Ефіри флуоренкарбонових кислот, їх застосування як лікарських засобів, фармацевтична композиція на їх основі, проміжна сполука

Даний винахід відноситься до нових ефірів флуоренкарбонових кислот загальної формули 1 де X' і залишки A, R, R1, R2, R3, R3', R4 і R4' можуть мати зазначені у формулі винаходи і у наступному описі значення, до способу їх одержання, а також до їх застосування як лікарських засобів. У даному винаході пропонуються сполуки загальної формули 1 де А означає залишок з двома зв'язками, що вибрано з групи, яка включає X- означає однозарядний аніон, переважно аніон, який вибрано з групи, що включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат і п-толуолсульфонат, R означає водень, гідроксигрупу, метил, етил, -CF3, -CHF2 або фтор, R1 і R2 мають однакові або різні значення і являють собою -С1-С5алкіл, який необов'язково може бути заміщений -С3-С6циклоалкілом, гідроксигрупою або галогеном, або R1 і R2 разом означають -С3-С5алкіленовий місток і R3, R4, R3' і R4' мають однакові або різні значення і являють собою водень, -С1-С4алкіл, -С1С4алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -CF3, -CHF2, -CN, -NO2 або галоген. Кращими є сполуки загальної формули 1, де А означає залишок з двома зв'язками, який вибрано з групи, що включає X- означає однозарядний аніон, який вибрано з групи, що включає хлорид, бромід, 4-толуолсульфонат і метансульфонат, переважно бромід, R означає гідроксигрупу, метил або фтор, R1 і R2 мають однакові або різні значення і являють собою метил, етил або фторетил і R3, R4, R3' і R4' мають однакові або різні значення і являють собою, водень, метил, метилоксигрупу, гідроксигрупу, -CF3, -CHF2 або фтор. Особливо кращими є сполуки загальної формули 1, у яких А означає залишок з двома зв'язками, який вибрано з групи, що включає X- означає однозарядний аніон, який вибрано з групи, що включає хлорид, бромід і метансульфонат, переважно бромід, R означає гідроксигрупу, метил або фтор, переважно метил або гідроксигрупу, R1 і R2 мають однакові або різні значення і являють собою метил або етил, переважно метил, і R3, R4, R3' і R4' мають однакові або різні значення і являють собою водень, -CF3, -CHF2 або фтор, переважно водень або фтор. Особливе значення мають відповідно до винаходу сполуки загальної формули 1, у яких А означає залишок з двома зв'язками, який вибрано з групи, що включає X- означає бромід, R означає гідроксигрупу або метил, переважно метил, R1 і R2 мають однакові або різні значення і являють собою метил або етил, переважно метил, і R3, R4, R3' і R4' мають однакові або різні значення і являють собою водень або фтор. Об'єктом винаходу є відповідні сполуки формули І, що представлені за певних умов у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів. У сполуках загальної формули 1 кожний з залишків R3, R4, R3' і R4', якщо вони не позначають водень, може перебувати в орто-, мета- або параположенні щодо місця приєднання до групи "-C-R". Якщо жоден з залишків R3, R4, R3' і R4' не означає водень, то R3 і R3' переважно приєднані в параположенні, a R4 і R4' переважно приєднані в орто- або метаположенні, найбільш переважно в метаположенні. Якщо ж один з залишків R3 і R4 і один з залишків R3' і R4' означає водень, то відповідний інший залишок переважно приєднаний у мета- або параположенні, найбільш переважно в параположенні. Якщо жоден з залишків R3, R4, R3' і R4' не означає водень, то особливо кращими відповідно до винаходу є ті сполуки загальної формули 1, у яких залишки R3, R4, R3' і R4' мають ідентичне значення. Особливе значення відповідно до винаходу мають далі сполуки загальної формули 1, у яких складноефірний замісник має a-конфігурацію стосовно азотвмісного біциклу. Такі сполуки відповідають загальній формулі 1-a Особливо важливе значення мають відповідно до винаходу наступні конкретні сполуки: - метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти, - метобромід тропенолового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти, - метобромід скопінового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти, - метобромід скопінового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти, - метобромід тропенолового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти, - метобромід скопінового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти. У контексті даного опису під алкільними групами мають на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні групи з 1-5 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, пропіл або бутил. Для позначення подібних груп, тобто метилу, етилу, пропілу або ж бутилу, у деяких випадках використовують також відповідні їм скорочені назви Me, Et, Prop або Вu. Якщо не зазначено інше, то в терміни "пропіл" і "бутил" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, у термін "пропіл" включені н-пропіл та ізопропіл, а в термін "бутил" включені ізобутил, вторбутил, трет-бутил і т.д. Під алкіленовими групами мають на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні містки з двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад можна назвати метилен, етилен, пропілен або бутилен. Під алкіленгалогеновими групами мають на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні містки з двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю, одно-, дво- або тризамещені, переважно двозаміщені, атомом галогену. Аналогічним чином алкілен-ОН-групи являють собою, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні містки з двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю, одно-, дво- або тризаміщені, переважно однозаміщені, гідроксигрупою. Під алкілоксигрупами мають на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, приєднані через атом кисню. Як приклад можна назвати метилоксі-, етилоксі-, пропілоксі- або бутилоксігрупу. У деяких випадках для позначення таких груп, тобто метилоксі-, етилокси-, пропілоксі- або ж бутилоксігрупи, використовують також відповідні їм скорочені назви MeO-, EtO-, PropOабо ВuО. Якщо не зазначено інше, то в термін "пропілоксигрупа" і "бутилоксигрупа" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, у термін "пропілоксигрупа" включені нпропілоксигрупа і ізопропілоксигрупа, у термін "бутилоксигрупа" включені ізобутилоксигрупа, вторбутилоксигрупа, трет-бутилоксигрупа і т.