Спосіб лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку протипухлинною аутовакциною

Спосіб лікування хворих на злоякісні пухлини головного мозку протипухлинною аутовакциною, який полягає в тому, що імунотерапію пацієнтам з видаленою хірургічним шляхом пухлиною починають після променевої або променевої та хіміотерапії шляхом 3-разового з інтервалом в 7 днів підшкірного введення аутовакцини, який відрізняється тим, що застосовують вакцину, виготовлену з пухлинних клітин, оброблених 0,050,20% розчином цитотоксичного лектину, виділеного з культуральної рідини мікроорганізму В. subtilis B-7025, в кількості 3,0мл з ревакцинаціями через 1 та 3 місяці. Винахід стосується медицини, а саме онкології, і може використовуватись при імунотерапії прооперованих хворих на злоякісні пухлини головного мозку (ЗПГМ). Починаючи з 90-х років XX століття, в багатьох країнах світу, включаючи Україну, спостерігають поступове збільшення захворюваності на ЗПГМ. За даними Національного канцер-реєстру України вони віднесені до пухлин, які мають найбільші темпи зростання захворюваності населення і нині займають 9 місце в структурі онкологічних захворювань [1-2]. Гліальні пухлини уражають практично всі вікові групи, при цьому найчастіше спостерігаються в 30-50-річному віці. Високий ступінь злоякісності переважної більшості ЗПГМ, інвазивний характер росту, відсутність чітких меж пухлини, їх поширення у функціонально важливі зони та структури головного мозку суттєво обмежують можливості хірургічних та променевих методів лікування [3-4]. Все викладене обумовлює актуальність проблеми підвищення ефективності діагностики та лікування пацієнтів із ЗПГМ. Сучасною стратегією лікування хворих зі ЗПГМ є комплексний підхід, який полягає у хірургічному видаленні пухлини, проведенні променевої та хіміотерапії, використанні ад'ювантних методів. Під вищення ефективності лікування таких хворих пов'язують з розробкою і використанням сучасних біотехнологій, зокрема засобів і методів імунотерапії [5-6]. Актуальність використання імунотерапії при комбінованому лікуванні хворих обумовлена її перевагами перед променевою та хіміотерапією, оскільки на відміну від останніх не пошкоджує нормальні клітини і діє на злоякісні клітини незалежно від фази клітинного циклу. Саме тому імунотерапія розглядається як четвертий основний спосіб лікування в онкології і включає в себе різні методи впливу як на пухлину, так і на імунну систему. Найбільш близьким аналогом до способу, що заявляється, є спосіб післяопераційної специфічної імунотерапії хворих на ЗПГМ [7], який полягає в тому, що аутолізат пухлинних клітин хворого, отриманий за допомогою продуктів метаболізму бактеріального штаму Bacillus mesentericus АБ-56 вводили підшкірно 4 рази з інтервалом в 3-5 днів у збільшуваних дозах (3-4, 5, 6 та 7мл) з ревакцинацією через два місяці. На весь курс імунотерапії припадало 25 мл вакцини, що складало 280-340 мг загального білка. Включення методів активної специфічної імунотерапії або комбінованих методів імунотерапії з неспецифічним лікуванням (реуміцином, левамізолом) злоякісних гліом приводило (19) UA (11) 95522 (13) C2 (21) a200912017 (22) 23.11.2009 (24) 10.08.2011 (46) 10.08.2011, Бюл.№ 15, 2011 р. (72) ПОТЕБНЯ ГРИГОРІЙ ПЛАТОНОВИЧ, ТАНАСІЄНКО ОЛЬГА АНДРІЇВНА, БОМБІН АНДРІЙ В'ЯЧЕСЛАВОВИЧ, ЛІСОВЕНКО ГАЛИНА СТЕПАНІВНА, КОХАНІВСЬКА ЛЮБОВ МИКОЛАЇВНА, ЧЕХУН ВАСИЛЬ ФЕДОРОВИЧ (73) ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМ. Р.Є. КАВЕЦЬКОГО НАН УКРАЇНИ (56) RU 2262941 C2 27.10.2005 UA 57869 C2 15.07.2003 3 95522 до достовірного підвищення виживаності у цій категорії хворих порівняно з контрольними групами у 1,5 та 2 рази відповідно [8]. Застосування аутолізату пухлинних клітин і левамізолу в схемах лікування хворих зі ЗПГМ покращує показники клітинного та гуморального ланок імунітету. В основу винаходу, що заявляється, поставлена задача удосконалення способу імунотерапії хворих на ЗПГМ після хірургічного видалення пухлини і вирішується шляхом: а) використання протипухлинної аутовакцини (ПАВ) з вищою імуногенністю, виготовленої за допомогою цитотоксичних пектинів [9], виділених з культуральної рідини бактеріального штаму В.subtilis В-7025 [10], б) комбінованого застосування