5-(феноксиметил)-4-етил-1,2,4-триазол-3-тіон, що виявляє гіпоглікемічну активність

Реферат: 5-(Феноксиметил)-4-етил-1,2,4-триазол-3-тіон формули: N O C H2 NH N S C2H5 , що виявляє гіпоглікемічну активність. ЩО ВИЯВЛЯЄ ГІПОГЛІКЕМІЧНУ UA 97068 U (12) UA 97068 U UA 97068 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до медицини та фармації і може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряді похідних 1,2,4тріазолу, що використовуються для зниження рівня цукру в організмі. Цукровий діабет 2 типу [Е11] - хронічне ендокринно-обмінне захворювання, зумовлене відносною недостатністю інсуліну внаслідок поєднаного впливу різних ендогенних (генетичних) та екзогенних чинників, що призводять до порушення всіх видів обміну речовин, насамперед вуглеводного, ураження судин, нервів, різних органів і тканин. Специфічним обов'язковим проявом захворювання є порушення вуглеводного обміну з прогресуючим наростанням рівня глюкози в крові і глюкозурією. Цукровий діабет - одне з найпоширеніших захворювань з неухильною тенденцією до зростання. За даними ВООЗ, частота його в середньому коливається від 1,5 до 3-4 %, значно зростаючи в розвинутих країнах світу (до 5-6 %). При цьому майже 90 % припадає на хворих із ЦД 2 типу. У структурі ендокринних захворювань ЦД займає близько 60-70 %. Тепер у світі налічується близько 150 мільйонів хворих на діабет, в Україні - до 1 мільйона. Захворюваність вища серед осіб похилого віку. Ураховуючи соціальноекономічну й екологічну ситуацію в Україні, вірогідність непередбачуваного зростання ЦД, особливо 2 типу, дуже значна. Український фармацевтичний ринок налічує близько 8 груп гіпоглікемічних препаратів для лікування цукрового діабету II типу, зокрема такі як: хлорпропамід, фенформін, піоглатазон та інші. Але не зважаючи високі показники фармакологічної дії, вищевказані лікарські засоби мають широкий спектр побічних дій: диспептичні явища, жовтяниця, неврологічні розлади, зміни картини крові, алергічні реакції (шкірний висип) тощо. Найбільш близьким, за хімічною структурою та результатом, аналогом речовини, що заявляється, є гліклазид, що проявляє гіпоглікемічну дію (Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей). – Харьков: Торсинг. - Т. 2. - С. 24-25 (1997)) і має формулу: N H N C H N O S O O CH3 30 . Проте речовина проявляє недостатньо високу гіпоглікемічну дію. Прототипом для речовини, що заявляється, є глімепірид (Glimepiridum), що виявляє гіпоглікемізуючу дію (Машковский М.Д. Лекарственные средства.-15-е изд., перераб., испр. идоп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - С. 561-562. і має формулу: O H2 C H3C H3C O O N N H H N S H2 C O C H2 H N O CH3 . 35 40 45 Суттєві ознаки найближчого аналога і корисної моделі, що збігаються, є такі: - наявність в структурі нітрогенвмісного п'ятичленного гетероциклу; - присутність в молекулах обох сполук шестичленного циклу з вираженими ароматичними властивостями; - в структурі найближчого аналога і винаходу присутні групи C=N; - молекули даних речовин містять атоми вуглецю, що мають ступінь окиснення -3, -2 і -1; - наявність в обох молекулах речовин атому Оксигену; - наявність в обох молекулах речовин атому Сульфуру. Така структура сполуки забезпечує доступність реактивів для синтезу, більш просту методику отримання, сполука має більші показники гіпоглікемічної активності. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нової біологічно активної сполуки, що може знайти своє застосування як оригінальний лікарський засіб в ряду 1,2,4-триазолу і яка проявляє високу гіпоглікемічну активність. 1 UA 97068 U Поставлена задача вирішується тим, що 5-(феноксиметил)-4-етил-1,2,4-триазол-3-тіон в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу має феноксиметильний радикал, при С4 атомі ядра 1,2,4триазолу містить етильний радикал, а також має в своєму складі двовалентний атом Сульфуру і має формулу: 5 N O C H2 NH N S C2H5 . 