Біциклічні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та їх використання як лікарських засобів

1 Бициклическое соединение, имеющее ядро, образованное из двух конденсированных шестичленных циклов А и В, представленное формулой (I) где В-1, Вг, Вз, В4 - независимо выбраны из углерода, кислорода, серы и азота, причем по меньшей мере два из атомов В-і, Вг, Вз, В4 являются углеродом, F 3 - кислотная группа, ? п - число от 2 до 6, Ro - являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, алкила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, аралкокси, аминогруппы, замещенной аминогруппы, карбамила, карбокси, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы, сульфогруппы, = 0 и =S, при условии, что если Ro является = 0 или =S, то тогда только один из Ві, Вг, Вз, В4 может быть азотом, А-і, Аг, A3, A4 могут быть независимо выбраны из углерода, серы и азота, причем по меньшей мере два из А-і, Аг, A3, A4 являются углеродом, m - число от 2 до 6, R-іо - являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, алкила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, аралкокси, карбокси, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы, сульфогруппы, = 0 и =S, при условии, что только один R-іо может быть = 0 или =S, мостиковая группа -(L)- является связью или двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой, содержащей от 1 до 10 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, азота, серы и кислорода, и Q - пиперидил или фенил, замещенный одной из нижеперечисленных групп амино, имино, амидино, аминометиленамино, иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино, алкилиденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, индол ил, 1Ниндазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аНкарбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенарсазинил, фенотиазинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, а также любая из вышеперечисленных групп, замещенная аминогруппой, иминогруппой, амидиногруппой, аминометиленаминогруппой, иминометиламиногруппой, гуанидиногруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, триалкиламино-группой или алкилиденаминогруппой, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство 2 Соединение по пункту 1, где (А) - бициклическое ядро циклов А и В выбирают из группы, состоящей из формул (а), (Ь), (с), (d), (е), (f), (g), (h), (i), (|), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) и (г), О (О (О 46692 приведенных ниже (b) (В)- F 3 выбран из группы, содержащей ? N Н «D он (є) ОН ^ л^ ^ОН (g) ОН ОН (С)-мостиковая группа-(1_)-выбрана представленной формулами из группы, н (О Wniin 0) „', V с—ы* н н О R -С (1) N (т) (п) сн 2 (о) о 3 Бициклическое соединение, имеющее ядро, образованное двумя конденсированными шестичленными циклами А и В, представленное формулой (II) 46692 (Qi) (П) где B-i, Вг, Вз, В4 независимо выбраны из углерода, кислорода, серы и азота, причем по меньшей мере два из атомов В-і, Вг, Вз, В4 являются углеродом, R3- кислотная группа, п - число от 2 до 6, Ro - являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, алкила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, арилалкокси, аминогруппы, замещенной аминогруппы, карбамила, карбоксила, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы, сульфогруппы, =0, =S, при условии, что если Ro является =0 или =S, тогда только один из В-і, Вг, Вз, В4 может быть азотом, А-1, Аг, A3, A4 могут быть независимо выбраны из углерода, серы и азота, при условии, что по меньшей мере два из А-і, Аг, A3, A4 являются углеродом, m - число от 2 до 6, R-іо - являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, алкила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, арилалкокси, карбоксила, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы, сульфогруппы, =0 и =S, при условии, что только один Rio может быть =0 или =S, мостиковая группа -(L)- является связью или двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой, содержащей от 1 до 10 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, азота, серы и кислорода, и D - шестичленный цикл, где атомы D-i, D2, D3, D4, D5 и D6 независимо выбраны из углерода, азота, кислорода или серы, при условии, что по меньшей мере два из D-i, D2, D3, D4, Ds и D6 являются углеродом, Qi - основная группа, выбранная из следующих групп амино, имино, амидино, аминометиленамино, иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино, алкилиденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗНиндолил, индол ил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Нхинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенарсазинил, фенотиазинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, а также любая из вышеперечисленных групп, замещенная аминогруппой, иминогруппой, амидино группои, аминометиленаминогруппои, иминометиламиногруппой, гуанидиногруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, триалкиламиногруппой или алкилиденаминогруппои, W - целое число от 1 до 3, R20 - являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, алкила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, арилалкокси, аминогруппы, замещенной аминогруппы, карбамила, карбоксила, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы и сульфогруппы, и р - целое число от 0 до 8, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство 4 Соединение по пункту 3, в котором (і) основная группа Qi выбрана из аминогруппы, пиперидила, гуанидиногруппы и амидиногруппы, и (м) D-цикл образует ядро, выбранное из группы, состоящей из бензола, пиридина, пиперидина, 1,2пиперазина, 1,3-пиперазина, 1,4-пиперазина, пирана, тиопирана, тиабензола, циклогексена и циклогексана 5 Соединение по пункту 3, имеющее ядро на основе изохинолина, представленное структурной формулой (III) (Rift) 6 Соединение по пункту 3, имеющее ядро на основе тетралина, как представлено структурной формулой (IV) NH 1*2 . (TV) 7 Соединение по пункту 3, имеющее ядро на основе тетралона, как представлено структурной формулой (V) {К, 8 Соеднение по пункту 3, имеющее ядро на основе дигидронафталина, как представлено структурной формулой (VI) 46692 8 диента эффективное количество соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) и (VII) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, как определено в пунктах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9, в сочетании с одним или более фар.Rob