтоату або їх комбінації, при цьому гідрохлоридна сіль буторфанолу швидко всмоктується з шлунковокишкового тракту та забезпечує швидкий знеболюючий ефект, нафтоатна сіль повільно всмоктується в кровотік, що дозволяє тривало підтримувати необхідну концентрацію буторфанолу в крові. 2) Метамізол натрію відрізняється від метамізолу магнію повнотою всмоктування в шлунковокишковому тракті. 3) Ацетилсаліцилова кислота добре всмоктується, але подразнює шлунок і може провокувати виразку, а її кальцієва сіль чи сіль з сечовиною (ці сполуки точно описано в цій області знань (MERCK INDEX 11th Edition. - p. 250) значно менше подразнює шлунок, але погано всмоктується, тому їх майже не застосовують в клінічній практиці; алюмінієва сіль ацетилсаліцилової кислоти не подразнює шлунок та добре всмоктується, але надлишок іонів алюмінію може чинити сам по собі токсичну дію, тому її застосування алюмінієвої солі ацетилсаліцилової кислоти обмежене. Подібний технічний результат розкривається і в патенті РФ 2064475 (дата публікації 27.07.1996), де ацетилсаліцилова кислота застосовується у вигляді [трис(гідроксиметил)метил]амонійної солі, яка має назву "Тріаспін". Тріаспін, на відміну від ацетилсаліцилової кислоти та солі аспірину з Д, Lлізином не має місцево подразнювальної дії при введенні протягом 10 діб та не справляє негативного впливу на всі внутрішні органи тварин, і його токсичність становить 1,65 г/кг, у той час як аналогічний показник інших солей ацетилсаліцилової кислоти становить 1,2 г / кг. Одним з підходів до заміни солеутворюючих інгредієнтів є використання амінокислот. Наприклад, як уже зазначалось, ацетилсаліцилову кислоту з успіхом використовують у вигляді лізинової солі (її навіть вводять довенно), теж стосується і ібупрофену, який також з успіхом використовують у вигляді лізинової солі. Очевидно, що шляхом заміни солеутворючого компоненту з фармакологічно мало активного, на такий, який би ніс на собі і частину фармакологічної активності (як наприклад в Патенті РФ 2167856 дата публікації 27.05.2001, 7 де приводяться солі інгібіторів циклооксигенази з інгібіторами системи донорів оксиду азоту) можливо б було створити фармацевтичну сіль знеболюючого препарату, в якій би кожен з компонентів мав би знеболюючу активність при меншому використанні доз. Можливо припустити, що відбудуться зміни і в токсичності такого препарату. Для підтвердження суджень можливо навести дані по виразкоутворюючій активності ацетилсаліцилової кислоти та ацетилсаліцилату лізину, індекс ульцерогенності якого на 12 % менше [Патент Японії 56-113744 дата публікації 24.02.1981]. В усьому світі ведуться дослідження з пошуку технологій для отримання більш безпечних аналгетичних препаратів. В ході експериментів неочікувано виявилось, що фенілаланінові солі НПЗЗ чинять виражений знеболюючий ефект при низькому індексі ульцерогенності. Фенілаланін, амінокислота, яка при тривалому застосуванні може проявляти значний аналгетичний ефект, навіть тоді, коли інші аналгетичні засоби були не ефективними. Механізм дії пов'язаний з гальмуванням метаболізму природних анальгетичних пептидів мозку - ендорфінів [op cit Christianson D.W., Mangani S., Shoham G., Lipscomb W.N. "Binding of D-phenylalanine and Dtyrosine to carboxypeptidase A." // Journal of Biological Chemistry. - 1989.- Aug 5; 264(22): 1284953, Bach FW, Nielsen JB, Buchholt J, Lou H., Guttler F. Correlation between cerebrospinal fluid phenylalanine and beta-endorphin in patients with phenylketonuria// Neurosci Lett. - 1991. - Aug 5; 129(1): 131-3]. За прототип винаходу прийнята лізинова сіль ацетилсаліцилової кислоти, відома під торговими марками "Ацелізин" та "Аспізол" [Патент РФ № 2163905 від 10 березня 2001 г]. Однак цей лікарський засіб можна характеризувати як такий, що не спричиняє достатньо вираженого знеболюючого ефекту, через що його застосування доцільне у випадках, коли лікування не пов'язане з проблемою терапії