Спосіб одержання лікарського засобу седативної та рефлекторної судинорозширювальної дії

Спосіб одержання лікарського засобу седативної та рефлекторної судинорозширювальної дії шляхом етерифікації ізовалеріанової кислоти ментолом в присутності каталізатора, який відрізняється тим, що як каталізатор використовують піросульфат натрію, як водопоглинальний агент безводну сірчанокислу мідь, процес етерифікації проводять протягом не менше 27 годин, суміш каталізатора та кристалогідрату сірчанокислої міді відфільтровують та регенерують, готовий продукт промивають 4%-ним розчином гідроксиду натрію, очищеною водою та обробляють активованим вугіллям при температурі 45°±5°C. (19) (21) 98052657 (22) 21.05.1998 (24) 15.11.2001 (46) 15.11.2001, Бюл. № 10, 2001 р. (72) Шуляківська Катерина Борисівна, Жебровська Філя Іванівна, Юр'єв В'ячеслав Якович (73) ВІДКРИТЕ АКЦІОНЕРНЕ ТОВАРИСТВО "ФАРМАК", U A (56) Швицер Ю. Производство химико-фармацевтических и технико-химических препаратов. - М.Л.: Московская редакция химической литературы, 1934. - С. 209-211. UA, 20643, A, 05.08.1997 42854 останнього в воді, шари ділять, "Валідольний" шар промивають водою, 7% розчином їдкого натру і знову водою. Промитий до нейтральної реакції технічний "Валідол" переганяють при 10-15 мм рт.ст., перегнаний "Валідол" промивають очищеною водою, вологий "Валідол" після відстоювання відділяють і повертають у виробництво, товарний "Валідол" фасують. Спосіб дозволяє одержати "Валідол" високої якості (загальна кількість домішок не більше 1%) при високому ступені використання ментолу. Для недоліків прототипу можна віднести необхідність очистки технічного "Валідолу" перегонкою його в вакуумі з метою одержання безбарвного продукту. В основу винаходу поставлене завдання розробки промислового способу одержання "Валідолу", який за рахунок умов етерифікації ізовалеріанової кислоти ментолом, сукупності і послідовності операцій по виділенню "Валідолу", дозволив би одержати цільовий продукт високої якості, що має заданий рівень і спектр специфічної активності, з одночасним спрощенням технології за рахунок вилучення вакуум-перегонки. Поставлене завдання вирішується тим, що лікарський засіб седативної та рефлекторної судинорозширювальної дії одержують етерифікацією ізовалеріанової кислоти ментолом з використанням як каталізатора піросульфату натрію, як водопоглинаючого агента - безводну сірчанокислу мідь, процес етерифікації проводять протягом не менше 27 годин, суміш каталізатора та кристалогідрату сірчанокислої міді відфільтровують та регенерують, готовий продукт промивають 4% розчином їдкого натру, очищеною водою та обробляють активованим вугіллям при температурі 45°±5°С. Технічний результат, що досягається здійсненням винаходу, полягає в одержанні "Валідолу" високої якості при зменшенні кількості технологічних операцій за рахунок виключення вакуумної перегонки. Спосіб здійснюється наступним чином. Суміш ментолу, ізовалеріанової кислоти і піросульфату натрію перемішують при 80°±2°С протягом 7 годин. Реакційну масу охолоджують до 60°С і загружають обезвожену сірчанокислу мідь. Суміш перемішують при 80°±2°С протягом 20-26 годин, каталізатор відфільтровують і регенерують прокалюванням в муфелі при 350°-380°С. "Валідол" промивають водою, 4% розчином їдкого натру, водою і, під кінець, очищеною водою (в зазначеній послідовності). Відмитий до відповідності пробі на залишкову кислотність "Валідол" обробляють активованим вугіллям протягом 30 хвилин при 45°±5°С. Одержують "Валідол" з загальною кількістю домішок 0,4:0,6%, безбарвний, з характерним запахом ментолу. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу Приклад 1 В етерифікатор з мішалкою, зворотним холодильником і термометром загружають 100 кг ментолу, 51 кг ізовалеріанової кислоти і 15 кг піросульфату натрію. Реакційну суміш нагрівають при перемішуванні до 80°±2°С і витримують при цій температурі протягом 7 годин, після чого охолоджують до 60°С і загружають 10 кг обезвоженої сірчанокислої міді. Реакційну масу знову нагрівають при перемішуванні до 80°±2°C і витримують при цій температурі ще 24 години. По закінченні витримки реакційну масу охолоджують до кімнатної температури. Каталізатор разом з кристалогідратом сірчанокислої міді, що утворився внаслідок реакції, відфільтровують на нутч-фільтрі і предають на регенерацію прокалюванням в муфелі при 350°-380°С. "Валідол" промивають на ділильній воронці теплою (45°±5°С) водою (2 рази по 100 л), 100 л 4% розчину їдкого натру, знову 3 рази по 100 л теплої (45°±5°С) води і, під кінець, 2 рази по 100 л очищеної води, після чого роблять пробу на відповідність "Валідолу" показнику "кислотність". "Валідол", у якого вказаний показник відповідає регламентованому значенню, обробляють на