мацевтически приемлемыми носителями 11 Соединение по пунктам 1-9, общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) и (VII) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекар9 Соединение по пункту 3, имеющее ядро на осство для использования в лечении человека для нове нафталина, как представлено структурной облегчения патологических эффектов атеросклеформулой (VII) роза, артериосклероза, острого инфаркта миокарNH да, хронической стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, преходящего нарушения (VII) мозгового кровообращения и приступов, расстройства периферической сосудистой системы, артериального тромбоза, преэклампсии, эмболии, послеоперационного рестеноза, каротидной эндартерэктомии и анастомоза сосудистых трансплантатов 10 Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает в качестве активного ингре Эта заявка является частичным продолжением заявка на патент 08/096220 от 22 07 93 Данное изобретение относится к бициклическим соединениям, используемым в качестве антагонистов гликопротеина Ив/Ilia для предупреждения тромбоза Наиболее распространенные состояния сосудистых расстройств относятся к связанному с тромбоцитами уменьшению снабжения органов кровью Это атеросклероз и артериосклероз, острый инфаркт миокарда, хроническая стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, преходящее нарушение мозгового кровообращения и приступы, нарушение периферической сосудистой системы, артериальный тромбоз, преэклампсия, эмболия, рестеноз как последствие пластической операции на сосудах, каротидная эндатерэктомия, анастомоз сосудистых трансплантантов и т д Эти заболевания возникают посредством инициированного тромбоцитами активирования стенок сосудов Полагают, что адгезия тромбоцитов и их агрегация представляют собой важный фактор образования тромбов Эта активность проводится рядом тромбоцитных адгезионных гликопротеинов Связующие сайты для фибриногена, фибронектина и других факторов образования сгустков располагаются на гликопротеиновом комплексе Пв/Ша оболочки тромбоцита Когда тромбоцит активирован агонистом, таким как тромбин, связующий сайт до Пв/Ша становится доступным для фибриногена, что в конечном итоге привадит к агрегации тромбоцитов и образованию сгустка Исходя из этого, было предложено блокировать эти сайты образования тромбов при использовании различных терапевтических агентов В патенте США № 5064814 в качестве антитромботических агентов предлагается использо вание N-амидинопиперидиновых карбоксильных циклических аминокислот и их производных В патенте США № 5039805 описаны различные производные бензойной кислоты и фенилуксусной кислоты в качестве агентов для ингибирования связывания фибриногена с фибриногеновым рецептором, гликопротеином Мв/Ша В международной заявке PCTWO 93/00095 сообщается о том, что бициклические соединения, содержащие семичленный цикл, являются антагонистами фибриногена В заявке ЕР 456835 описаны бициклические соединения, содержащие шестичленные конденсированные циклы (производные хиназолин-3алкановых кислот), которые, как сообщается, обладают ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов Непептидные интегриновые ингибиторы, представляющие собой бициклические 6 и 7членные конденсированные циклические системы и описанные в заявке WO 93/08174, обладают терапевтическим действием в лечении болезней, для которых показано блокирование агрегации тромбоцитов Производные хинолина приводятся в патентной литературе как используемые с различными медицинскими целями Например, в заявке ЕР 0315339, патенте США № 5041453, международной заявке PCTWO 89/04303 и международной заявке PCTWO 89/04304 производные хинолина описаны в качестве ингибиторов липоксигеназы и/или антагонистов лейкотриенов (leukotnene), обладающих противовоспалительными и противоаллергическими свойствами Эти соединения должны содержать три ароматических цикла, каждый из которых содержит атом кислорода или серы и возможно другие группы 46692 10 являются хлорметил, бромэтил, трифторметил и тп Термин "арил", когда используется один, означает гомоциклический ароматический радикал, конденсированный или неконденсированный Примерами арильных групп являются фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и тп Термин "замещенный арил" обозначает арильную группу, замещенную одним, двумя, или тремя заместителями, выбранными из галоида, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, циано-, нитрогруппы, С-і-С-ю-алкила, С-і-С-ю-алкокси, трифторметила, аминогруппы, аминометила и т п Примерами таких групп являются хлорфенил, 2-метилфенил, З-метил-4гидроксифенил и 3-этоксифенил Термин "арилалкил" означает одну, две или три арильных группы, имеющих определенное Данное изобретение представляет собой ноколичество атомов углерода, присоединенных к вое бициклическое соединение, имеющее ядро, алкильному радикалу, имеющему определенное образованное двумя шестичленними конденсироколичество атомов углерода Типичной арилалванными циклами А и В, имеющее общую формукильной группой является бензильная группа лу (I), как определено далее, и все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и Термин "алкенил", используемый здесь, отнопролекарства, производные данного соединения ' сится к одновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, включающей от двух до шести атомов углерода, содержащему двойную углеродную связь, в том числе (но не ограничивая) 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т п Термин "алкилен", используемый здесь, относится к двухвалентной группе с прямой или разветвленной цепью, включающей от одного до деДругим аспектом изобретения является фарсяти атомов углерода, в том числе (но не мацевтическая композиция, содержащая новые ограничивая) -СН2-, -(СН2)2-, -(СН2)3-, -СН(С2Н5)-, бициклические соединения изобретения СН(СН3)СН-, и т п Еще одним аспектом изобретения является Термин "алкилен", используемый здесь, относпособ ингибирования агрегации тромбоцитов, сится к двухвалентной группе с прямой или разингибирования связывания фибриногена или преветвленной цепью, включающей от двух до десяти дотвращения тромбоза введением млекопитаюатомов углерода и содержащей двойную углеродщему бициклических соединений изобретения углеродную связь, в том числе (но не ограничиСледующим аспектом данного изобретения вая) -СН=СН-, -С(СНз)=СН-, СН=СН-СН2-, является способ лечения человека для облегчеСН=С(СН)-СН2-, -СН СН(СН=СН2)СН2 