д. У деяких випадках у даному описі замість позначення "алкілоксигрупа" використовують також еквівалентний йому термін "алкоксигрупа". Відповідно до цього для позначення таких груп, як метилоксі-, етилокси-, пропілоксі- або ж бутилоксигрупа, у деяких випадках використовують еквівалентні їм термін метоксі-, етоксі-, пропоксі- або бутоксигрупа. Алкіленалкілоксигрупи являють собою, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні містки з двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю, одно-, дво- або тризаміщені, переважно однозаміщені, алкілоксигрупою. Під -О-СО-алкільними групами мають на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, які приєднані через складноефірну групу. При цьому алкільні групи безпосередньо приєднані до карбонільного атома вуглецю складноефірної групи. Аналогічним чином трактується і термін "-О-СО-алкілгалогенова група". Група -O-CO-CF3 являє собою трифторацетат. Галоген у контексті даного винаходу являє собою фтор, хлор, бром або йод. Якщо не зазначено інше, то фтор і бром є кращими галогенами. Група CO являє собою карбонільну групу. Запропоновані у винаході сполуки частково можна одержувати, як це більш докладно описано нижче, аналогічно вже відомим з рівня техніки методам (схема 1). Похідні карбонових кислот формули 3 відомі з рівня техніки або їх можна одержати по відомим з рівня техніки методам синтезу. Якщо з рівня техніки відомі тільки відповідним чином заміщені карбонові кислоти, то сполуки формули 3 можна також безпосередньо одержувати з них шляхом етерифікації, що каталізується кислотою або основою, відповідними спиртами або шляхом галогенування відповідними галогенуючими агентами. Як випливає з наведеної вище схеми 1, вихідними продуктами для одержання сполук формули і є сполуки формули 2. Ці сполуки відомі з рівня техніки. Складні ефіри загальної формули 4 одержують з сполук формули 2 шляхом їх взаємодії з похідними карбонових кислот формули 3, у яких R' означає, наприклад, хлор або С 1-С4алкілоксигрупу. Якщо R' являє собою С1-С4алкілоксигрупу, то таку взаємодію можна проводити, наприклад, у розплаві натрію при підвищеній температурі, переважно при температурі в межах приблизно від 50 до 150°С, найбільш переважно приблизно від 90 до 100°С, і при зниженому тиску, переважно при тиску менш ніж 500мбар, найбільш переважно менш ніж 75мбар. В іншому варіанті замість похідних формули 3, у яких R' являє собою С1-С4алкілоксигрупу, можна також використовувати відповідні хлорангідриди кислот (R означає СІ). Одержані таким шляхом сполуки формули 4 їх взаємодією з сполуками формули R2-X, у яких R2 і X можуть мати вище зазначені значення, можна перевести в необхідні сполуки формули 1. Цю стадію синтезу можна також проводити аналогічно описаним в [WO 92/16528] прикладам синтезу. У тому випадку, коли R1 і R2 разом утворюють алкіленовий місток, додавання реагенту R2-X, як це очевидно для фахівця, не потрібно. У такому разі сполуки формули 4 мають відповідним чином заміщений залишок R1 (наприклад С3-С5алкіленгалоген) відповідно до зазначених вище для нього значень, а сполуки формули 1 одержують при цьому шляхом внутрішньомолекулярної кватернізації аміну. Альтернативно представленому на схемі 1 методу синтезу сполук формули 4 похідні формули 4, у яких азотвмісний біцикл являє собою похідне скопіну, можна одержувати окисненням (епоксидуванням) сполук формули 4, у яких азотвмісний біцикл являє собою залишок тропенілу. З цією метою відповідно до винаходу можна використовувати наступний підхід. Сполуку формули 4, у якій А являє собою -СН=СН-, суспендують у полярному органічному розчиннику, переважно в розчиннику, який вибрано з групи, що включає N-метил-2-піролідон (Ν-ΜΠ), диметилацетамід і диметилформамід, переважно диметилформамід, і потім одержану суспензію нагрівають до температури приблизно 30-90°С, переважно до 40-70°С. Після цього додають прийнятний окисник і перемішують при постійній температурі протягом 2-8год., переважно 36год. Як окисник переважно використовують пентаоксид ванадію в суміші з Н2О2, найбільш переважно комплекс Н2О2-сечовина разом з пентаоксидом ванадію. Наступну переробку реакційної суміші здійснюють звичайним способом. Продукт залежно від його тенденції до кристалізації можна очищати кристалізацією або хроматографією. В іншому варіанті сполуки формули 4, у яких R означає галоген, можна також одержувати методом, що проілюстрований нижче на схемі 2. У відповідності до цього методу сполуки формули 4, у яких R означає гідроксигрупу, переводять з застосуванням прийнятних галогенуючих агентів у сполуки формули 4, у яких R означає галоген. Реакція галогенування, проведена за схемою 2, досить добре відома з рівня техніки. Очевидно, що в реакції, що проілюстрована на схемі 1, важливе значення мають проміжні продукти загальної формули 4. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є проміжні сполуки формули 4 де залишки A, R, R1, R3, R4, R3' і R4' можуть мати зазначені вище значення, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей. Під такими кислотно-адитивними солями мають на увазі солі, що вибрані з групи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат, кращі з яких гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і гідрометансульфонат. У сполуках загальної формули 4 аналогічно сполукам формули І кожний з залишків R3, R4, R3' і R4', якщо вони не позначають водень, також може бути приєднаний в орто-, мета- або параположенні щодо місця приєднання до групи "-C-R". Якщо жоден з залишків R3, R4, R3' і R4' не означає водень, то R3 і R3' переважно приєднані в параположенні, a R4 і R4' переважно приєднані в орто- або метаположенні, найбільш переважно в метаположенні. Якщо ж один з залишків R3 і R4 і один з залишків R3' і R4' означає водень, то відповідний інший залишок переважно приєднаний у мета- або параположенні, найбільш переважно в параположенні. Якщо жоден з залишків R3, R4, R3' і R4' не означає водень, то особливо кращі відповідно до винаходу сполуки загальної формули 4, у яких залишки R3, R4, R3' і R4' мають ідентичне значення. Як вихідні сполуки, сполуки формули 4 переважно використовують відповідно до винаходу у формі, у якій вони мають а-конфігурацію. У відповідності до цього такі сполуки з a-конфігурацією мають відповідно до винаходу особливе значення і відповідають загальній формулі 4-a Наступним об'єктом даного винаходу є застосування сполук загальної формули 2 для одержання сполук загальної формули 4. Даний винахід відноситься і до застосування сполук загальної формули 2 як вихідних сполук для одержання сполук загальної формули 1. Даний винахід відноситься також до застосування сполук загальної формули 4 як проміжних продуктів для одержання сполук загальної формули 1. Нижче даний винахід пояснюється на прикладах синтезу. Очевидно, що такі приклади носять виключно ілюстративний характер і направлені тільки для пояснення принципів, що лежать в основі винаходу, не обмежуючи його об'єм розглянутими як приклади в наступному описі конкретними варіантами його здійснення. Приклад 1: Метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти 1.1: Метиловий ефір 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти 3а 50,4г (0,223моля) 9-гідрокси-9-флуоренкарбонової кислоти розчиняють в 500мл метанолу, змішують з 5мл (0,089моля) концентрованої сірчаної кислоти і протягом 1год. кип'ятять з зворотним холодильником. Після охолодження додають 100мл розчину гідрокарбонату натрію (рН близько 8) і практично повністю випарюють метанол. Суміш екстрагують дихлорметаном і водою, органічну фазу сушать і упарюють досуху. Продукт очищають перекристалізацією з етилацетату. Вихід: 50,0г білих кристалів (93% від теорії). 