Спосіб одержання оптично активних (r)- та (s)-діетил-1-аміно-3-оксо-1-(трифлуорометил)бутилфосфонатів

Реферат: UA 97764 U UA 97764 U Корисна модель належить до органічної хімії, а саме до нового способу одержання нових оптично активних (R)- та (S)-діетил-1-аміно-3-оксо-1-(трифлуорометил)бутилфосфонатів формули 1: (EtO)2P=O (EtO)2P=O O H2N F3C H2N F3C (R)-1 5 10 O (S)-1 . Сполуки даного типу, завдяки наявності аміно- та кето-груп, з перспективними хіральними будівельними блоками для одержання різноманітних оптично активних, біологічно важливих похідних, які містять трифлуорометильну групу та фармакофорний фрагмент амінофосфонової кислоти біля одного атома карбону. Вказані сполуки, їх властивості і застосування в літературі та патентних виданнях не описані. Найближчим структурним аналогом сполук, які заявляються, є нефосфорильовані βтрифлуорометил-β-амінокетони [1] загальної формули: Ar O * F3C H2N Ar=Ph, 3-CH3C6H4, 4-CH3C6H4, 4-FC6H4, 4-CH3OC6H4 15 20 25 . Вони були одержані реакцією імінів арилтрифлуорометилкетонів з ацетоном в присутності Lпроліну. Одержати сполуки типу 1 з амінофосфонатною функцією, виходячи з NH-імінів арилтрифлуорометилкетонів, неможливо. реакції імідоїлфосфонатів з ацетоном в літературі не описані, а результат такого процесу не був очевидним. Синтез енантіомерно збагачених сполук, що містять фармакофорну -амінофосфонатну групу, є особливо важливим, в першу чергу завдяки широкому спектру їх біологічної активності [2-4]. Багато фосфорних аналогів білкових і небілкових амінокислот проявляють антибактеріальну, протиракову та противірусну властивості, а також пестицидну, інсектицидну та гербіцидну активності. Однак, на відміну від широко досліджених α-амінофосфонових кислот, синтетичні підходи до енантіомерних флуоровмісних аналогів мають обмежене застосування [5], а -аміно--кетофосфонати в літературі невідомі. Задачею корисної моделі є розробка нового та зручного методу синтезу (R)- та (S)-діетил-1аміно-3-оксо-1-(тифлуорометил)бутилфосфонатів формули 1: (EtO)2P=O (EtO)2P=O O H2N F3C H2N F3C (R)-1 30 O (S)-1 . Спосіб одержання сполук, які заявляються, полягає в тому, що препаративно доступний NHтрифлуороацетимідоїлфосфонат 2 [6] вводять в реакцію з ацетоном в присутності каталітичної кількості L- або D-проліну при кімнатній температурі в диметилсульфоксиді та витримують протягом 7 діб. Цільові продукти виділяють з реакційної суміші стандартними методами. Виходи кінцевих продуктів сягають 80-81 %. Енантіомерна чистота отриманих сполук перевищує 90%. 1 UA 97764 U L-proline DMSO (EtO)2P=O (EtO)2P=O D-proline DMSO 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (R)-1 F3C H2N + F3C 2 O O H N (EtO)2P=O O (S)-1 H2N F3C . Основою запропонованого підходу є створення нового зв'язку С-С з використанням органокаталітичного варіанту реакції Манніха в присутності асиметричного індуктора. Метод відкриває ефективний шлях до оптично активних амінокетонів, які містять декілька функціональних груп і можуть слугувати зручними попередниками в синтезі енантіомерно збагачених ациклічних та гетероциклічних біологічно активних похідних амінофосфонових кислот. Отриманий результат не був заздалегідь передбачуваним, оскільки, по-перше, неочевидною була можливість реалізації процесу для імінів, що містять фосфонільну групу біля імінного атома карбону. Окрім того, можливість асиметричної індукції біля стереогенного атома карбону та величину енантіоселективності у вказаному процесі було важко передбачити. Перевагою методу, що пропонується, є використання доступного асиметричного індуктора, висока енантіоселективність процесу можливість отримувати обидва оптичних антиподи. Будова та склад всіх отриманих сполук доведені даними ЯМР Н, С, ІЧ-спектрів та 19 елементним аналізом. Оптична чистота сполук визначалась методом ЯМР F з використанням комерційно доступного зсуваючого реагента- трис[3-(трифлуорометилгідроксиметилен)-(+)камфорату. Корисна