и т п ния, патологических действий атеросклероза и Термин "алкинилен", используемый здесь, отартериосклероза, острого инфаркта миокарда, носится к двухвалентной группе с прямой или разхронической стабильной стенокардии, нестабильветвленной цепью, включающей от двух до десяной стенокардии, преходящего нарушения мозготи атомов углерода и содержащей тройную вого кровообращения и приступов, расстройства углерод-углеродную связь, в том числе (но не огпериферической сосудистой системы, артериальраничивая) ного тромбоза, преэклампсии, эмболии, рестеноза как последствия пластической операции на сосуft —т П Я дах, каротидной эндатерэктомии и анастамоза сосудистых трансплантантов, где способ включает введение указанному человеку нового бициклического соединения данного изобретения ИТП Термин "алкил", используемый здесь, отноТермин "амидино" относится к радикалу, сится к одновалентному радикалу с прямой или имеющему структурную формулу разветвленной цепью, содержащему от одного до NH десяти атомов углерода, включая (без ограничения) метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, NH изобутил, трет-бутил, н-гексил и т п Термин "основной радикал" относится к оргаТермин "галоидзамещенный ал кил", испольническому радикалу, который является акцептозуемый здесь, относится к алкильной группе, опром протонов Примерами основным радикалов ределенной выше, замещенной одним, двумя или являются амидино, пиперидил, гуанидино и амитремя атомами галоида, выбранного из фтора, ногруппы хлора, брома или йода Примерами таких групп Термин "основная группа" относится к органиЭти соединения необходимы в области кардиососудистой и церебрососудистой терапии для альтернативных агентов, которые могут использоваться для профилактики и лечения тромбов В данном изобретении открыто, что некоторые новые бициклические соединения блокируют фибриногеновый рецептор ГПІІв/llla, посредством чего ингибируется агрегация тромбоцитов и последующее образование тромба Фармацевтические композиции, содержащие бициклические соединения данного изобретения, ингибируют агрегацию и являются, полезными для профилактики и лечения тромбогенетических расстройств, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, приступ, периферическое артериальное заболевание (peripheral arterial disedse), диссеминированное внутрисосудистое свертывание и венозные тромбозы 2 11 46692 12 ческой группе, содержащей один или более осиз конденсирования двух шестичленных циклов новных радикалов Основная группа может со"А" и "В", имеющих связанные атомы углерода держать только основной радикал Отрывистые линии в структурной формуле (I) озТермин "кислотный радикал" относится, к орначают возможное присутствие дополнительной ганическому радикалу, который является донором связи, которая является ненасыщенной, что будет протонов К кислотным радикалам относятся придавать ароматический характер циклической структуре Будет понятно, что соединенные атомы углерода будут либо незамещенными либо, замещенными (водородом) в зависимости от степени ненасыщенности бициклической структур системы Атомы B-i, Вг, Вз, В4 В-цикла формулы (I) независимо выбираются из углерода, кислорода, серы и азота, при условии, что по меньшей мере два атома из B-i, Вг, Вз, В4 являются углеродами Таким образом, например, бициклическое ядро соединений данного изобретения может быть образовано из циклических систем, включающих, но не ограничивающихся, любое из ядер (от а до г) показанных ниже (Ь) с(с) (с) (S) ft) Cm) Термин "кислотная, группа" относится к органической группе, содержащей один или более кислотных радикалов Кислотная группа может додержать только кислотный радикал Соединения, данного изобретения имеют общую формулу (I), приведенную ниже (I) и все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, производные данных соединений Бициклическое ядро в формуле (I) образовано (о) (п) (р) Наиболее предпочтительными ядрами для соединений данного изобретения являются изохинолин, изохинолен, нафталин, тетрагидронафталин, тетралон, дигидронафталин и бензофуран Заместитель R3 является кислотной группой или ее фармацевтически приемлемой солью или сольватом (или пролекарственным производным указанной кислотной группы) и предпочтительно 13 46692 14 является кислотной группой, содержащей карбоксобой целое число от 2 до 6 в зависимости от сильную функциональную группу, R3 - может быть суммы количества незаполненных связей, присутединственным заместителем при атоме Вз цикла ствующих в отдельных атомах В-і, Вг и В4 Таким Альтернативно, когда атом Вз может образовыобразом, например, в том случае, когда цикл В вать две связи, эти связи могут быть заполнены является насыщенным, Вг - кислород и Ві и В4 двойной связью на R3-rpynny (с присоединением оба углероды, ни одного заместителя Ro не будет двойной связи R3 непосредственно к циклу В при атоме Вг, как показано на структурной формуформулы I) или еще одной R3 группой или группой ле la, представленной ниже выбранной из галоида, С-і-С-ю-алкила, С-і-Сюгалоидзамещенного алкила, Сг-Сю-алкенила, СгСю-алкинила, Сз-Сю-циклоалкила, арила, С7-С12аралкила, гидроксила, Сі-Сю-алкокси, С-і-Сюаралкокси, карбокси, ацила, циано-, галоид-, нитро- и сульфогруппы R3 кислотная группа предпочтительно выбирается из группы имеющей фрагменты, представленные следующими формулами о он Для В-циклов, имеющих ненасыщение, количество незаполненных связей у отдельных атомов B-i, В>2 и В4 уменьшается, и количество необходимых заместителей Ro соответственно меньше Таким образом, например, в том случае, когда цикл В является ненасыщенным, Вг - азот, Ві и В4 - оба углерода, тогда ни одного заместителя не будет на атоме Вг, как показано на структурной формуле їв, представленной ниже В том случае, когда цикл В имеет один заместитель Ro, который является карбонилом, предпочтительны бициклические ядра для соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются, любую из структур от (S) до (X), представленных ниже IV) (х) Заместители Ro являются одинаковыми или отличаются друг от друга на каждом из атомов B-i, В>2 и Вз, являются одинаковыми или отличаются друг от друга между атомами В-і, Вг и В4 и независимо выбираются из водорода, С-і-С-ю-алкила, С г Сю-галоидзамещенного алкила, Сг-Сю-алкенила, Сг-Сю-алкинила, Сз-Сю-циклоалкила, арила, СбСі2-арилалкила, гидроксила, С-і-Сю-алкокси, СєСі2-арилалкокси-, амино-группы, замещенной