1.2: Тропеноловий ефір 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти 4а 13,4г (0,056моля) метилового ефіру 3а, 11,65г (0,084моля) тропенолу і 0,3г натрію у вигляді розплаву нагрівають протягом 4год. при тиску 75мбар на киплячій водяній бані при періодичному струшуванні. Після охолодження залишковий натрій розчиняють ацетонітрилом, розчин упарюють досуху і залишок екстрагують дихлорметаном/водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над MgSO4 і відганяють розчинник. Продукт очищають перекристалізацією з діетилового ефіру. Вихід: 11,40г білих кристалів (59% від теорії). 1.3: Метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти 1,75г (0,005моля) сполуки 4а розчиняють в 30мл дихлорметану і 15мл ацетонітрилу і змішують з 2,85г (0,015моля) 50%-ного розчину метилброміду в ацетонітрилі. Реакційну суміш залишають на 3 дні при кімнатній температурі, що супроводжується кристалізацією продукту. Кристали, що випали в осад, відокремлюють і для очищення перекристалізовують з діетилового ефіру. Вихід: 1,95г білих кристалів (88% від теорії). tпл 250°C. Елементний аналіз: розраховано: С (62,45) Η (5,47) N (3,17) виявлено: С (61,53) Η (5,84) Ν (3,22) Приклад 2: Метобромід тропенолового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти 2.1: Тропеноловий ефір 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти 4b 1,66мл (0,009моля) біс(2-метоксіетил)аміносульфотрифториду додають до 10мл дихлорметану і протягом 20хв. при 15-20°С по краплях змішують з розчином 2,4г (0,007моля) сполуки 4а в 25мл дихлорметану. Суміш протягом 20год. перемішують при кімнатній температурі, потім охолоджують до 0°С і обережно змішують з 80мл води при інтенсивному перемішуванні. Після цього значення рН встановлюють на 8 обережним додаванням водного розчину NaHCO3, органічну фазу відокремлюють, а водну фазу повторно екстрагують дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над MgSO4 і упарюють досуху. В результаті в осад випадає гідрохлорид, що перекристалізовують з ацетонітрилу/діетилового ефіру. У завершення знову виділяють вільну основу за допомогою 10%-ного водного розчину карбонату натрію. Вихід: 1,05г світло-жовтих кристалів (53% від теорії). 2.2: Метобромід тропенолового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти 1,05г (0,003моля) сполуки 4b розчиняють в 20мл ацетонітрилу і аналогічно стадії 1.3 піддають взаємодії з 1,71г (0,009моля) 50%-ного розчину метилброміду в ацетонітрилі. Для очищення продукт перекристалізовують з ацетонітрилу. Вихід: 0,80г білих кристалів (60% від теорії). tпл 252°C. Елементний аналіз: розраховано: С (62,17) Η (5,22) N (3,15) виявлено: С (62,04) Η (5,23) N (3,15) Приклад 3: Метобромід скопінового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти 3.1: Скопіновий ефір 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти 4с 9,0г (0,026моля) тропенолового ефіру 4а суспендують в 90мл диметилформаміду і змішують з 0,47г (0,003моля) оксиду ванадію(V). Потім при 60°С по краплях додають розчин 4,89г (0,052моля) Н2О2-сечовини в 20мл води і перемішують протягом 6год. при 60°С. Після охолодження до 20°С осад, що утворився, відокремлюють вакуум-фільтрацією, значення рН фільтрату встановлюють на 2 за допомогою 4н соляної кислоти і змішують з розчином Na2S2O5 у воді. Одержаний в результаті розчин упарюють досуху і залишок екстрагують дихлорметаном/водою. Значення рН кислої водної фази встановлюють лужним за допомогою Na2СО3, після чого її екстрагують дихлорметаном, а органічну фазу сушать над Na2SO4 і концентрують. Потім при кімнатній температурі додають 1мл ацетилхлориду і суміш перемішують протягом 1год. Після екстракції 1н соляною кислотою значення рН водної фази встановлюють лужним, потім її екстрагують дихлорметаном, після чого органічну фазу промивають водою і сушать над MgSO4. У завершення перегонкою видаляють розчинник. Сирий продукт очищають перекристалізацією з діетилового ефіру. Вихід: 2,8г білих кристалів (30% від теорії). 3.2: Метобромід скопінового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти 1,3г (0,004моля) сполуки 4с розчиняють в 20мл хлороформу і 20мл ацетонітрилу і аналогічно стадії 1.3 піддають взаємодії з 2,279г (0,012моля) 50%-ного розчину метилброміду в ацетонітрилі. Для очищення продукт перекристалізовують з ацетонітрилу. Вихід: 1,25г світло-бежевих кристалів (68% від теорії). tпл 243-244°С. Елементний аналіз: розраховано: С (60,27) Η (5,28) N (3,06) виявлено: С (60,03) Η (5,35) Ν (3,55) Приклад 4: Метобромід скопінового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти 4.1: Скопіновий ефір 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти 4d 0,885мл (0,005моля) біс(2-метоксіетил)аміносульфотрифториду додають до 25мл дихлорметану і аналогічно стадії 2.1 піддають взаємодії з 1,42г (0,004моля) сполуки 4с. Вихід: 1,1г бежевих кристалів (75% від теорії). 4.2: Метобромід скопінового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти 1,1г (0,003моля) сполуки 4d розчиняють в 30мл ацетонітрилу і аналогічно стадії 1.3 піддають взаємодії з 1,71г (0,009моля) 50%-ного розчину метилброміду в ацетонітрилі. Для очищення продукт перекристалізовують з ізопропанолу. Вихід: 0,45г білих кристалів (33% від теорії). tпл 200-201°С. Елементний аналіз: розраховано: С (60,01) Η (5,04) Ν (3,04) виявлено: С (59,91) Η (5,18) N (3,10) Приклад 5: Метобромід тропенолового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти 5.1: 9-метилфлуорен-9-карбонова кислота 3b а) Метиловий ефір 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти З 7,6г (0,33моля) натрію і 300мл етанолу готують розчин етилату натрію, до якого порціями додають 69,6г (0,33моля) 9-флуоренкарбонової кислоти. Після завершення додавання суміш перемішують протягом 2,5год. при кімнатній температурі. Після цього суміш упарюють досуху, залишок суспендують в 600мл диметилформаміду і по краплях додають 93,96г (0,662моля) метилйодиду. Потім суміш перемішують протягом 3год. при постійній температурі. Мутний розчин при охолодженні додають при перемішуванні до 500мл води і 300мл діетилового ефіру і екстрагують, органічну фазу промивають водою і 10%-ним розчином карбонату натрію, сушать і упарюють досуху. Залишок очищають хроматографією у колонці, використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 96:4. Вихід: 12,61г білих кристалів (16% від теорії). tпл 108-109°С. б) 9-метилфлуорен-9-карбонова кислота 3b 12,6г (0,053моля) метилового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти і 53мл 2-молярного водного розчину гідроксиду натрію протягом 24год. перемішують в 120мл 1,4-діоксану при кімнатній температурі. Потім діоксан відганяють, а іншу суміш змішують з водою, доводячи загальний об'єм до 300мл, і екстрагують діетиловим ефіром. Водну фазу підкисляють 3-молярною водною НСl, кристалізують і фільтрують. Вихід: 11,25г білих кристалів (95% від теорії). tпл 168-169°C. 5.2: Тропеноловий ефір 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти 4е 6,73г (0,03моля) сполуки 3b суспендують в 60мл дихлорметану, змішують з 5,0г оксалілхлориду і 1 краплею диметилформаміду, після чого перемішують протягом години при кімнатній температурі і потім відганяють розчинник. Хлорангідрид кислоти, що залишився, без додаткового очищення використовують у наступній стадії. 