Фармацевтична композиція для лікарських засобів нейропротекторної та нейрорепаративної дії

Реферат: UA 98091 U UA 98091 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини та фармації і стосується фармацевтичної композиції для парентерального застосування, що містить у складі холіну альфосцерат сукцинат та/або аргінін, як нейропротектора та нейрорепаратора. Одним з наслідків гострої церебральної ішемії є неврологічний дефіцит, який може, проявляється стійкими або перехідними порушеннями свідомості (кома, сопор, оглушення). їх глибина залежить від: Розміру і локалізації вогнища ішемії і зони пенумбри (кількості пошкоджених нейронів); Ступеня тяжкості холінергічної недостатності, обумовленої зниженням вироблення ацетилхоліну (АХ), порушенням балансу холінергічних ензимів і зменшенням кількості холінергічних нейронів. Відповідно цьому можна намітити два можливих шляхи фармакологічної модуляції процесів нейропластичности (неврологічного статусу): Нейрореставрація мембран нейронів у пошкодженому мозку за рахунок синтезу фосфоліпідів і фосфатидилхоліну; Відновлення медіаторної холінергічної системи мозку. Відомий препарат Цитидин-5-діфосфохолін натрію (Цитиколін) - який проявляє нейропротекторну і нейрорепаративну активність, покращує хвильову активність головного мозку за рахунок того, що він є донором холіну в процесах синтезу ацетилхоліну. Цитиколін є проміжним елементом в ланці синтезу фосфоліпідів в клітинній стінці, дія якого направлена на подолання холінергічної недостатності і безпосередньо на заповнення дефіциту АХ в структурах головного мозку (http://compendium.com.ua/akt/67/467/citicolinum (додаток 1)). Але цитиколін не проникає через гематоенцефалічний бар'єр та відповідно не здатен діяти безпосередньо в тканинах головного мозку. Крім того цитиколін безпосередньо спричинює лише репаративну дію а на медіаторну холінергічну систему діє опосередковано. Таким чином цитиколін є типовим вторинним нейропротектором та не має чіткого механізму відновлення порушень когнитивно-мнемостичних функцій. Інший відомий також лікарський засіб, який як діюча речовина містить холіну альфосцерат, що вибраний за прототип (http://compendium.com.ua/akt/67/70781/choline-alfosceras (додаток 2)). Холіну альфосцерат, є прекурсором ацетилхоліну. Перед цитиколіном має наступні переваги: Холіну альфосцерат проникає через гематоенцефалічний бар'єр; Холіну альфосцерат більш повноцінно, фізіологічніше і швидше усуває прояви центральної холінергічної недостатності (підвищення продукції медіатора ацетилхоліну) за рахунок прямого (на відміну від цитиколіну) донорства холіну; Для утворення холіну з холіну альфосцерату потрібно провести одну енергозатратну реакцію, в той час як з цитиколіну - п'ять (тобто для отримання однакової кількості холіну в разі застосування цитиколіну необхідна більша кількість АТФ). Холіну альфосцерат надає модулюючу дію на медіаторну холинергічну систему мозку (відновлення рівня медіатора ацетилхоліну) пов'язану з нейрорепараційними властивостями (відновлення мембран за рахунок синтезу фосфоліпідів і фосфатидилхоліна). У цитиколіну переважно представлено лише одна основна дія - саме репарація, все інше вторинне і опосередковано. Холіну альфосцерат завдяки наявності потужного прямого модулюючого впливу на медіаторний баланс, можна віднести як до первинних, так і до вторинних нейропротекторів, що дозволяє його патогенетично обґрунтовано застосовувати в різні періоди ішемічного каскаду. Холіну альфосцерат (на противагу цитиколіну), має чіткий механізм відновлення порушених когнітивно-мнестичних функцій, який пов'язаний з поліпшенням синаптичної трансмісії завдяки ресинтезу ацетилхоліну в покришці варолієвого містка, лімбічній системі: мигдалині, парагіпокампальній корі, передньої поясної кори і тісно пов'язаної з лімбічними структурами медіальної префронтальної кори. Але оскільки фармакодинаміка холіну альфосцерату залежить від газового складу крові, наявності субстратів гліколізу та швидкості його реакцій, тому без АТФ в умовах ішемії синтез ацетилхоліну в ЦНС неможливий. Оскільки ендогеното АТФ може не вистачати, то ефективність холіна альфосерату без додаткового введення АТФ буде незначною. Також холіну альфосцерат не вирішує питання підтримання достатньої кількості NO. Задачею корисної моделі, що заявляється, є створення фармацевтичної композиції для виготовлення на її основі лікарського засобу для парентерального та перорального застосування нейропротекторної та нейрорепаративної дії. Поставлена задача вирішується тим, що фармацевтична композиція для виготовлення лікарського засобу, що містить у складі холіна альфосцерат в терапевтичній кількості та допоміжні речовини, згідно з корисною моделлю, додатково містить сукцинат та/або аргінін. 