амино-группы, карбамила, ацила, циано-группы, галоида, нитрогруппы, сульфо-группы, при условии, что только один из атомов В-і, Вг и В4 может быть также замещен группами =0 или =S Количество п Ro-заместителей, присоединенных к атомам В, В и В в цикле В, представляет Атомы A-i, Аг, Аз и А4 цикла А независимо выбираются из углерода, кислорода, серы и азота, при условии, что по меньшей мере два из атомов A-i, Аг, Аз и А4 являются углеродами Заместители R-ю являются одинаковыми или отличаются друг от друга на каждом из атомов A-i, A3 и А4, являются одинаковыми или отличаются друг от друга между атомами A-i, A3 и А4, и независимо выбираются из водорода, С-і-Сю-алкила, С г Сю-галоидзамещенного алкила, Сг-Сю-алкенила, Сг-Сю-алкинила, Сз-Сю-циклоалкила, арила, СбСі2-арилалкила, гидроксила, Сі-Сю-алкокси, СєСі2-арилалкокси-, карбокси-группы, ацила, цианогруппы, галоида, нитро-группы и сульфо-группы, 15 46692 16 при условии, что только один из атомов A-i, Аз и А4 где Z-i, Z2, Z3 и Z4 являются атомами, выбранможет быть также замещен группами =0 или =S, ными из группы, содержащей углерод, азот, серу и когда две связи (два сайта) доступны для замекислород Могут использоваться также связывающения на одном атоме (визуально, когда одна или щие группы, содержащие три атома в цепочке, более пунктирных линий на цикле А в формуле I такие, как О отсутствуют, и атом А является углеродом) Количество заместителей R-ю, т , присоединенных к атомам A-i, A3 и А4 цикла А, является целым числом и изменяется от 2 до 6 в зависимости от суммы числа незаполненных связей, присутствующих в отдельных атомах A-i, A3 и А4, аналогично замещению 50 группами в цикле В, как описано выше Аг - атом цикла А замещается одной связывающей группой -(L)-, когда Аг имеет только одну ненасыщенную связь, однако, когда Аг имеет две ненасыщенные связи, вторая связь может быть насыщена группой, выбранной из водорода, ал кила, галоидзамещенного С-і-С-юалкила, Сг-Сю-алкенила, Сг-Сю-алкинила, Сз-С-юциклоалкила, арила, СуСіг-арилалкила, гидроксила, С-і-С-ю-алкокси, СуСіг-арилалкокси-, ацила, 0 R циано-группы, галоида, нитро-группы, сульфогде R - водород или алкил, группы и основной группы особенно предпочтительными являются свяСвязывающая группа -(L)- присоединяется к зывающие группы, содержащие два атома в цеатому Аг цикла А и является (і) связью или (м) почке, такие как двухвалентной замещенной или незамещенной •0 цепочкой, содержащей от 1 до 10 атомов (визуально, в цепи между двухвалентными связями находятся от 1 до 10 атомов со всеми другими атомами, отходящими от этих атомов цепочки) Например, когда -(L)- является связью, соединение данного изобретения может иметь структурную формулу Іс, представленную ниже о)П •С Н; (1с) В данном случае, когда -(L) - является связывающей группой соединение данного изобретения может иметь структурную формулу Id Алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группы являются подходящими как связывающие группы Предпочтительные связывающие группы имеют от 1 до 4 атомов в цепочке и соответствуют общим формулам Связывающая группа имеет цис- и транс- формы, и обе эти формы, а также их смеси в любом соотношении включены в область данного изобретения Асимметричные связывающие группы, например, группы 1 1 м н могут быть обращены относительно точки присоединения к циклу А и основной группе Q, как изображено на формулах le и If ниже 17 46692 Подходящими основными радикалами являются амино-группа, имино-группа, амидиногруппа, аминометиленамино, иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, диалкиламино, диалкиламино, триал киламино, ал кил иденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразол ил, пиридин, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолицинил, изоиндолил, ЗНиндолил, индол ил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Нхинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хино-ксалинил, хшазолинил, диннолинил, птеридинил, 4аН-карбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенатридинил, акридинил, пиримиди-нил, фенатролинил, феназинил, фенарсазинил (phenarsazinil), фенотиазинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил или любой из вышеупомянутых радикалов, замещенных амино-группой, имино-группой, амидино-группой, аминометиленоамино-группой, иминометиламино-группой, гуанидино группой, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино- или алкилиденамино-группами Предпочтительными основными радикалами являются радикалы, выбранные из амино-, пиперидил-гуанидино или амидино-групп Основная группа Q является органической группой, содержащей по меньшей мере один основной радикал Предпочтительной О-группой является, группа, отвечающая формуле /основной радикал/ заместитель/ такая, как например, специфическая основная группа Другой предпочтительной основной группой является группа, отвечающая формуле Предпочтительное воплощение соединения данного изобретения представляется формулой II, помещенной ниже (II) В формуле II основная группа при атоме Аг ядра имеет две части, а именно (і) шестичленний цикл D, присоединенный к связывающей группе (L)-, и основная группа (ы) Qi (где W - целое число от 1 до 3), присоединенная к циклу D Атомы D-i, D2, D3, D4, Ds, и D6 независимо выбираются из углерода, азота, кислорода или серы, при условии, что по меньшей мере два из атомов D-i, D2, D3, D4, Ds, и D6 являются углеродом Предпочтительные циклические структуры, имеющие боковой член Qi представляют собой структуры, в которых атомы D-i, D2, D3, D4, D5, и D6 образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из бензола, пиридина, пиперидина, 1,2-пиперазина, 1,3пиперазина, 1,4-пиперазина, пирана, тиопирана, тиабензола, диклогексана и циклогексанна, при этом наиболее предпочтительным циклом является бензол Подходящие основные группы Qi содержат один или более атомов азота и включают аминогруппу, имино-группу, амидино, аминометиленамино, иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино, алкилиденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридин, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолицинил, изоиндолил, ЗНиндолил, индол ил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Нхинолизинил, изохшолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиррмидинил, фенантролинил, феназинил, фенарсазинил, фенотиазинил, пирролинил, имизазолидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил или любой из вышеупомянутых радикалов, замещенный