4,18г (0,03моля) тропенолу і 4,27г (0,033моля) діізопропілетиламіну суспендують в 100мл дихлоретану, при 35-40°С по краплях додають хлорангідрид кислоти в 30мл дихлоретану і потім перемішують протягом 24год. при 40°С. Суспензію розбавляють дихлорметаном і екстрагують розведеною соляною кислотою. Органічну фазу потім промивають водою, сушать над MgSO4 і продукт переводять у його гідрохлорид обробкою розчином НСl у діетиловому ефірі. Після цього видаляють розчинник. Для очищення гідрохлорид, що випав в осад, розчиняють у воді і екстрагують діетиловим ефіром. Значення рН водної фази встановлюють лужним за допомогою 10%-ного водного розчину карбонату натрію і екстрагують її дихлорметаном. У завершення органічну фазу сушать над MgSO4 і відганяють розчинник. Вихід: 4,40г жовтого масла (42% від теорії). 5.3: Метобромід тропенолового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти 1,8г (0,005моля) вільної основи 4е піддають хімічному перетворенню аналогічно стадії 1.3. Продукт очищають перекристалізацією з ацетону. Вихід: 1,80г білих кристалів (82% від теорії). tпл 258-259°С. Елементний аналіз: розраховано: С (65,46) Η (5,95) N (3,18) виявлено: С (64,15) Η (5,95) N (3,18) Приклад 6: Метобромід скопінового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти 6.1: Скопіновий ефір 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти 4f 2,5г (0,007моля) тропенолового ефіру 4е аналогічно стадії 3.1 піддають взаємодії з 0,13г (0,001моля) оксиду ванадію(V) і 1,43г (0,015моля) Н2О2-сечовини. Вихід: 1,8г білих кристалів (71% від теорії). 6.2: Метобромід скопінового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти 1,8г (0,005моля) сполуки 4f розчиняють в 30мл ацетонітрилу і аналогічно стадії 1.3 піддають взаємодії з 2,848г (0,015моля) 50%-ного розчину метилброміду в ацетонітрилі. Вихід: 1,6г білих кристалів (70% від теорії). tпл 214°C. Елементний аналіз: розраховано: С (62,13) Η (5,93) Ν (4,26) виявлено: С (62,23) Η (6,05) Ν (4,32) Запропоновані у винаході сполуки формули 1 є, як було встановлено, антагоністами М3-рецептора (мускаринового рецептора підтипу 3). Значення Кі у запропонованих у винаході сполук відносно афінності до М3-рецептора становлять менш ніж 10нМ. Ці значення були визначені відповідно за описаною нижче методикою. Хімікати 3 H-NMS з питомою радіоактивністю, рівною 3071ГБк/ммоль (83Ки/ммоль) - фірми Amersham, Брауншвейг. Всі інші реагенти - фірми Serva, Гейдельберг, і фірми Merck, Дармштадт. Клітинні мембрани У дослідах як клітинні мембрани використовували мембрани кліток СНО (від англ. "chinese hamster ovary", клітки яєчника китайського хом'ячка), трансфектованих відповідними генами людських мускаринових рецепторів підтипів hml-hm5 (за методом, що описаний в Bonner). Клітинні мембрани необхідного підтипу розморожували, вручну ресуспендували за допомогою скляного гомогенізатора і розбавляли HEPESбуфером (N-2-гідроксіетилпіперазин-N'-2-етансульфонова кислота) до кінцевої концентрації білка, що дорівнювала 20-30мг/мл. Дослідження з зв'язування із рецептором Дослідження з зв'язування із рецептором проводили з використанням суміші з кінцевим об'ємом 1мл, що складався з 100мкл неміченої речовини в різних концентраціях, 100мкл радіоактивного ліганду (3Н-Nметилскополамін (3H-NMS) у концентрації 2нмоля/л, 200мкл препаратів клітинних мембран і 600мкл HEPES-буфера (20ммоль/л HEPES, 10ммоль/л MgCl2, 100ммоль/л NaCl, значення рН 7,4, встановлене за допомогою 1моля/л NaOH). Неспецифічне зв'язування визначали з використанням атропіну в концентрації 10мкмоль/л. Експериментальну суміш інкубували протягом 45хв при 37°С в 96-ямкових титраційних мікропланшетах (фірма Beckman, матеріал: полістирол, №267001), проводячи досліди двома паралельними серіями. Інкубацію завершували фільтрацією через фільтр Whatman G-7, використовуючи харвестер Inotech (тип 1H 110). Фільтри промивали 3мл HEPES-буфером, що був охолоджений льодом, і сушили перед проведенням вимірів. Визначення радіоактивності Радіоактивність, що була затримана на фільтрувальних матах, вимірювали одночасно за допомогою двомірного цифрового авторадіографу (фірма Berthold, Вільдбад, тип 3052). Обробка результатів Значення Кі розраховували з використанням рівнянь у неявному виді, що були виведені безпосередньо на основі закону діючих мас, на моделі реакції між 1 рецептором і 2 лігандами (програмне забезпечення SysFit, що описано в Schittkowski). Запропоновані у винаході сполуки загальної формули 1 мають широкі можливості для їх застосування в терапевтичних цілях, відповідно мають високий терапевтичний потенціал. Особливо при цьому слід зазначити кращу можливість застосування запропонованих у винаході сполук формули 1 завдяки їх фармацевтичній ефективності як антихолінергічних засобів. Як приклад застосування сполук за винаходом в цих цілях можна назвати терапію астми або ХОЗЛ (хронічне обструктивне захворювання легенів). Сполуки загальної формули І можуть також застосовуватися для лікування пов'язаних з блукаючим нервом (вагальних) синусових брадикардій і для лікування порушень серцевого ритму. У цілому ж запропоновані у винаході сполуки придатні і для лікування спазмів, наприклад, у шлунково-кишковому тракті, з досягненням відповідного терапевтичного ефекту. Запропоновані у винаході сполуки можуть використовуватись також для лікування спазмів у сечовивідних шляхах, а також, наприклад, нездужань при менструаціях. Серед представлених вище як приклад показань особливе значення надається застосуванню запропонованих у винаході сполук формули І у терапії астми і ХОЗЛ. Сполуки загальної формули І можна застосовувати індивідуально або в поєднанні з іншими запропонованими у винаході діючими речовинами формули 1. За певних умов сполуки загальної формули 1 можна також застосовувати разом з іншими фармакологічно активними діючими речовинами. При цьому мова насамперед йде про бетаміметики, протиалергічні засоби, антагоністи фактора активації тромбоцитів (PAF), інгібітори фосфодіестерази типу IV (PDE IV), антагоністи лейкотрієну, інгібітори кінази р38, інгібітори EGFR-кінази і кортикостероїди, а також про різні поєднання таких діючих речовин. Як приклад бетаміметиків, які відповідно до винаходу можна використовувати разом з сполуками формули 1, можна назвати сполуки, що вибрані з групи, яка включає бамбутерол, бітолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, пірбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталін, толубутерол, 