1 UA 98091 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 За рахунок додаткового введення сукцинату в фармацевтичну композицію забезпечується нормалізація протікання реакцій циклу Кребса, і таким чином, синтез АТФ в умовах ішемії, і за рахунок цього підвищення ефективності холіна альфосцерату. Таким чином при меншій кількості холіна альфосцерату лікувальний ефект буде більш вираженим за рахунок сумісного застосування його з сукцинатом. Більш того, в умовах гіпоксії, екзогенно введений сукцинат навіть при низькому парціальному тиску кисню здатен розблокувати реакції циклу трикарбонових кислот (ЦТК). В цьому, власне і полягає антигіпоксична компонента сукцинату. Враховуючи вільне проникнення через гематоенцефалічний бар'єр, поєднання холіну альфосцерату з сукцинатом в умовах гострої церебральної ішемії дозволить підтримувати синтез ацетилхоліну за рахунок створення АТФ в ішемізованих структурах головного мозку та дасть можливість в повній мірі реалізуватись нейропротекторним властивостям холіна альфосцерата. Зменшення пула ацетилхоліну та фосфатидилхоліну з ЦНС пов'язано не тільки зі зменшенням їх синтезу, а і з атакою цих молекул вільними радикалами, які створюються в умовах формування оксидативного та нітрозативного стресу. Враховуючи міцні антиоксидантні властивості сукцинату, така комбінація дозволить зберегти ту кількість ацетилхоліну та фосфатидилхоліну, яку отримали з холіна альфосцерата. При створенні композиції, що включає холіна альфосцерат з аргініном забезпечується надходження в організм достатньої кількості аргініну, що є лімітуючим фактором в створенні NO за участю нейрональної та ендотеліальної NO-синтаз. Таким чином, екзогенне поповнення пулу аргініну дозволяє підвищити створення NО саме за їх рахунок. Оскільки в умовах ішемічного ушкодження нейронів в гострому періоді інсульту відбувається послідовна активація кальційзалежної та індуцибельної NO-синтаз при паралельному синхронному зниженню експресії ендотеліальної NO-синтази, яка (а точніше той NO, який створювався при її реакції з аргініном) є ендогенним ендотелію та нейроцитопротекторним фактором. Надмірна активація кальційзалежної та індуцибельної NO-синтаз приводить до формування нітрозативного стресу і ендотеліальної дисфункції, які є провідними ланками патобіохімічного церебрального каскаду. Таким чином, в умовах гострої церебральної ішемії проявляється подвійний (дуальний) характер дії NO - надмірна активація кальційзалежної та індуцибельної NO-синтаз спряжена з альтерацією нейронів, а активація нейрональної та ендотеліальної ізоформ цього ферменту запобігає їх загибелі. Не менш важливий механізм, що лежить в основі зменшення кількості NO - є його атака вільними радикалами з подальшим перетворенням монооксиду азоту в пероксинітрит (індуктор нітрозативного стресу та ендотеліальної дисфункції). Таким чином, поєднуючи донатор NO (аргінін) з антиоксидантом (сукцинат) ми сприяємо збереженню створеного пулу NO, а також перериваємо реакції з участю пероксинітрита. Останнє особливо важливо для збереження ацетилхоліну, т.я. реакційно активний пероксинітрит атакує молекули ацетилхоліну та фосфатидилхоліну. Таким чином, комбінуючи холіна альфосцерат з сукцинатом та аргініном, ми сприяємо більш повній та сучасній реалізації нейроцитопротекторних та нейрорепаративних властивостей останнього за рахунок, як збільшення синтезу ацетилхоліну та фосфатидилхоліну, так і за рахунок збереження їх кількості шляхом блокади процесів оксидації. Крім того, в такій комбінації не тільки зберігаються, але і більш повно мобілізуються нейропротекторні та нейрорепаративні властивості кожного із компонентів. Запропоновані компоненти фармацевтичної композиції знаходяться в терапевтичній кількості, що означає, що вони знаходяться в концентрації, яку слід використовувати здоровою людиною у випадку профілактики або хворим у випадку лікування, при цьому доза встановлюється відповідно до звичайної медичної практики з урахуванням хвороби, що підлягає лікуванню, стану кожного окремого пацієнта, місця введення лікарського засобу, способу введення та інших факторів. Запропонована фармацевтична комбінація для виготовлення лікарських засобів може бути використана для парентерального, перорального способу введення в недиференційованій терапії ГПМК за ішемічним та геморагічним типами, та після верифікації підтипу в усі періоди інсульту, лікування транзиторних ішемічних атак, відкритої або закритої ЧМТ та її наслідків, енцефалопатії різного ґенезу (алкогольної, інфекційно-токсичної та ін.), гіпоксичних станів різної етіології, постреанімаційної хвороби (стану після проведення реанімаційних заходів), лікування та профілактики ішемічних уражень головного мозку після тромболізису, стентування, балонної 2 UA 98091 U 5 ангіопластики, атероктомії та видалення аневризм в басейні внутрішньої сонної та вертебральних артерій, діабетичних ангіопатій та їх ускладнень. Для виготовлення лікарських засобів запропоновані компоненти фармацевтичної композиції можуть бути в сухому вигляді та у вигляді розчинів змішані з відповідними допоміжними речовинами та виготовлені за стандартними технологіями. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 Фармацевтична композиція для лікарських засобів нейропротекторної та нейрорепаративної дії, що містить холіну альфосцерат в терапевтичній кількості, допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що додається сукцинат та/або аргінін в терапевтичній кількості у вигляді фармацевтично прийнятних сполук. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3