амино-группой, иминогруппой, амидано-группой, аминометиленаминогруппой, иминометиламино-группой, гуанидиногруппой, алкиламино-, диалкиламино-, триалкилами или алкилиденамино-группами Предпочтительные азот-содержащие группы выбираются из амино-, пиперидин, гуанидино- и амидинорадикалов Наиболее предпочтительная основная группа Qi выбирается из органического радикала, содержащего амидино вую функциональность или амидино-груплу Заместители R20 являются одинаковыми или отличаются друг от друга на каждом из атомов D2, D3, Ds и D6, являются одинаковыми или отличаются друг от друга между атомами D2, D3, Ds и D6 и независимо выбираются из водорода, ал кила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, аралкокси, аминогруппы, замещенной ами 19 46692 20 но-группы, карбамида, карбокси, ацила, цианоформулами с X по XXXIa или являются их фармагруппы, галоида, нитрогруппы и сульфо-группы цевтически приемлемой солью, сольватом или Количество р заместителей R20 является целым пролекарством числом и изменяется от 0 до 8 в зависимости от суммарного количества ненасыщенных связей, присутствующих в отдельных атомах Эти предпочтительные соединения данного изобретения содержат одну или более амино-, гуаницино- или амидино-групп Qi Предпочтительные соединения данного изобретения основаны на бензамидин замещенном изохинолиновом, изохинолоновом, нафталиновом, тетрагидронафталиновом, дигидронафталиновом, бензопирановом и тетралоновом ядрах, как показано на формулах с (III) по (VII), представленных ниже где -(L)- n, m, р, Ro, R3, R10 и R20 принимают значения, определенные ранее Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых R-іо и R20 являются, водородом и -(L)- содержит два атома углерода Специфические соединения изобретения изохинлиновоготипа, являющиеся особенно предпочтительными, представлены структурными 46692 21 22 (XX) " СО2Ы (XXI) (XXII] {XXIII) (XXIV) СО2Н и смесь соединений (X) - (XXXIa) Другие специфические соединения данного изобретения нафталинл'етралинового типа, которые являются высоко предпочтительными, представлены структурными формулами с XXXII по XLIX или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, производное от них (XXXII і 23 46692 24 (XLV1H и смеси соединений со XXII по XLIX Другими предпочтительными специфическими соединениями данного изобретения являются соединения, представленные структурными формулами с L по XIII, а также все фармацевтически приемлемые их соли, сольваты и пролекарства, производные данных соединений СО,." 25 46692 26 обработкой раствора кислоты основанием или выдерживанием кислоты на анионно-обменной смоле на солевом цикле В определение фармацевтически приемлемыfl-VI) хсолей включены относительно нетоксичные неССДІ органические основно-аддитивные если соединений данного изобретения, например, аммонийного, четвертично-аммонийного и аминного действий, производные азотистых оснований достаточной основности, позволяющей образовы(LVII) вать соли с соединениями данного изобретения CO^H (см например, S М Berge et al , "Pharmaceutical salts" J Phar Sci , 66 1 - 1 9 (1977)) Основная часть соединений данного изобретения (группа Q формулы I и группа Qi формулы II) может реагировать с подходящими органическими или неорганическими кислотами с образо(LVIII) ванием солей соединения данного изобретения Характерными солями являются соли, выбранные из группы, включающей Ацетат Еензолсульфонат Бензоат Бикарбонат Бисульфат N СО И {L1X} Битартрат Т Борат Бромид Камсилат (camsylate) Карбонат Хлорид (LXJ со 2 н Клавуланат, (clavulanate) Цитрат Ди гидрохлорид Эдетат (edetate) Эдисилат (edisylate) Эстолат (estolate) Эсилат (esylate) Фумарат Глюкептат (gluceptate) Глюконат -со г н Глутамат Гликоллиларсанллат (glycollylarsanllate) Гексилресорцинат (hexylresorcmate) Гидрабамин (hydrobamme) Гидробромид Гидрохлорид Гиброксинафтоат (hydroxynaphthoate) Йодид Изотионат (isothionate) Лактат Лактобионат (lactobionate) Лаурат Малат (LXlll) CO,H Малсеат (malseate) Манделат (mandelate) Месилат (mesylate) и смеси любых соединений от L до LXIII Метилбромид Соединения данного изобретения обладают Метилнитрат по меньшей мере одним кислотным функциональМетил сульфат ным заместителем (R3 формулы I) и способны образовывать соли Характерными фармацевтиMy кат чески приемлемыми солями являются соли, вклюНапсилат (napsylate) чающие, но не ограничивающиеся, ими, соли щеНитрат лочных и щелочноземельных металлов таких как Олеат литий, натрий, калий, кальций, магний, алюминий Оксалат и т п Соли удобно получать из свободной кислоты Пальмитат 2 XXX ^'' т 28 27 46692 Пантотенат (pantothenate) бонил)окси)алкиловые эфиры Фосфат Особенно предпочтительными являются этиловые эфиры соединений данного изобретения Полигалаїсгуронат (polygalacturonate) (по формуле I), как например, соединения, предСалицилат ставленные формулами XXXVIA и XLVIIIa, помеСтеарат щенными ниже Субацетат Сукдинат Таннат (tannate) Тартрат (tartrate) Тосилат (tosylate) Трифторацетат Трифторметан сульфонал Валерат Соединения формулы (І) могут образовывать цвиттерионы, так как они содержат как кислотную, так и основную функциональность и способны к самопротонированию Некоторые соединения данного изобретения обладают одним или более хиральными центрами, и могут, таким образом, находиться в оптически активных формах Аналогично, когда соединения содержат алкенильную или алкениленовую группу имеет место возможность наличия цис- и транс- изомерных форм соединений R- и Sизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, а также смеси цис- и транс- изомеров рассматНиже приведены общие схемы синтеза 1 - 8, риваются данным изобретением Дополнительные используемые для получения соединений данного асимметричные атомы углерода могут присутстизобретения вовать в заместителях, таких как алкильная групВ схемах и примерах используются следуюпа Все такие изомеры являются включенными в щие сокращения область данного изобретения Если необходим TBAF - тетрабутиламмоний-фторид особый стериоизомер, он может быть получен Tf - трифторметан сульфонат хорошо известными методами с использованием Вое - трет-бутоксикарбонил стереоспецифических реакций и исходных матеВп - бензил риалов, которые содержат асимметричные центры Buf - трет-бутил и уже разделены, или методами, которые привоDMF - диметилформамид дят к получению смесей при помощи известных TFA - три фтору ксусная кислота методов Cbz - бензилоксикарбонил Пролекарства являются производными