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2фенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]аміно}етил]-2(3Н)-бензотіазолон, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2-[4-(1бенізмідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4-(1бенізмідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-N,Nдиметиламінофеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-нбутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-{4-[3-(4метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл]-2-метил-2-бутиламіно}етанол, 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2ізопропіламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-третбутиламіно)етанол і 1-(4-етоксикарбоніламіно-3-ціано-5-фторофеніл)-2-(трет-бутиламіно)етанол, за певних умов у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а також за певних умов їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей і гідратів. Як бетаміметіки у поєднанні з запропонованими у винаході сполуками формули 1 більш переважно застосовувати діючі речовини, які вибрані з групи, що включає фенотерол, формотерол, салметерол, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4-(1-бенізмідазоліл)2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4К,№диметиламінофеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2[3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4н-бутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-{4-[3(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл]-2-метил-2-бутиламіно}етанол, за певних умов у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а також за певних умов їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, їх сольватів і/або їх гідратів. Серед зазначених вище бетаміметиків особливо кращими є сполуки формотерол і салметерол, за певних умов у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а також за певних умов їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей і гідратів. Відповідно до винаходу кращими кислотно-адитивними солями бетаміметиків є, наприклад, солі, вибрані з групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат і ксинафоат. У випадку салметеролу кращими його солями є гідрохлорид, сульфат і ксинафоат, з яких найбільш кращі ксинафоати. У випадку формотеролу кращими його солями є гідрохлорид, сульфат і фумарат, з яких найбільш кращі гідрохлорид і фумарат. Відповідно до винаходу особливо кращий фумарат формотеролу. В контексті даного винаходу під кортикостероїдами, які за певних умов можна застосовувати у поєднанні з сполуками формули і, мають на увазі сполуки, вибрані з групи, що включає флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід, рофлепонід, GW 215864, KSR 592, ST-126 і дексаметазон. Кращі згідно з даним винаходом є кортикостероїди вибрані з групи, що включає флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід і дексаметазон, серед яких найбільш кращими є будесонід, флутиказон, мометазон і циклесонід, насамперед будесонід і флутиказон. У деяких випадках у даному описі замість терміну "кортикостероїди" використовують також тільки термін "стероїди". При згадуванні в даному описі стероїдів мають на увазі також солі або похідні, які можуть бути утворені стероїдами. Як приклад подібних можливих солей або похідних можна назвати натрієві солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або фуроати. За певних умов кортикостероїди можуть бути також представлені у вигляді їх гідратів. Як приклад інгібіторів PDE IV, які відповідно до винаходу можна використовувати у поєднанні з сполуками формули 1, можна назвати сполуки, що вибрані з групи, яка включає енпрофіллін, рофлуміласт, аріфло, Bay-198004, СР-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A і AWD-12-281. Кращі інгібітори PDE IV вибрані з групи, що включає енпрофіллін, рофлуміласт, аріфло і AWD-12-281, серед яких AWD-12-281 є найбільш кращим для застосування у поєднанні з запропонованою у винаході сполукою формули 1. При згадуванні зазначених вище інгібіторів PDEIV у контексті даного винаходу мають на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. Під фізіологічно прийнятними (сумісними) кислотноадитивними солями, які можна утворювати з зазначеними вище інгібіторами PDEIV, відповідно до винаходу мають на увазі фармацевтично прийнятні солі, вибрані з солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти або малеїнової кислоти. Кращі відповідно до винаходу солі обирають з групи, що включає ацетат, гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат і метансульфонат. У контексті даного винаходу під агоністами допаміну, які за певних умов можна застосовувати у поєднанні з сполуками формули 1, мають на увазі сполуки, вибрані з групи, що включає бромокриптин, каберголін, альфа-дигідроергокриптин, лісурид, перголід, праміпексол, роксіндол, ропинірол, таліпексол, тергурид і віозан. Кращими згідно даного винаходу агоністами допаміну, які є придатні для застосування у поєднанні з сполуками формули 1, є праміпексол, таліпексол і віозан, з яких найбільш кращим є праміпексол. Під зазначеними вище агоністами допаміну в контексті даного винаходу мають на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі і за певних умов їх гідрати. Під фізіологічно сумісними кислотно-адитивними солями, які можуть бути утворені з вищеописаними агоністами допаміну, мають на увазі, наприклад, фармацевтично прийнятні солі, вибрані з солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти і малеїнової кислоти. Як приклад протиалергічних засобів, які відповідно до винаходу можна використовувати у поєднанні з сполуками формули 1, можна назвати епінастин, цетирізин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мізоластин, кетотифен, емедастин, диметинден, клемастин, баміпин, цексхлорфенірамін, фенірамін, доксиламін, хлорфеноксамін, дименгідринат, дифенгідрамін, прометазин, ебастин, деслоратидин і меклозин. Кращі протиалергічні засоби, які згідно з даним винаходом можна використовувати у поєднанні з запропонованими в ньому сполуками формули 1, вибрані з групи, що включає епінастин, цетирізин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, ебастин, деслоратидин і мізоластин, з яких особливо кращі епінастин і деслоратидин. Під зазначеними вище протиалергічними засобами в контексті даного винаходу мають на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотноадитивні солі. Як приклад PAF-антагоністів, які відповідно до винаходу можна використовувати у поєднанні з сполуками формули 1, можна назвати 4-(2-хлорфеніл)-9-метил-2-[3-(4-морфолініл)-3-пропанон-1-іл]-6Нтієно[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]діазепін і 6-(2-хлорфеніл)-8,9-дигідро-1-метил-8-[(4морфолініл)карбоніл]-4Н,7Н-циклопента-[4,5]тієно[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]діазепін. Як приклад найбільш кращих інгібіторів