модель ілюструється загальним методом одержання оптичних антиподів діетил-1аміно-3-оксо-1-(трифлуорометил)бутилфосфонату 1. Приклад 1. (R)-Діетил-1-аміно-3-оксо-1-(трифлуороіметил)бутилфосфонат 1 До суміші імінофосфонату 2 (4.29 ммоль, 1 г) та ацетону (21.4 ммоль, 1.24 г, 1.57 мл) в сухому DMSO (6 мл) додають L-пролін (0.429 ммоль, 0.049 г) і залишають при кімнатній температурі на 7 днів. Реакційну масу розбавляють водою (10 мл) і екстрагують дихлорметаном (3 × 10 мл). Органічний шар обробляють 15 % НС1 (15 мл) при інтенсивному перемішуванні, водний шар відділяють і нейтралізували NaHCO3. Продукт екстрагують дихлорметаном (3 × 10 мл), сушать над MgSO4, розчинник видаляють у вакуумі. 25 Жовта олія, вихід 1.01 г (81 %, 90.5 % ее). []D -8.7 (с 1.12, СНСl3). 1 3 3 Спектр ЯМР Н (300 МГц, CDCl3) : 1.30 (т, JHH = 7 Гц, 311, СH3СН2), 1.31 (т, JHH = 7 Гц, 3Н, СH3СН2), 2.20 (с, 3Н, С(О)СН3), 2.45 (уш с, 2Н, NH2), 2.86-3.00 (м, 2Н, СН2С(О)), 4.09-4.26 (м, 4Н, СН2О) м.ч. 13 3 3 Спектр ЯМР С (125.8 МГц, CDCl3) : 16.26 (д, JCP = 5.4 Гц, СН3СН2), 16.29 (д, JCP = 5.4 Гц, 1 2 СН3СН2), 32.3 (с, С(О)СН3), 40.9 (с, СН2С(О)), 60.1 (дк, JCP = 156.1, JCP = 27.9 Гц, СР), 63.8 (д, 2 2 1 2 JCP = 7.5 Гц, СН2О), 64.3 (д, JCP = 7.5 Гц, СН2О), 125.2 (кд, JCP = 285.2, JCP = 8.8 Гц, CF3), 205.6 3 (д, JCP = 9.4 Гц, С=О) м.ч. 19 Спектр ЯМР F (188 МГц, CDCl3) д: -73.9 м.ч. 31 Спектр ЯМР Р (81 МГц, CDCl3) S: 18.3 м.ч. -1 Спектр ІЧ (плівка) max: 1050 (РОС), 1250 (Р=О), 1720 (СО), 3410 (NH2) см . Обчислено, %: С 37.12; Н 5.88; N 4.81; Р 10.64. Знайдено, %: С 36.98; Н 5.86; N 4.83; Р 10.61. C9H17F3NO4P. Приклад 2. (S)-Діетил-1-аміно-3-оксо-1-(трифлуорометил)бутилфосфонат 1 Реакція імінофосфонату 2 з ацетоном, аналогічно прикладу 1, але з використанням D25 проліну як каталізатора, дає амінофосфонат (S)-1 з виходом 80 % та 90.5 % ее, []D +8.6 (с 1.14, СНСl3). Таким чином, на основі реакції доступного N11-трифлуороацетимідоїлфосфонату з ацетоном в присутності каталітичної кількості L- або D-проліну при кімнатній температурі в диметилсульфоксиді, розроблено препаративно простий і ефективний в асиметричному та синтетичному аспектах спосіб отримання цільових сполук. 2 UA 97764 U 5 10 15 Джерела інформації: 1. Convenient enantioselective synthesis of -triiluoromethyl--aminoketones by organocatalytic asymmetric Mannich reaction of aryl trifluoromethyl ketimines with acetone / V. A. Sukach, N. M. Golovach, V. V. Pirozhenko [et al.] // Tetrahedron: Asymmetry.-2008. - Vol. 19. - P. 761-764. 2. Kukhar V. P. Aminophosphonic and aminophosphinic acids. Chemistry and Biological Activity / V. P. Kukhar, H. R.; John Wiley & Sons. - New York. 2000; 3. Kafarski P. Biological activity of aminophosphonic acids / P. Kafarski, B. Lejczak // Phosphorus, Sulfur, and Silicon.-1991. - Vol. 63. - P. 193-215; 4. Mucha A. Remarkable potential of the α-aminophosphonate/phosphinate structural motif in medicinal chemistry / A. Mucha, P. Kafarski, L. Berlicki // J. Med. Chem.-2011. - Vol. 54. - P. 59555980. 5. Romanenko V. D. Fluorinated phosphonates: synthesis and biomedical application / V. D. Romanenko, V. P. Kukhar. - Chem. Rev. - 2006. - Vol. 106. P. 3868-3935. 6. α-Iminotrifluoroethyl phosphonates: the first representatives of N-H imidoyl phosphonates / Yu. V. Rassukana, M. V. Kolotylo, O. A. Sinitsa [et al.] / Synthesis.-2007. - № 17. - P. 2627-2630. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 Спосіб одержання оптично активних (R)(трифлуорометил)бутилфосфонатів загальної формули І: (EtO)2P=O (EtO)2P=O (S)-діетил-1-аміно-3-оксо-1 O H2N F3C H2N F3C (R)-1 25 O та (S)-1 , який відрізняється тим, що NH-трифлуороацетимідоїлфосфонат вводять в реакцію з ацетоном при кімнатній температурі в диметилсульфоксиді, в присутності L- або D-проліну, як каталізатор, з наступним виділенням цільового продукту звичайними методами. Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3