протязі 30 хвилин при температурі 45°±5°С 3 кг активованого вугілля. Відфільтрований від активованого вугілля "Валідол" відстоюють протягом 10 годин і відділяють зволожений "Валідол". Одержують 133 кг "Валідолу", в якому міститься: ментилового ефіру ізовалеріанової кислоти 71%, ментолу - 28,5%, загальна кількість домішок - 0,5%. Приклад 2 В етерифікатор з мішалкою, зворотним холодильником і термометром загружають 100 кг ментолу, 51 кг ізовалеріанової кислоти і 15 кг піросульфату натрію. Реакційну суміш нагрівають при перемішуванні до 80°±2°С і витримують при цій температурі протягом 7 годин, після чого охолоджують до 60°С і загружають 10 кг обезвоженої сірчанокислої міді. Реакційну масу знову нагрівають при перемішуванні до 80°±2°С і витримують при цій температурі ще 20 годин. Далі, як описано в прикладі 1. Одержують 132,5 кг товарного "Валідолу", в якому міститься: ментилового ефіру ізовалеріанової кислоти 70%, ментолу - 29,6%, загальна кількість домішок - 0,4%. Приклад 3 В етерифікатор з мішалкою, зворотним холодильником і термометром загружають 100 кг ментолу, 51 кг ізовалеріанової кислоти і 15 кг піросульфату натрію. Реакційну суміш нагрівають при перемішуванні до 80°±2°С і витримують при цій температурі протягом 7 годин, після чого охолоджують до 60°С і загружають 10 кг обезвоженої сірчанокислої міді. Реакційну масу знову нагрівають при перемішуванні до 80°±2°С і витримують при цій температурі ще 26 годин. Далі, як в прикладі 1. Одержують 135 кг товарного "Валідолу", в якому міститься: ментилового ефіру ізовалеріанової кислоти 72%, ментолу - 27,4%, загальна кількість домішок - 0,6%. 2 42854 Порівнювальний аналіз способу, що пропонується, і способу-прототипу Прототип 1. Загрузка (ментол, ізовалеріанова кислота, натрій хлористий, сірчана кислота) 2. Витримка протягом 2-21 години при 80°±2°С 3. Охолодження реакційної маси до 60°С 4. Загрузка води і розчинення кислого сірчанокислого натрію Спосіб, що пропонується 1. Загрузка (ментол, ізовалеріанова кислота, піросульфат натрію) 2. Витримка протягом 7 годин при 80°±2°С 3. Охолодження реакційної маси до 60°С і загрузка обезвоженої сірчанокислої міді 4. Витримка протягом 2:26 годин при 80°±2°С 5. Охолодження реакційної маси і фільтрація від каталізатора 6. Промивка "Валідолу": водою (2 рази) 4% розчином їдкого натру (1 раз) водою (2 рази) 7. Обробка "Валідолу" активованим вугіллям 5. Ділення шарів 6. Промивка технічного "Валідолу": водою (2 рази) 7% розчином їдкого натру (1 раз) водою (2 рази) 7. Вакуумна перегонка технічного "Валідолу" 8. Промивка перегнанного "Валідолу" очищеною водою (2 рази) 9. Відстоювання і відділення шару зволоженого "Валідолу" 8. Фільтрація від активованого вугілля 9. Відстоювання і відділення шару зволоженого "Валідолу" Сукупність і послідовність операцій процесу, що пропонується, значення режимів і параметрів, що пропонуються, а також співвідношення реагентів і допоміжних речовин є достатніми і необхідними для досягнення поставленої в винаході мети. Вибір каталізатора етерифікації визначався експериментально. Використання як каталізатора піросульфату натрію разом з водопоглинаючим реагентом (безводною сірчанокислою міддю) дозволяє змістити рівноважну реакцію етерифікації в бік одержання ментилового ефіру ізовалеріанової кислоти в кількості, що відповідає рецептурному складу "Валідолу", при цьому зводиться до мінімуму проходження побічних реакцій внутрішньомолекулярної дегідратації. Тривалість процесу етерифікації (27:33 години) достатня для того, щоб одержати розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, що відповідає визначеному складу "Валідолу". Вибір температури етерифікації обумовлений наступними факторами: зниження температури призводить до різкого уповільнення процесу, збільшення - призводить до зростання домішок (ментенів) в "Валідолі". Промивка "Валідолу" теплою (45°±5°С) водою, а також промивка 4% розчином їдкого натру, має метою відмивку "Валідолу" від ізовалеріанової кислоти, що не вступила в реакцію етерифікації і враховує низьку розчинність останньої в холодній воді. Обробка "Валідолу" активованим вугіллям при 45°±5°С дозволяє одержати практично безбарвний продукт без розгонки в вакуумі. Спосіб, що пропонується, дозволяє одержати "Валідол" високої якості при спрощенні технологічного процесу. Джерела інформації 1. Ber., 1895, Bd. 28, s. 3252. 2. Ber., 1884, Bd. 17, s. 2544; Ber, 1886, Bd. 19, s. 327: Ann., 1898, Bd. 301, s. 95. 3. Швіцер Ю. Производство химико-фармацевтических и технико-химических препаратов. - М.Л., 1934, 490 с. Німецький пат. 80711. 4. Промисловий регламент виробництва "Валідолу" ВАТ "Фармак" ПР 64-00481198-97. 5. Пат. 20643А (Україна) – прототип. __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 3