EGFR-кінази, які відповідно до винаходу можна використовувати у поєднанні з сполуками формули 1, можна назвати 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[4((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)бутилокси]-6-[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-7-[4-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)бутилокси]-6-[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-(2-{4-[(S)-(2-оксотетрагідрофуран-5-іл)карбоніл]піперазин-1-іл}етокси)-6[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4іл)етокси]-6-[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[(4-{N-[2-(етоксікарбоніл)етил]N-[(етоксикарбоніл)метил]аміно}-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно]-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]-аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін і 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(морфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін. При згадуванні зазначених вище інгібіторів EGFR-кінази в контексті даного винаходу мають на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. Під фізіологічно, відповідно фармакологічно прийнятними (сумісними) кислотно-адитивними солями, які можна утворювати з подібними інгібіторами EGFR-кінази, відповідно до винаходу мають на увазі фармацевтично прийнятні солі, які вибрані з солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти або малеїнової кислоти. Кращими відповідно до винаходу солями інгібіторів EGFR-кінази є солі оцтової кислоти, соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти і метансульфонової кислоти. Як приклад найбільш кращих інгібіторів кінази р38, які відповідно до винаходу можна використовувати у поєднанні з сполуками формули і, можна назвати 1-[5-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл]-3-[4-(2морфолін-4-ілетокси)нафталин-1-іл]сечовину, 1-[5-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл]-3-[4-(2-(1оксотіоморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл]сечовину, 1-[5-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3іл]-3-[4-(2-піридин-4-ілетокси)нафталін-1-іл]сечовину, 1-[5-трет-бутил-2-(2-метоксипіридин-5-іл)-2Н-піразол3-іл]-3-[4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталин-1-іл]сечовину або 1-[5-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл]-3-[4(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл]сечовину. При згадуванні зазначених вище інгібіторів EGFR-кінази в контексті даного винаходу мають на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. Під фізіологічно, відповідно фармакологічно прийнятними (сумісними) кислотно-адитивними солями, які можна утворювати з подібними інгібіторами кінази р38, відповідно до винаходу мають на увазі фармацевтично прийнятні солі, вибрані з солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти або малеїнової кислоти. Якщо сполуки формули і планують застосовувати у поєднанні з іншими діючими речовинами, то найбільш кращими для використання в подібних комбінаціях сполуками серед їх зазначених вище класів є стероїди, інгібітори PDE IV або бетаміметики. При цьому особливе значення надається застосуванню запропонованих у винаході сполук у поєднанні з бетаміметиками, насамперед з бетаміметиками пролонгованої дії. До особливо кращих варто віднести комбінації запропонованих у винаході сполук формули і з салметеролом або формотеролом. Як приклад придатних для введення в організм сполук формули 1 лікарських форм можна вказати таблетки, капсули, супозиторії, розчини і т.д. Особливе значення має введення запропонованих у винаході сполук шляхом інгаляції (насамперед при лікуванні астми або ХОЗЛ). Частка фармацевтично активних(-ої) сполук(-и) у таких лікарських формах повинна складати в кожному випадку від 0,05 до 90мас.%, переважно від 0,1 до 50мас.%, від загальної маси препарату. Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з відомими допоміжними речовинами, наприклад інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, в'яжучими, такими як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, і/або засобами для забезпечення депоефекту, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів. Відповідним чином можна виготовляти драже, наносячи на отримані аналогічно таблеткам ядра покриття з матеріалів, що є звичайно застосовуваними у цих цілях, наприклад коллідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру. Для забезпечення депо-ефекту або щоб уникнути несумісності ядра драже також можна виготовляти багатошаровими. Оболонка драже також може складатися для забезпечення депо-ефекту з декількох шарів, при цьому можна використовувати допоміжні речовини, зазначені вище для таблеток. До складу мікстур на основі запропонованих у винаході діючих речовин, відповідно комбінацій діючих речовин, додатково може входити також речовина, що підсолоджує, така як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач смаку, наприклад ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури можуть містити допоміжні речовини, що суспендують, або загусники, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, змочувачі, наприклад продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або захисні речовини (консерванти), такі як п-гідроксибензоати. Розчини одержують за відомою технологією, наприклад з добавками агентів, що надають ізотонічність, консервантів, таких як п-гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі етилендіамінтетраоцтової кислоти з лужними металами, і при необхідності з застосуванням емульгаторів і/або диспергаторів, при цьому, наприклад, при використанні води як розріджувача при необхідності можна використовувати органічні розчинники як гідротропні солюбілізатори, відповідно допоміжного розчинника, і розливають по пляшках для ін'єкцій, ампулам або пляшкам для інфузії. Капсули, що містить одну або декілька діючих речовин, відповідно комбінації діючих речовин, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючих речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, і поміщаючи отриману суміші в желатинові капсули. Відповідні супозиторії можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з передбаченими для цієї мети носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, відповідно їх похідні. Як приклад допоміжних речовин, що використовують при приготуванні лікарських форм, можна назвати воду, фармацевтично прийнятні (нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад фракції мінерального масла), олії рослинного походження (наприклад арахісова або кунжутна олія), моно- або поліфункціональні спирти (наприклад етанол або гліцерин), носії, такі як природне борошно гірських порід (наприклад каолін, глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошно гірських порід (наприклад високодисперсна кремнієва кислота і силікати), цукор (наприклад тростинний, молочний і виноградний цукор), емульгатори (наприклад лігнін, сульфітний луг, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) і змащувальні речовини (наприклад стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота і лаурилсульфат натрію). У випадку перорального введення відповідні таблетки крім вищевказаних носіїв можуть, що є очевидно, містити також такі добавки, як, наприклад, цитрат натрію, карбонат кальцію і дикальційфосфат, разом з різного роду наповнювачами, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль, желатин і т.