соедиEDKI 1 -(З-диметиламинопропил)-Знений данного изобретения, которые имеют метаэтилкарбодиимид болически расщепляемые группы и превращаются DMAP - диметиламинопиридин в результате сольволиза или под действием фиLHMDS - гексаметилдисилазан лития зиологических условий в соединения данного изоTHF -тетрагидрофуран бретения, фармацевтически активные in vivo НаDIBAH - гидрид диизобутилалюминия пример, эфирные производные соединений ВосгО - ди-трет-бутилдикарбонат данного изобретения часто активны in vivo но неHMDS - гексаметилдисилазан активны in vitro Другие производные соединений TsOH -толуолсульфокислота данного изобретения проявляют активность как в МСРВА - мета-хлорпероксибензойная кислота кислотной форме, так и в форме производных NMO - 4-метилморфолин-І\І-оксид кислот, но производные кислот часто имеют преTFAA - ангидрид трифторуксусной кислоты имущества в растворимости, тканевой совместиTBSCL -трет-бутилдиметилсилил хлорид мости или замедленном разложении в организме Реакции, представленные на схемах 1, 2, 3, 4, млекопитающего (см Bundgard, H , Design of Prod5, 6, 7 и 8, проводят, используя стандартные хиrugs р р 7 - 9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam 1985) мические методики, описанные в стандартных Пролекарства включают кислотные производные, учебниках Исходными материалами являются хорошо известные специалистам в этой области коммерчески доступные реагенты, и реакции протакие, как например, эфиры, полученные реакциводят с использованием стандартной лабораторей исходной кислоты с подходящим спиртом, или ной стеклянной посуды при стандартной темпераамиды, подученные реакцией исходной кислоты с туре реакции и давлении, за исключением особо амином Простые алифатические или ароматичеуказанных условий ские эфиры, полученные из кислотных групп, при_ - ^ " - ' ^ сутствующих в соединениях данного изобретения, являются предпочтительными пролекарствами В некоторых случаях требуется подучить пролекарства двойного эфирного типа, такие как (ацилокси) алкиловые эфиры или ((алкилоксикар s" » - ^ 29 1 R=H 2 fUBn Г- 6 R = Boc, X =Bu! W 7 R»X = H ЗО гласно этой схеме соединение (4) (6-гидрокси-3,4дигидро-1-оксо-2(Н) изохинолин уксусной кислоты -1,1-диметиловый эфир) из схемы 1 превращают в трифторметан сульфонат (8) при использовании ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и пиридина Полученное соединение реагирует с соединением (9а) или соединением (9в), которые содержат ацетиленовый фрагмент, в присутствии палладия с получением бензонитрила (10а) или (10в), присоединенного к бициклическому ядру ацетиленовой связью Соединение (10а) или (10в) снова подвергают превращению с использованием той же последовательности реакций, которые использовались для превращения соединения (5) (6-/(4-цианофенил)метокси/-3,4-дигидро-1-оксо2(1Н)изохинолонуксусной кислоты -1,1 46692 г~ За fl*Bn, X» Ви1 3fa fUBn, X» Me s На схеме 1 показан способ получения 2,6дизамещенных изохинолинов, имеющих эфирный мостик, связывающий изомер агринина с шестым атомом и остаток уксусной кислоты во втором положении На первом этапе схемы 1 идохинолин (1) реагирует с бензилбромидом в присутствии карбоната калия в кипящем ацетоне с получением бензилзащищенного фенола (2) Это соединение реагирует с гидридом натрия, а затем алкилируется в азоте либо альфа-бромтретбутил ацетатом, либо альфа-бромметилацетатом с получением 2замещенного изохинолина (За) (6-бензилокси-3,4дигидро-1-оксо-2(1Н) изохинолон уксусной кислоты-1,1-диметиловый эфир) или (ЗЬ) Бензильная группа при Сб-атоме замещается водородом с использованием палладия, и последующее алкилирование выполняют с К2СО3 и алкилбромидом с получением дизамещенного изохинолина (5) Соединение (5) затем трансформируют в Босзащищенный амидин (6) при использовании серии реакций, а именно (і) взаимодействие нитрила с H2S, (м) алкилирование промежуточного тиоамида метилйодидом, (ш) взаимодействие промежуточного имидата с ацетатом аммония, и (iv) получение таким образом Вос-защищенного амидина соединение (6) Защитную группу соединения (6) удаляют взаимодействием с чистой ТФУК с получением соединения (7) в виде соли ТФУК диметиловый эфир) в соединение (6) (6-//4-(1,1диметилэтоксикарбониламиноиминометил)фенил/метокси)-3,4-дигидро-1 -оксо-2(1 Н) изохинолон уксусной кислоты-1,1-диметиловый эфир) с получением амидинового продукта (11а) или (11 в) Соединения (11а) или (11 в) обрабатывают трифторуксусной кислотой для снятия защитной группы, в результате чего получают соединение (12а) или (12) Альтернативно промежуточный продукт (10а) или (10в) может быть частично или полностью гидрирован, как показано на схеме, с образованием соединения, содержащего алкиленовый или алкениленовый связующий фрагмент т е соединения (13а) или (13в) Соединение (13а) или (13в) снова превращают в амидин с использованием нитрила и последовательности реакций, описанных ранее (схема 1, стадии 5, 6), в результате чего получают соединение (14а) или (14в), которые затем также обрабатывают ТФУК для снятия защиты с получением соединения (15а) или (15в) С г - И R . вое, X-Ви' 22 R . H является необязательно ненасыщенным На схеме 2 описан синтетический способ получения соединений с бициклическим ядром, замещенным в шестом атоме углерода (Сєт) Со На схеме 3 показано получение изохинолонов, содержащих в шестом положении атом азота заместителя Исходным соединением на схеме является трифторметан сульфонат (8), получение которого описано на схеме 2 Tf превращают в ариловыи эфир (16) при использовании палладия, окиси углерода и метанола Эфир (16) далее омыляют гидроокисью лития в водной TFA свободная кислота (7) затем подвергается перегруппировке Курциуса (те образование изоцианата термическим разложением ацилазида) Требуемый 31 46692 ацилазид образуется, с трифенилфосфорилазидом, и затем подвергается пирролизу с получением изоцианата, который далее захватывается бензиловим спиртом, в результата чего получают Cbz - защищенный анилин (18) Анилин (18) затем превращают в свободный амин (19) посредством каталитического гидрирования Амин (19) после этого ацилируют пара-цианобензойной кислотой в присутствии EDCI и DMAP с получением соединения (20), в котором заместитель присоединяется к бициклическому ядру в шестом положении посредством амидного фрагмента Соединение 20 далее трансформируют в Вос-защищенный амидин (21), снова используя условия, показанные на схеме 1 После снятия защитной группы