Універсальні висококонцентровані композиції для боротьби з ектопаразитами

1. Композиція для місцевого застосування для профілактики або лікування інфекції або зараження ектопаразитами у теплокровної тварини, яка включає (маса/об'єм): приблизно від 5 до 25 % метафлумізону; кількість, меншу ніж або рівну приблизно 15 %, диметилсульфоксиду; приблизно від 2 до 15 % спиртової алкоксилатної поверхнево-активної речовини або нонілфенольної етоксилатної поверхнево-активної речовини, або поліоксил 35 рицинової олії; та приблизно від 50 до 80 % розчинника-носія, що не містить гідроксильної групи. 2. Композиція за п. 1, яка включає приблизно від 15 до 25 % метафлумізону. 3. Композиція за п. 1 або п. 2, у якій поверхневоактивна речовина присутня у кількості від приблизно 2 до приблизно 8 % (маса/об'єм). 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, у якій нонілфенольна етоксилатна поверхнево-активна речовина являє собою Tergitol® NP13. 2 (19) 1 3 Ця заявка заявляє пріоритет паралельно перебуваючої на розгляді попередньої заявки за номером 60/683,949, поданої 24 травня 2005 p., повний опис якої включено авторами шляхом посилання. До членистоногих ектопаразитів, які зазвичай уражують теплокровних тварин, належать кліщі, воші, блохи, м'ясні мухи, ектопаразит виду Lucilia, який паразитує на вівцях, жалючі комахи, включаючи кровососку овечу (Melophagus ovinus) та мігруючі двокрилі личинки, такі, як Hypoderma та Dermataobia, що паразитують на великій рогатій худобі, Gastrophilus, що паразитує на конях, та Cuterebra, що паразитує на гризунах. Метафлумізон застосовують для профілактики та боротьби з ектопаразитами у теплокровних тварин. Місцеве застосування цієї активної речовини є оптимальним способом введення цієї сполуки. Для забезпечення ефективного захисту від ектопаразитної інфекції або інвазії у теплокровних тварин бажано застосовувати композиції, які мають порівняно високе наповнення активним агентом, але такі композиції мають бути стійкими, як стосовно фізичного складу, так і стосовно хімічної стійкості активної речовини. Метафлумізон є одним з кількох корисних інсектицидних агентів, які знаходять особливе застосування у боротьбі з блохами та кліщами на тваринах, зокрема, свійських тваринах, таких, як собаки, коти та коні, та худобі, такій, як велика рогата худоба, вівці та кози. Йому віддають особливу перевагу завдяки тому, що він може забезпечувати 4-6-тижневий захист від бліх та кліщів для свійських тварин, але він може бути корисним для багатьох інших видів, якщо можна розробити відповідні композиції. Однак композицію метафлумізону важко створити через її нерозчинність у багатьох розчинниках та її нестійкість у присутності первинних спиртів. Метою даного винаходу є забезпечення універсальної композиції для місцевого нанесення, яка має порівняно високе наповнення метафлумізоном і яка забезпечує захист від ектопаразитної інвазії. У найкращому варіанті композиція може функціонувати як концентрат, який з простими модифікаціями може бути пристосований для лікування багатьох інших тварин. Таким чином, концентрована композиція може застосовуватись як композиція малого об'єму для конкретного місця призначення, наприклад, для захисту свійських тварин, а при подальшому розведенні може застосовуватись як традиційні pour-on-продукти для сільськогосподарських тварин, а при ще більшому розведенні може застосовуватися для емульгованих аерозолів, які доставляють через аерозольний розпилювач, або насосного аерозолю з багатьма об'ємами доз та/або додатку до раціону. Іншою метою даного винаходу є забезпечення способу профілактики або лікування ектопаразитної інвазії акарид або членистоногих у тварин, зокрема, теплокровних тварин, з застосуванням композицій згідно з винаходом. Ще однією метою даного винаходу є зниження або контроль над проліферацією таких комах у теплокровних тварин протягом тривалого періоду 96415 4 часу через місцеве нанесення активної речовини, з композицією, яка є достатньо м'якою й неподразливою для уникнення негативних реакцій на шкірі після введення, але має здатність до утримання на шкірі тварини та/або утворення покриття протягом часу, необхідного для захисту. Ці та інші цілі даного винаходу стануть більш зрозумілими по ознайомленню з його описом, викладеним далі, а також