п. Крім цього при виробництві таблеток можуть використовуватись також, змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. У випадку водних суспензій діючі речовини крім вищеописаних допоміжних речовин можна також змішувати з різного роду поліпшувачами смаку або барвниками. При кращому відповідно до винаходу застосуванні сполук формули 1 для терапії астми або ХОЗЛ найбільш переважно використовувати лікарські форми, що вводяться в організм шляхом інгаляції, відповідно фармацевтичні композиції. Як приклад лікарських форм для інгаляції можна назвати інгаляційні порошки, дозовані аерозолі з пропелентом або інгаляційні розчини без пропелленту. У контексті даного винаходу під виразом "інгаляційні розчини без пропелленту" мають на увазі також концентрати або стерильні, готові до застосування розчини для інгаляції. Подібні, що використовуються згідно даного винаходу, лікарські форми більш докладно розглянуті в наступній частині опису. В інгаляційних порошках, які використовуються згідно винаходу, сполуки формули І можуть міститись або індивідуально, або в суміші з прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами. Якщо діючі речовини формули І містяться в запропонованих у винаході інгаляційних порошках у суміші з фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами, то для одержання таких інгаляційних порошків можуть використовуватися наступні фізіологічно нешкідливі (сумісні) допоміжні речовини: моносахариди (наприклад глюкоза або арабіноза), дисахариди (наприклад лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- і полісахариди (наприклад декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин між собою. Краще використовувати моноабо дисахариди, при цьому особливо переважно застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді їх гідратів. Особливо кращим відповідно до винаходу є застосування як допоміжної речовини лактози, найбільш переважно моногідрату лактози. Максимальна середня крупність часток допоміжних речовин, що застосовують у складі запропонованих у винаході інгаляційних порошків, становить до 250мкм, переважно від 10 до 150мкм, найбільш переважно від 15 до 80мкм. За певних умов може виявитися доцільним домішувати до зазначених вище допоміжних речовин їх же фракції з меншою середньою крупністю часток, а саме від 1 до 9мкм. Подібні допоміжні речовини з меншої крупністю часток також вибирають з групи допоміжних речовин, що описана вище, які застосовують в інгаляційних порошках. Крім цього при одержанні запропонованих у винаході інгаляційних порошків пропонується домішувати до суміші допоміжних речовин мікронізовану діючу речовину формули 1, середня крупність часток якої переважно становить від 0,5 до 10мкм, найбільш переважно від 1 до 5мкм. Способи одержання запропонованих у винаході інгаляційних порошків шляхом розмелу і мікронізації компонентів з наступним їх змішуванням відомі з рівня техніки. Для введення в організм запропонованих у винаході інгаляційних порошків можуть використовуватись відомі з рівня техніки інгалятори. У запропонованих у винаході інгаляційних аерозолях з пропелентом діючі речовини формули і можуть бути присутніми у розчиненому або в диспергованому у пропеленті вигляді. При цьому діючі речовини формули 1 можуть міститись в роздільних лікарських формах або в одній єдиній лікарській формі, причому зазначені компоненти формули 1 або обоє можуть бути присутнім у розчиненому виді, або обоє можуть бути присутнім у диспергованому виді, або тільки один з них може бути присутнім у розчиненому, а інший в диспергованому виді. Пропеленти, що використовують для одержання інгаляційних аерозолів, відомі з рівня техніки. Придатні для цієї мети пропеленти вибирають з групи, що включає вуглеводні, такі як н-пропан, н-бутан або ізобутан, і галогензаміщені вуглеводні, такі як фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Зазначені вище пропеленти можуть при цьому використовуватись індивідуально або у вигляді їх сумішей. Найбільш кращими пропелентами є галогеновані похідні алкану, які вибрані з групи, що включає TG134a і TG227, а також їх суміші. До складу інгаляційних аерозолів з пропелентом можуть входити також інші компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини (ПАР), антиоксиданти, змащувальні речовини, а також засоби для регулювання значення рН. Всі такі компоненти відомі з рівня техніки. Для введення в організм інгаляційних аерозолів, що описані вище, з пропелентом можуть використовуватися відомі з рівня техніки інгалятори (інгалятори, що видають мірну дозу препарату). Запропоновані у винаході діючі речовини формули 1 можна також вводити в організм у вигляді інгаляційних розчинів і інгаляційних суспензій без пропеленту. Як такі розчини можуть використовуватися водні або спиртові, переважно етанольні, розчини. Розчинником при цьому може служити тільки вода або суміш води з етанолом. Відносний вміст етанолу в перерахунку на кількість води не обмежено якимись конкретними межами, переважно, однак, щоб максимальний вміст етанолу становив до 70об.%, насамперед до 60об.%, найбільш переважно до 30об.%. Решта, що бракує до 100об., - вода. Значення рН розчинів або суспензій, що містять діючі речовини формули 1, встановлюють за допомогою придатних для цієї мети кислот на 2-7, переважно на 2-5. Для регулювання значення рН з метою його установки на зазначені вище значення можуть використовуватись кислоти з числа неорганічних або органічних кислот. Як приклад кращих щодо цього неорганічних кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. Як приклад найбільш придатних для застосування в зазначених цілях органічних кислот можна назвати аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту і/або пропіонову кислоту, а також інші кислоти. Кращими неорганічними кислотами є соляна кислота і сірчана кислота. Можливо також використання кислот, які з одним з діючих речовин вже утворюють кислотно-адитивну сіль. Серед органічних кислот кращі аскорбінова кислота, фумарова кислота і лимонна кислота. За певних умов можливе використання і сумішей зазначених кислот, насамперед тих кислот, які поряд з їх властивістю підвищувати кислотність мають і інші властивості, наприклад такі як смакові речовини, антиоксиданти або комплексоутворювачі, як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. Для регулювання значення рН відповідно до винаходу найбільш переважно використовувати соляну кислоту. Відповідно до