тривалого больового синдрому, який найчастіше має місце в онкології, при ревматичних болях, тощо. В основу винаходу поставлена задача розробити знеболюючий препарат шляхом отримання фенілаланінової солі НПЗЗ, чим забезпечується стійкий знеболюючий ефект при больовому синдромі довільної етнології. Поставлена задача вирішується тим, що знеболюючий препарат, згідно з винаходом, містить фенілаланінову сіль щонайменше одного нестероїдного протизапального засобу, де останній може бути вибраний з ряду: ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен, флубіпрофен, метамізол, мефенамова кислота, меклофенамова кислота, толфенамова кислота, напроксен, а солеутворюючий компонент може бути вибраний з ряду: d-фенілаланін, lфенілаланін, d,l-фенілаланін, при цьому, нестероїдний протизапальний засіб та солеутворюючий компонент вибрані у мольному співвідношенні 1 до 1. Вказаний вище технічний результат, який досягається при використанні запропонованого лікарського засобу, обумовлений ознаками, які відрі 95404 8 зняють його від ознак подібних комбінованих препаратів, описаних згідно відомого рівня техніки, зокрема, у винаході, прийнятому за прототип. Представлений знеболюючий препарат забезпечує ефективну і безпечну з погляду анестезуючої терапії лікувальну дію при зниженні до мінімуму побічних ефектів і доз вибраного препарату. Фенілаланінова сіль вказаних НПЗЗ чинить (як буде показано нижче) виражену знеболювальну дію при низькому індексі ульцерогенності. При виготовленні запропонованого препарату сировиною у всіх випадках служили доступні як фармакопейні препарати і як хімічні реактиви субстанції зазначених інгредієнтів, які мали якість не нижче "хч" (хімічно чисті). Спосіб отримання знеболюючого препарату. Виготовлення експериментальних зразків фенілаланінових солей препаратів НПЗЗ, які собою являють кислоти з вільною карбоксильною групою, проводили за відомими фахівцям методиками солеутворення. Похідні НПЗЗ з зазначеними властивостями одержують взаємодією НПЗЗ з фенілаланіном в мольному співвідношенні компонентів 1 до 1 в присутності води і органічних розчинників, таких як аліфатичні спирти (метанол, етанол та ін.), ароматичних вуглеводнів, тощо. Цільові продукти виділяють, як правило, з наступним декантуванням або випаровуванням розчинника і сушінням залишку до постійної маси (і, за бажанням, промиванням та додатковою перекристалізацією). Фахівцеві зрозуміло, що приготування твердих лікарських форм із необхідним вмістом субстанцій не представляє особливих труднощів. Фахівцеві також зрозуміло, що приготування ін'єкційних лікарських форм із необхідним вмістом субстанцій також не представляє особливих труднощів: розчинення зазначених субстанцій в ізотонічному розчині хлориду натрію з додавання бензилового спирту або пропіленгліколю як солюбілізаторів, бензоату натрію як консерванту і глюконату натрію як стабілізатору до одержання необхідних концентрацій діючих речовин в 1 мол. Експериментальна перевірка препаратів відповідно до винаходу. Дослідження проводили на породі мишей з використанням методики "оцтових судом", що є адекватною моделлю больового стану [Методичні рекомендації. К.: Фарм. комітет МЗ України, 1995. 62 с.] і відтворюється шляхом внутрішньочеревинного введення 1 %-ної оцтової кислоти (алгогенний агент) у дозі 0,1 мл на 10 г ваги тварини. Оцінювали час до появи першої судоми (латентний період) і кількість судом за 10 хвилин. Експериментальний препарат і препарати порівняння вводили в еквівалентних дозах через зонд безпосередньо в шлунок, розчиняючи їх у крохмальному слизу, протягом 10 діб, останній раз за 30 хв до введення алгогенного (больового, ноцицептивного) агента. Після закінчення строку експерименту тварини були виведені з експерименту евтаназією відповідно до Гельсінської декларації по гуманному відношенню до тварин. Отримані дані обробляли статистично. Значки (*) після чисел показують, що статистичні розходження р