посредством ТФУК получают соединение (22) 32 33a-g R Схема 4 г~ 25 R = Me '••и п>и с 0 27a-e Амины (a)-(e) (a) - гекснламин (Ь) - бензишшик (с) - п-четоксифенютамин а 0 X < 0— метиламин < 1 0 • r - 2Bs-e я = BUG X * Bu ^"Ма-э R' - Х - Н ! (є) -~ бета-амино-т-бугилаяаніш На схеме 4 описано получение 2,6дизамещенных изохинилонов, у которых во втором положении находится в качестве заместителя фрагмент аспаргиновой кислоты Исходным соединением в схеме 4 является соединение 3, получение которого описано на схеме 1 Соединение (36) депротонируют с помощью LHMDS полученный анион гасят альфа-бром-третбутилацетатом, в результате чего образуется соединение (23) 6-Бензильную группу соединения 23 заменяют водородом с использованием палладия, в результате получают свободный фенол (24) Соединение (24) алкилируют способом, описанным для получения соединения (5) в схеме 1 Метиловый эфир (25) затем омыляют гидроокисью лития в ТГФ с получением свободного карбоксилата (26) Свободный карбоксилат затем соединяется с различными аминами в присутствии EDCI и DMAP с образованием полуамидных эфиров (27а) - (27е) Полуамидные эфиры (27а) - (27е) затем превращают в Вос-защищенные амидины (28а) (28е), снова используя методику, описанную ранее для схемы 1 (стадии 5 - 6 ) После снятия защитной группы с Вос-защищенных амидинов при помощи TFA получают соединения (29а) - (29е) Типы кислот (a) - 4-этоксибутановая (b) -пентановая (c) - гексановая (d) - 2-(2-мето кс и это кс и) уксусная (e) - пропионовая (f) - бутановая На схеме 5 описано получение 2,6дизамещенных изохинолонов, у которых при втором атоме углерода находится в качестве заместителя изомерный фрагмент аспаргиновой кислоты Соединения, получаемые по схеме 5, отличаются от соединений, которые получают по схеме 4, тем, что R-группа соединения (36) схемы 5 не содержит амидного мостика, который присутствует в соединениях (29а) - (29е) схемы 4 Исходное соединение, полученное способом, описанным на схеме I, затем алкилируют различными активированными кислотами (хлорангідридами кислот или ангидридами) с получением соответствующих имидов (30а) - (ЗОе) Далее имид селективно восстанавливаютпо его внеядерной карбонильной группе при помощи DIBAH, а затем действуют подкисленным метанолом с получением альфа-этоксиамидов (31а) - (31) Альфа-метоксиамиды (31) могут быть получены другим способом, т е взаимодействием натриевой соли (2) с соответствующим альфа-хлорэфиром (37) Все альфа-метоксиамиды (31а) - (31f) реагируют с эфирным трифторидом бора в присутствии кетенацеталя с получением бета, бетадизамещенных пропионатов (32а) - (32f) Затем бензильная группа удаляется из 6-го положения каталитическим гидрированием, и фенолы могут быть алкилированы снова способом, описанным на схеме I (стадии 4, 5) с получением соединений, в которых фрагмент, содержащим нитрильную группу присоединен к бициклическому ядру посредством эфирного мостика (34а) - (34f) Эти нитрилы могут быть затем превращены в Бокзащищенные амидины (35а) - (35f), как показано на схеме I (стадии 5 - 6 ) После этого в результате снятия защитной группы получают соединения (36а) - (36f) 33 46692 34 (47) превращают в защищенный гуанидин (49) при помощи г\І,г\Г-бис(трет-бутоксикарбонил)-8метилизотиомочевины Защитную группу соединения (49) удаляют TFA с получением продукта (50) в виде соли трифторацетоуксуснои кислоты і — 52 й к в Ї = К т. н ч =р « 44 4S На схеме 6 показан способ получения соединений данного изобретения, содержащих тетралиновое ядро 6-Метокси-2-тетралон (38) реагирует с трет-бутилдиэтилфосфоноацетатом с поучением ненасыщенного эфира (39) В результате последующего гидрирования ненасыщенной связи получают соединение (40) Соединение (40) обрабатывают трибромидом бора, и полученный технический продукт снова этерифицируют соляной кислотой и этанолом с получением соединения (41) Фенол (41) далее алкилируют способом, показанным на схеме I (стадия 4 - 5), с получением соединения (42) Нитрил после этого может быть превращен в Вос-защищеныйй амидин (43), как показано на схеме I (стадии 5 - 6 ) Амидиновый эфир (43) затем омыляют гидроокисью натрия, в результате чего получают соединение (44), которое после снятия защитной группы TFA и анисолом дает конечный продукт (45) XQJLі 49R = Bu' X-Boo 50R»H X=H На схеме 7 описано получение соединений данного изобретения, имеющих в качестве основной группы гуанидиновую группу Фенол (4), полученный по схеме 1, алкилируют бромидом (51) (получен из дибромида и фталимида натрия) с получением алдукта (46) Снятие защитной группы этого соединения осуществляют водным гидразином, в результате чего получают амин (47) Соединение L = X-H На схеме 8 показано получение соединений данного изобретения, содержащих в качестве основной функциональной группы аминогруппу, соединение (33а), полученное по схеме 5, взаимодействует со спиртом (51) (получен из 3-(4пиридил)пропанола стандартным способом) с использованием трифенилфосфена и диэтилаздикарбоксилата с получением соединения (52) Защитную группу (52) удаляют чистой TFA с получением продукта (53) в виде соли трифторуксусной кислоты Схема 9 65 R =Впс В* = В\f 66 В в П* = Н На схеме 9 описано получение 2,6дизамещенных тетралинов, в которых во втором положении бициклического ядра -находится остаток а-алкоксиуксусной кислоты и в шестом положении либо эфирный мостик, связывающий бициклическое ядро с бензамидом, либо эфирный мостик, связывающий с бициклическим ядром 4алкпиперидиновый фрагмент Исходным соединением схемы является 6-ме-токси-2-тетралон (60), который последовательно обрабатывают NaBH4 и DIBAH с получением дигидроксипроизводного (62) Гидроксил фенольного фрагмента может быть селективно, алкилирован либо альфабром-п-толуолнитрилом, либо соответствующим 4-алкилпиперидином с получением соединений 63 и 67 соответственно Оба соединения затем алкилируются трет-бутилф ром ацетатом в условиях, обеспечивающих получение соединений 64 и 68 Нитрил 64 превращают в Вос-защищенный ами 36 35 46692 дин 65, а затем в продукт 66, используя последовательность реакций, описанную в схеме I Полное снятие защитных групп соединения 68 с получением продукта 69 проводят обработкой ТРА XXX, 'XXX, 'ХХХ.