винаходу можна відмовитися від додавання до таких композицій едитинової кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, зокрема едетату натрію, як стабілізатора або комплексоутворювача. Однак в інших варіантах передбачається використання цієї(цих) сполуки(сполук). В одному з таких кращих варіантів, у якому передбачене застосування едетату натрію, його концентрація в розчині становить менш ніж 100мг на 100мл, переважно менш ніж 50мг на 100мл, найбільш переважно менш ніж 20мг на 100мл. Загалом кращі такі інгаляційні розчини, вміст едетату натрію у яких становить від 0 до 10мг на 100мл. До інгаляційних розчинів, що не містять пропеленту, можна додавати співрозчинники і/або інші допоміжні речовини. Як співрозчинники бажано переважно використовувати такі, які містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти і ефіри поліоксіетилену і жирних кислот. Під допоміжними речовинами і добавками в даному контексті мають на увазі будь-яку фармакологічно прийнятну речовину, що не є діючою речовиною, але яку можна включати до складу композиції разом з діючою(-ими) речовиною(-ами) у фармакологічно прийнятному розчиннику для поліпшення якісних характеристик такої композиції. Ці речовини не повинні виявляти ніякої або з урахуванням цільового терапевтичного ефекту ніякої більш-менш значної або щонайменше ніякої небажаної фармакологічної дії. До подібних допоміжних речовин і добавкам відносять, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як соєвий лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, зокрема полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти і/або консерванти, які забезпечують зберігання готової лікарської композиції або що дозволяють продовжити строк її придатності, смакові речовини, вітаміни і/або інші відомі з рівня техніки добавки. До таких добавок відносять також фармакологічно нешкідливі солі, такі, наприклад, як хлорид натрію, як агенти, що надають ізотонічність. До числа кращих допоміжних речовин відносяться антиоксиданти, такі, наприклад, як аскорбінова кислота, якщо тільки вона вже не використовується для регулювання значення рН, вітамін А, вітамін Е, токоферол і аналогічні вітаміни, що зустрічаються в організмі людини, або провітаміни. Консерванти можуть використовуватись для захисту композиції від зараження патогенними мікроорганізмами. Як подібні консерванти можна використовувати відомі з рівня техніки речовини, насамперед цетилпіридинійхлорид, бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно бензоати, такі як бензоат натрію, у відомих з рівня техніки концентраціях. Концентрація зазначених вище консервантів переважно становить до 50мг на 100мл розчину, найбільш переважно від 5 до 20мг на 100мл розчину. Переважні композиції крім розчинника, яким є вода, і діючої речовини формули 1 містять також тільки бензалконійхлорид і едетат натрію. В іншому кращому варіанті пропонується повністю відмовитися від застосування едетату натрію. Доза, що призначають, запропонованих у винаході сполук в істотному ступені залежить, як очевидно, від методу їх введення в організм і захворювання, що підлягає лікуванню. При введенні шляхом інгаляції виражений ефект від застосування сполук формули і проявляється вже при їх введенні в дозах, що лежать у мікрограмовому діапазоні. Однак сполуки формули 1 доцільно застосовувати і у дозах, що перевищують мікрограмовий діапазон. При цьому відповідна доза може, наприклад, знаходитись в грамовому діапазоні. Запропоновані у винаході сполуки можна застосовувати в більш високих дозах насамперед при їх введенні відмінним від інгаляції шляхом (наприклад у дозах, що становлять від 1 до 1000мг, але не обмеженими тільки зазначеними межами). Нижче винахід проілюстрований на прикладах, у яких представлені склади деяких лікарських форм і які не обмежують його об'єм. Приклади фармацевтичних композицій А) Таблетки Вміст в одній Компонент таблетці діюча речовина формули 1 100мг лактоза 140мг кукурудзяний крохмаль 240мг полівінілпіролідон 15мг стеарат магнію 5мг 500мг Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з лактозою і частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю. Одержану суміш просівають, після чого її зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, місять, гранулюють у вологому стані і сушать. Одержаний гранулят разом з рештою передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю і стеаратом магнію просівають і змішують між собою. З одержаної суміші пресують таблетки необхідної форми і розмірів. Б) Таблетки Вміст в одній Компонент таблетці діюча речовина формули 1 80мг лактоза 55мг кукурудзяний крохмаль 190мг мікрокристалічна целюлоза 35мг полівінілпіролідон 15мг натрійкарбоксиметилкрохмаль 23мг стеарат магнію 2мг 400мг Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою і полівінілпіролідоном, одержану суміш просівають і разом з рештою передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю і води переробляють у гранулят, що сушать і просівають. Далі додають натрійкарбоксиметилкрохмаль і стеарат магнію, перемішують і з одержаної суміші пресують таблетки необхідних розмірів. В) Розчин в ампулах діюча речовина формули 1 50мг хлорид натрію 50мг вода з розрахунку на одну ін'єкцію 5мл Діючу речовина при власному значенні рН або при необхідності при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді і змішують з хлоридом натрію як агентом, що надає ізотонічність. Одержаний розчин фільтрують у непірогенних умовах і фільтрат в асептичних умовах розфасовують в ампули, які потім стерилізують і запаюють. Такі ампули можуть містити 5мг, 25мг і 50мг діючої речовини. Γ) Дозований аерозоль діюча речовина формули 1 0,005мас.% сорбітантриолеат 0,1мас.% монофтортрихлорметан і дифтордихлорметан у співвідношенні 2:3 до 100мас.% Суспензію заливають у звичайний аерозольний балончик з дозуючим клапаном. Порція суспензії, що видається за однократне натискання на такий клапан, переважно становить 50мкл. При необхідності діючу речовину можна вводити і у більш високих дозах (наприклад 0,02мас.%). Д) Розчини (у мг/100мл) діюча речовина формули 1 333,3мг фумарат формотеролу 333,3мг бензалконійхлорид 10,0мг ЕДТК 50,0мг НСI (1н) до рН 3,4 Розчин такої сполуки можна приготовляти за звичайною технологією. Е) Інгаляційний порошок діюча речовина формули 1 6мкг фумарат формотеролу 6мкг моногідрат лактози до 25мг Інгаляційний порошок зазначеної сполуки одержують за звичайною технологією шляхом змішування окремих компонентів. Ж) Інгаляційний порошок діюча речовина формули 1 10мкг моногідрат лактози до 5мг Інгаляційний порошок зазначеної сполуки одержують за звичайною технологією шляхом змішуванням окремих компонентів. Література 1. Bonner T.I., New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors, Trends Pharmacol. Sci. 10, додаток: 11-15, 1989; Schittkowski K., Parameter estimation in systems of nonlinear equations, Numer Math. 68, 1994, cc.129142.