променевої та/або хіміотерапії з імунотерапією ПАВ, що дозволяє підвищити ефективність лікування хворих зі ЗПГМ та подовжити середню тривалість і якість життя пацієнтів. Поставлена задача вирішується шляхом використання ПАВ, виготовленої з пухлинних клітин прооперованого хворого, які обробляють цитотоксичними пектинами, виділеними з культуральної рідини бактеріального штаму В. subtilis В-7025. Вакцину вводять прооперованому хворомупісля променевої або променевої та хіміотерапії підшкірно 3 рази, з інтервалом у 7 днів, з наступними ревакцинаціями через 1 та 3 місяці. Застосування ПАВ на основі одержаного та очищеного бактеріального цитотоксичного лектину дозволяє уникнути надмірного білкового навантаження на імунну систему пацієнтів, підвищити ефективність лікування та поліпшити якість життя хворих. Суть способу лікування хворих на ЗПГМ, що заявляється, полягає в тому, що на 7-10 день після променевої або променевої та хіміотерапії проводять 3-разову підшкірну імунізацію аутовакциною, виготовленою з пухлинних клітин, оброблених 0,5% розчином виділеного з культуральної рідини мікроорганізму В.subtilis B-7025 і очищеного цитотоксичного лектину, в дозі 3,0мл з наступними ревакцинаціями через 1 та 3 місяці. Клінічні випробування способу, що заявляється, проводили у 2-ому нейрохірургічному відділенні КЗ "Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. I.I.Мечникова". Всі дослідження проведені відповідно до Закону України "Про лікарські засоби" з урахуванням вимог і етичних принципів Гельсінської декларації, а їх програма схвалена комісією з 4 біоетики Дніпропетровської державної медичної академії (протокол №9 від 19.09.2002р.). Усі хворі дали інформовану письмову згоду на участь у випробуваннях. В залежності від схеми лікування хворі на ЗПГМ були рандомізовано розподілені на 6 груп: з них 4 контрольні (хірургічне видалення пухлини (ХВП) - 40 хворих, ХВП+хіміотерапія (XT) - 30, ХВП+променева терапія (ПТ)–n=40, ХВП+ПТ+XT– n=30) та 2 основні, хворі, у яких в комплексному лікуванні було застосовано аутовакцинотерапію (ХВП+ПТ+ПАВ–n=30, і ХВП+ПТ+XT+ПАВ–n=15). Після хірургічного видалення пухлини 45 пацієнтам основних груп через 25-30 діб після закінчення променевої терапії підшкірно один раз на тиждень 3-разово вводили ПАВ, яку готували із аутологічного пухлинного матеріалу шляхом обробки цитотоксичним лектином, виділеним з продуктів метаболізму бактеріального штаму В.subtilis В7025. Вакцину стерильно фасували і зберігали при температурі -18-25°C, розморожуючи безпосередньо перед введенням. Сумарна доза введеної ПАВ за білком складала 45-60мг. Імунологічне обстеження проводили в динаміці лікування: до та після оперативного втручання, після закінчення променевої терапії, після закінчення повного курсу вакцинотерапії в основних групах та через аналогічний проміжок часу в контрольних групах. Основними критеріями ефективності застосування ПАВ у комплексному лікуванні хворих зі ЗПГМ були тривалість та якість життя пацієнтів основних і контрольних груп, а також імунологічні показники імунотерапії. Враховуючи те, що практично 90-100% хворих зі ЗПГМ помирає протягом першого року, основну увагу приділяли аналізу одно- та 3-річної виживаності хворих. Вплив ПАВ на ефективність лікування було виявлено вже на етапах проміжного аналізу результатів дослідження 1-го року спостереження (табл. 1). Вже через 6 місяців виживаність прооперованих хворих, у яких була застосована ПТ+ПАВ, на 45% перевищувала таку у хворих, які отримували лише ПТ. Через 12 місяців в контрольній групі (ХВП+ПТ) всі хворі померли, а в дослідній групі (ХВП+ПТ+ПАВ) 50% пацієнтів залишалися живими. Введення в схему лікування цих груп хіміотерапії практично не впливало на однорічну виживаність хворих. Таблиця 1 Виживаність хворих із ЗПГМ протягом 1-го року спостереження при різних схемах лікування № групи Групи хворих 1. 2. 3. 4. 5. 6. ХВП (n=40) ХВП+XT (n=30) ХВП+ПТ (n=40) ХВП+ПТ+ПАВ (n=30) ХВП+ПТ+ХТ (n=30) ХВП+ПТ+ХТ+ПАВ (n=15) Примітки: *1,2,3,5 Загальна виживаність (%) через: 6 міс. 9 міс. 12 міс. 27,5±7,1 10,0±4,7 0 46,7±9,1 16,7±6,8 0 55,0±7,9 20,0±6,3 0 *1,2,3 *1,2,3 *1,2,3,5 100,0 80,0±7,3 50,0±9,1 93,3±4,6 5б,7±9,0 10,0±5,5 *1,2,3 *1,2,3,5 *1,2,3,5 100,0 93,3±6,4 60,0±12,6 р