10 15 20 25 30 35 40 Сполуку, що заявляється, отримують внутрішньомолекулярною циклізацією N-етил-2-(2феноксіацетил)гідразинокарботіоаміду в лужному середовищі. Приклад. В круглодонну колбу об'ємом 100 мл, обладнану зворотним холодильником, завантажують 2,53 г (0,01 моль) N-етил-2-(2-феноксиацетил)гідразинокарботіо-аміду, 40 мл дистильованої води та 0,6 г (0,015 моль) NaOH у 10 мл води. Реакційну суміш кип'ятять протягом 2 години, охолоджують та нейтралізують 0,86 мл (0,015 молями) кислоти ацетатної, осади відфільтровують. Вихід складає 76 %. Біла кристалічна речовина з Т пл 176-178 °C, малорозчинна у воді, розчинна в органічних розчинниках. Знайдено, % С 56,13; Н 5,65; N 18,81; S 13,58. C11H13N3OS. Вирахувано, % С 56,15; Н 5,57; N 18,87; S 13,63. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-гpyпи у циклі при 1475 -1 -1 -1 -1 см , -C-S-групи при 676 см , ароматичної групи при 1599 см , -О-С6Н5-групи при 1356 см , -SH-1 групи при 2569 см . Можливу гіпоглікемічну активність нової речовини оцінювали за змінами концентрації глюкози крові тварин після її одноразового введення. Як тест-системи були використані щури-самці лінії Wistar, масою 180-200 г, які утримувались в стандартних умовах віварію. Тварини були розділені на групи по 6 піддослідних у кожній (n=6). Скринінг проводили на тваринах, які протягом тижня отримували стандартний корм з достатньою кількістю вуглеводів, так як виразність цукрознижуючого ефекту препаратів у інтактних тварин також залежить від характеру харчування. Для того, щоб виключити вплив їжі на всмоктування досліджуваної речовини, їх залишали голодними протягом ночі. Речовину, що досліджується, вводили перорально за допомогою зонда у вигляді водного розчину або тонкодисперсної водної емульсії, стабілізованої твіном-80, у випадку нерозчинності сполуки в воді. Доза кожної сполуки складала 1/10 від її молекулярної маси. Визначення глюкози в крові проводилось з використанням експрес-аналізатора глюкометра "Gamma mini". Проби крові для аналізу брали із хвостової вени до та через 2, 4, 6, 8 годин після введення речовини. Для проведення експерименту також були сформовані контрольна група тварин, які отримували плацебо - воду дистильовану в еквівалентній кількості, та групу, якій вводили цукрознижуючий препарат, похідне сульфонілсечовини 3 покоління - глімепірид (4 мг/кг), що максимально наближається до нових речовини за структурою. Результати випробувань наведені у таблиці 1. 2 UA 97068 U Таблиця 1 № п/п через 2 год. після введення сполуки 3,71±0,122 3,51±0,181 100 95,05 3,55±0,147 2,63±0,105 100 74,40 -20,56 4,15±0,084 2,3±0,093 100 55,42 до Назва введеної Статистичні введення сполуки параметри сполуки 1 2 Глімепірид 3 X±Sx % X±Sx % Δ% X±Sx % Контроль (вода дистильована) 5(феноксиметил)4-етил-1,2,4тріазол-3-тіон Δ% через 4 год. через 6 год. після після введення введення сполуки сполуки 3,76±0,237 3,71±0,16 100,54 100,54 1,56±0,095 1,66±0,102 44,56 47,43 -55,98 -53,11 1,56±0,091 1,16±0,033 37,75 28,11 -39,63 -62,79 через 8 год. після введення сполуки 3,56±0,185 96,76 1,85±0,084 52,67 -44,09 1,16±0,033 28,11 -72,43 -68,65 Примітки: X±Sx - середній рівень глюкози до та через 2,4,6,8 годин після введення сполуки, ммоль/л; % - середній рівень глюкози до та через 2,4,6,8 годин після введення сполуки, %; Δ% - різниця в порівнянні з контролем. З результатів дослідження видно, що 5-(феноксиметил)-4-етил-1,2,4-триазол-3-тіон проявляє більші показники гіпоглікемічної активності. 5 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5-(Феноксиметил)-4-етил-1,2,4-триазол-3-тіон формули: N O C H2 NH N S C2H5 10 , що виявляє гіпоглікемічну активність. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3