супровідною формулою винаходу. Даний винахід забезпечує висококонцентровані композиції для місцевого нанесення, які включають на основі маси-об'єму: від приблизно 5% до приблизно 25% метафлумізону; від приблизно 0%до приблизно 15% місткоутворювального агента; від приблизно 2 до приблизно 15% поверхнево-активної речовини; і від приблизно 50% до приблизно 80% розчинника-носія. Даний винахід також забезпечує спосіб профілактики або лікування ектопаразитної інфекції або інвазії у теплокровної тварини, причому спосіб включає місцеве нанесення на шкіру тварини ефективної проти акаридних та членистоногих ектопаразитів кількості композиції згідно з цим винаходом. Згідно з даним винаходом, висококонцентровані композиції включають метафлумізон; необов'язковий місткоутворювальний агент або речовину, яка сприяє проникненню, поверхнево-активну речовину та розчинник-носій. Винахід також забезпечує спосіб профілактики або лікування ектопаразитної інфекції або інвазії акарид або членистоногих у теплокровних тварин шляхом місцевого нанесення вищезгаданих композицій. Оптимальні висококонцентровані композиції згідно з цим винаходом включають на основі масиоб'єму: від приблизно 5% до приблизно 25% метафлумізону; від приблизно 0%до приблизно 15% місткоутворювального агента; від приблизно 2 до приблизно 15%, зокрема, від приблизно 2 до приблизно 8%, поверхнево-активної речовини і від приблизно 50% до приблизно 80% розчинника-носія. У деяких варіантах втілення до композиції включають від приблизно 15% до приблизно 25% метафлумізон, наприклад, приблизно 20%. У деяких варіантах втілення включають від приблизно 5% до приблизно 15% місткоутворювального агента, наприклад, приблизно 10%. У деяких варіантах втілення включають від приблизно 50% до приблизно 60% розчинника-носія. Без прив'язування до будь-якої конкретної теорії, вважається, що композиції згідно з даним винаходом мають необхідну стійкість завдяки фізичній та/або хімічній взаємодії між поверхневоактивною речовиною та метафлумізоном. Точна природа взаємодії є невідомою, але поверхневоактивна речовина явно стабілізує метафлумізон у 5 96415 6 розчині, забезпечуючи збереження утвореною в кількість може бути й іншою, зокрема, у випадках, результаті композицією потрібних фізичних харакколи кінцеве застосування композиції передбачає теристик протягом певного часу без втрати ефекпероральне введення. тивності активної речовини. Крім того, композиція Поверхнево-активна речовина, яку застосовує достатньо в'язкою для утримання на шкірі та/або ють у даному винаході, може бути окремою повершерсті тварини та знімання через потрібний період хнево-активною речовиною або сумішшю двох або часу. більшої кількості поверхнево-активних речовин, Несподівано було виявлено, що ці висококонщо також залежить від того, чи є кінцеве застосуцентровані композиції також можуть бути застосовання композиції місцевим чи пероральним. Повевані для одержання більш розведених композицій рхнево-активна речовина не повинна викликати для застосування різними іншими способами, тобподразнення і бути токсичною. Оптимальними є то, для застосування як pour-on-композиції для неіонні поверхнево-активні речовини з низьким великих тварин, як аерозолі для великих тварин спіненням, такі, як поверхнево-активні речовини, або для застосування поза межами приміщень, а які є алкоксилатами спиртів, серед яких перевагу також як композиція, що піддається розведенню віддають виробам від Uniqema, які продаються під ® водою для додавання до раціону та/або води для товарною назвою Synperonic NCA 810, 830 та пиття для тварин, яких піддають лікуванню. В цьо850. Іншими корисними поверхнево-активними му полягає подвійна перевага забезпечення конречовинами є нонілфенол етоксилати, серед яких центрованої композиції, яка може постачатися перевагу віддають виробам від Dow Chemical кінцевому користувачеві для розведення та застоCompany, які продаються під товарною назвою ® сування або розробникові проміжної рецептури Tergitol NP, у композиціях згідно з даним винаходля приготування композицій. Високий ступінь надом також можуть застосовуватися додаткові поповнення метафлумізоном у композиції, таким верхнево-активні речовини, включаючи відповідчином, забезпечує малий об'єм композиції для ним чином вибрані аніонні та катіонні поверхневозастосування композиції конкретного призначення, активні речовини. Особливо корисні властивості наприклад, для свійських тварин, зокрема, котявиявляють в аніонних поверхнево-активних речочих. Концентрат після цього може бути розведений винах, таких, як діоктилсульфосукцинатні солі. відповідним органічним розчинником для застосуЗазвичай поверхнево-активну речовину застовання як pour-on-композиція або як аерозоль, або совують на рівні від приблизно 2 до приблизно водою для забезпечення добавки до раціону/води. 15% (маса/об'єм), зокрема, від приблизно 2 до Метафлумізон, атакож його застосування у приблизно 8% (маса/об'єм) композиції, але ці знаветеринарії описано у Патенті США № 5,543,573 чення можуть дещо змінюватися, залежно від кінта американській опублікованій заявці 2004цевого застосування композиції. У разі, коли кінце0122075А1, які включаються авторами шляхом ве застосування концентрату передбачає посилання. З хімічної точки зору він є відомим як аерозольну композицію або дисперговану у воді (Ε Ζ)-2-[2-(4-ціанофеніл)-1-[3добавку до раціону/води, може бути бажаним до(трифторометил)феніл]етиліден]-N-[4давання іншої поверхнево-активної речовини для (трифторометокси)феніл]гідразинкарбоксамід. забезпечення розведеної композиції як однорідної фази. Це гарантує, що аерозоль не закупорюватиме насадку для розпилення, і активна речовина рівномірно розподілятиметься у диспергованому продукті. У таких випадках до композиції концентрату додають додаткову поверхнево-активну речовину, або до композиції для кінцевого застосування додають розріджувальний розчинник. Особливо корисними поверхнево-активними речовинами для застосування з органічним розріджувальним розчинником є неіонні поверхнево-активні До місткоутворювальних агентів або речовин, речовини, такі, як поліоксил 35 рицинова олія, яка ® які сприяють проникненню, прийнятних для застопродається під торговою назвою Cremophor . сування у композиціях згідно з цим винаходом, Розчинник-носій для композицій згідно з даним крім інших, належать, алкілметилсульфоксиди винаходом може бути єдиним розчинником або (такі, як диметилсульфоксид, децилметилсульфосумішшю розчинників. Через нестійкість метафлуксид та тетрадецилметилсульфоксид); піролідони мізону у присутності первинних спиртів оптималь(такі, як 2-піролідон, N-метил-2-піролідон та N-(2ними розчинниками є розчинники, які не містять гідроксиетил) піролідон); лаурокапрам; та різні інші гідроксильної групи, зокрема, такі, як -гексалактон розчинники, такі, як ацетон, диметилацетамід, ди(також відомий як -капролактон; етил бутиролакметилформамід та тетрагідрофурфуриловий тон; -етил-n-бутиролактон; гексанолід-1, 4; спирт. До інших місткоутворювальних агентів налактон 4-гідроксигексанової кислоти або тонкалід). лежать амфіфільні речовини, такі, як LНеобов'язково можуть застосовуватись інші розамінокислоти та жирні кислоти. Додаткові місткоучинники, такі, як Ν,Ν-діетил-m-толуамід, евкаліптворювальні агенти описано у публікації тол, диметилізосорбід, діізопропіладипат та/або 1Remington: The Science and Practice of Pharmacy, th метокси-2-пропілацетат у комбінації з 19 Edition (1995), cтop. 1583. Зазвичай місткоутгексалактоном для включення розчинника-носія. ворювальні агенти застосовують на рівні приблизДля одержання висококонцентрованої компоно 10% (маса/об'єм) композиції, коли кінцеве зазиції згідно з даним винаходом метафлумізон розстосування передбачає місцеве нанесення, але ця 7 96415 8 чиняють у розчиннику-носії або розчинниках-носіях приклад, 20 мг/кг для собак і 40 мг/кг для котів, але і у разі потреби до суміші додають поверхневонижчі дози, до 5 мг/кг, виявляють ефективність для активну речовину та місткоутворювальний агент. великих тварин, таких, як коні та велика рогата Цю композицію потім застосовують як висококонхудоба. центровану композицію конкретного призначення Для полегшення розуміння винаходу нижче або піддають подальшому розведенню для іншого представлено приклади, насамперед, з метою застосування. пояснення конкретного варіанта його втілення. Особливо оптимальна композиція для місцеВинахід не повинен розглядатись як такий, що вого нанесення для теплокровних тварин включає, ними обмежується, за винятком випадків, визнана основі маси-об'єму, від приблизно 5% до прибчених формулою винаходу. лизно 25 % метафлумізону; приблизно 10% містПРИКЛАД 1 коутворювального агента, зокрема, диметилсульОДЕРЖАННЯ ВИСОКОКОНЦЕНТРОВАНОЇ фоксиду, від приблизно 2 до приблизно 8% КОМПОЗИЦІЇ МЕТАФЛУМІЗОНУ, ПРИДАТНОЇ неіонної, поверхнево-активної речовини з низьким ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ НА КОНКРЕТНОМУ МІСЦІ спіненням; і приблизно 50-60% розчинника-носія, До 10 грамів DMSO додають 40 грамів зокрема, -гексалактону. гексалактону. До цієї суміші розчинників додають Висококонцентровані композиції згідно з цим 20 г метафлумізону. Може бути застосоване легке винаходом також можуть включати інші агенти, нагрівання (40°С) для полегшення процесу розчивідомі спеціалістам у даній галузі, такі, як консернення. До одержаного в результаті розчину при ванти (наприклад, метилпарабен та пропілпараперемішуванні додають 6 г поверхнево-активної ® бен), барвники, антиоксиданти і т. ін. Зазвичай ці речовини - алкоксилату спирту Synperonic NCA агенти мають бути присутні у композиціях у кілько830. Доводять до 100 мл за допомогою сті приблизно до 2% на основі маси-об'єму. гексалактону. При місцевому нанесенні композиції згідно з Утворену таким чином композицію наносять на цим винаходом є високоефективними для профіконкретне місце (мала топічна доза) при лікуванні лактики або лікування ектопаразитної інфекції або котів. інвазії протягом тривалого періоду часу у теплокЕфективність такої композиції показано нижче ровних тварин, таких, як корови, вівці, коні, вербу таблиці ефективності: люди, олені, свині, кози, собаки, коти, птахи та ін. Типові дози для свійських тварин становлять, наДні після лікування Нелікована контрольна група, кількість бліх на кота 20% метафлумізон місцево, 40 мг/кг, % ефективності ПРИКЛАД 2 ОДЕРЖАННЯ ПРЕПАРАТУ МЕТАФЛУМІЗОНУ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ НА КОНКРЕТНОМУ МІСЦІ З ВИСОКОКОНЦЕНТРОВАНОЇ КОМПОЗИЦІЇ ЗА ПРИКЛАДОМ 1 До 25 мл висококонцентрованої композиції, одержаної у Прикладі 1, додають 100 мл гексалактону. В результаті одержують композицію для нанесення на конкретне місце, яка має достатню кількість метафлумізону та об'єм для лікування 5 голів великої рогатої худоби масою по 200 при дозі 5 мг/кг. ПРИКЛАД 3 ОДЕРЖАННЯ ВИСОКОКОНЦЕНТРОВАНОЇ КОМПОЗИЦІЇ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК КОНЦЕНТРАТУ ДЛЯ ПРИГОТУВАННЯ МЕТАФЛУМІЗОНОВОГО АЕРОЗОЛЮ АБО ДОБАВКИ ДО РАЦІОНУ/ВОДИ 2 53,9 100,0 29 62,9 100,0 57 65,2 97,1 12,59 г метафлумізону додають до диметилізосорбіду при слабкому нагріванні (приблизно 40°С). До цього розчину при перемішуванні дода® ють 109,92 г Cremophor EL (поліетоксилована рицинова олія, яка продається компанією Basf Aktiengesellschaft) з наступним додаванням 200 мл 1-метокси-2-пропілацетату. Одержаний в результаті розчин зберігають до готовності до застосування, після чого він може бути розведений водою для застосування як аерозолю (17 мл концентрату, розведеного водою до 3500 мл) або водою для застосування як добавка до раціону/води (приблизно в такому самому співвідношенні). Цю композицію розводили водою до концентрації метафлумізону 10 мг/кг маси тіла і застосовують для овець у кількості 1500 мл/тварину для випробування впливу метафлумізону на пухоїдів Дні після лікування Нелікована контрольна група, кількість пухоїдів на тварину Доза 10 мг/кг метафлумізону як аерозоль, % ефективності ПРИКЛАД 4 ОДЕРЖАННЯ КОМПОЗИЦІЙ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ НА КОНКРЕТНОМУ МІСЦІ З РІЗНИМИ 15 83,9 100,0 7 140,2 100 14 293,2 100 21 542,2 100 28 824,8 100 ПОВЕРХНЕВО-АКТИВНИМИ РЕЧОВИНАМИ ТА СИСТЕМАМИ РОЗЧИННИКІВ, % (МАСА/ОБ'ЄМ) 9 96415 10 Інгредієнт Метафлумізон DMSO ® Tergitol NP13 ® Synperonic NCA 830 ® Aerosol ОТ (діоктил сульфосукцинат натрію) етанол Етер етиленгліколю пропілену -гексалактон Композиція 5 25 35 5 0 0 Композиція 6 25 0 5 0 0 Композиція 7 25 0 0 0 12,5 Композиція 8 25 0 10 0 0 0 0 q.s 0 35 q.s. 0 0 q.s. 10 0 q.s. Інгредієнт Метафлумізон ® Tergitol NP13 Ν,Ν-діетилтолуамід Цинеол DMSO ® Crodamol PMP (поліоксипропілен (2) міристиловий етер пропіонат) Ізопропіл міристат -гексалактон Композиція 9 20 0 10 10 0 0 Композиція 10 20 0 10 10 0 1 Композиція 11 20 0 10 10 0 0 Композиція 12 20 5 0 0 10 0 0 q.s 0 q.s. 1 q.s 0 q.s. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601