С На схеме 10 представлено получение 2,6дизамещенных тетралинов, в которых остаток фрагмента а-аминоуксусной кислоты находится во втором положении бициклического ядра, а эфирный мостик присоединяет к бициклическому ядру в шестом положении алкилпиперидиновый радикал Спирт 67, полученный по схеме 9, окисляют ДМСО и TFA с использованием условий реакции Сверна (Swern) в результате чего получают кетон 70, который восстановительно аминируют глицином трет-бутилового эфира с получением соединения 71 В результате снятия защитной группы с соединения 71 при помощи TFA получают соединение 72 Схема II 73 Я = Вне й = Вы1 80 B - R = И На схеме 11 представлено получение 2,6дизамещенных тетрадинов, в которых остаток осаминоуксусной кислоты находится во втором положении бициклического ядра, а эфирный мостик присоединяет к бициклическому ядру в шестом положении бензамидминовый радикал Синтез начинается со спирта 63 (схема 9), который окисляют TFA и ДМСО (метод Сверна), в результате чего получают кетон 73 Это соединение затем селективно аминируют трет-бутиловым эфиром глицина с получением соединения 74 Вторичный азот затем либо защищают Вос-группой (76), либо ацилируют (75) Вос-защищенное производное затем превращают в защищенный амидин (77), используя последовательность реакций, приведенную на схеме 1 Далее защитные группы удаляют TFA с получением соединения 78 Аналогично ацетил-замещенное производное превращают в соединение 80 На схеме 12 представлено получение тетралинов, имеющих остаток уксусной кислоты во втором положении бициклического ядра, а эфирный мостик присоединяет к бициклическому ядру бензамидин в шестом пояснении На первой стадии тетралог 81 восстанавливают NaBH4, и образованный нестабильная спирт дегидрируют TsOH в бензоле ополчением гидиронафталина 82 Осимиляция Osymylation 82 приводит к образованию диода 83, который затем обрабатывают TsOH в кипящем бензоле Нестабильный 2-тетралон, полученный таким образом, без выделения в чистом виде реагирует с натриевой солью третбутилдиэтилфосфоноацетата, в результате чего образуется ненасыщенный эфир 84 в заде смеси олефиновых изомеров, Смесь гидрируют над палладием, в результате чого происходит насыщение олефинов и удаляется Cbz-группа, что дает анилин 85 Ацилирование 85 4-цианобензойной кислотой выполняют с использованием BDCI образующийся амид 86 превращает в Босзащищенный амидин 87 в условиях, описанных ранее в схеме I Удаление Боефрагмента и расщепление трет-бутилового эфира выполняют, используя TFA, в результате чего получают 68 "ХО R 93 R Щ С 91 R - Ея = Н- Саг XXX 93 Г" : U-85 R.H -Н На схеме 13 описано получение тетралинпроизводных, которые во втором положении бициклического ядра замещены фрагментом алкоксиуксусной кислоты и в шестом положении бициклического ядра в качестве заместителя содержат бензамид, присоединенный к бициклическому ядру через амидный фрагмент Согласно этой схеме соединение 82, из схемы 12, реагирует с NaH и бензилбромидом, в результате чего образуется 38 37 46692 третичный карбамат 88 Это соединение затем подвергают осимиляции (Osymylation) и дегидратации аналогично тому, как описано для соединения 83 на схеме 12 Обработанный нестабильный 2-тетралон немедленно восстанавливают до спирта 90 при помощи NaBO4 Полученный продует алкилируют трет-бутил б ром ацетатом в условиях, приводящих к получению эфира 91 В результате каталитического гидрирования 6-аминофрагмент высвобождается с получением соединения 92, которое ацилируют 4-цианобензойной Я кислотой в присутствии EDCI, в результате чего L 1 Ой и !. іон 11В R , получают соединение 93 Нитрил 93 превращают в Вос-защищенный амидин 94, используя серию превращений, описанных в пояснении к схеме 1 Одновременное снятие защитных групп с амидинового и кислотного фрагментов выполняют при На схеме 15 представлен способ получения помощи TFA, в результате чего получают конечтетранол-производных, у которых во втором поный продует 95 ложении находится фрагмент ненасыщенной кислоты, а шестой атом содержит в качестве замесСхема 14 тителя либо бензамидин, присоединенный к бициклическому ядру амидным мостиком, либо 4алкилпиперидин На первой стадии соединение 97 (схема 14) может быть превращено в анилин 107 удалением ацетатного радикала при помощи 6Nой соляной кислоты и последующей этерификациеи с этанольнои соляной кислотой Этот продует затем ацилируют либо 4-цианобензойной кислотой, либо подходящим 4-алкилпиперидином (103) В первом случае нитрил 111 может быть превращен в амидин 112 при использовании последовательности реакций, которая приведена в описании схемы 1 Омыление 112 и последующая обработГ 100 R = Вое R ка продуета TFA должна привести к получению В =Вое Й =Ё1т ВК S : 102 R ^ Я = И соединения 114 Аддует пиперидина 108 может К R = Et В „ Н ——і быть подвергнут омылению и обработке TFA для На схеме 14 представлен синтез тетралинов, удаления защитной группы, что обеспечивает поимеющих во втором положении бициклического лучение соединения 110 аналогичным образом ядра фрагмент уксусной кислоты, которые также в Схема 16 шестом положении бициклического ядра содержат либо бензамидин, присоединенный к бициклическому ядру амидным мостиком, либо 4-алкил пиперидин, присоединенный к бициклическому ядру амидиновым мостикомИсходным соединением в схеме является тетралон 96, которое реагирует с глиоксильной кислотой в присутствии NaOH, в результате чего образуется продует конденсации 97 Ненасыщенный эфир 97 восстанавливают при помощи Zn в НОАс, и образующееся соединение превращают в анилин 98 сначала удалением аце= Вое =EST L 116 И=РГ -FTЯ= Bt 117 R = H тата посредством 6N соляной кислоты, а затем 1ISB Н •—этерификациеи кислотного фрагмента этанольнои На схеме 16 описано получение дигидронафсоляной кислотой Полученный продует затем талин-производных, содержащих во втором полоацилируют 4-цианобензойной кислотой при поможении бициклического ядра фрагмент уксусной щи EDCI с получением соединения 99 Нитрилькислоты и в шестом положении бензамидин, приный фрагмент соединения 99 превращают в Воссоединенный к бициклическому ядру амидиновым защищенный амидин 100, используя серию реакмостиком Тетралон 100 (схема 14) реагирует с ций, описанных в пояснении к схеме 1 Омыление NaBO4 в этаноле с образованием нестабильного эфирного фрагмента посредством NaOH с послеспирта 115 Этот продует обрабатывают TSOH с дующей обработкой продуета TFA приводит к поTFA, в результате чего получают дегидрированлучению соединения 106 ный продует 116 Омыление эфира с последующим разблокированием амидина ТФУК дает требуемый продует 118 " J 1 " J 1 39 40 46692 лением Вос-группы посредством обработки TFA дает конечный продукт- соединение 130 Схема 19 На схеме 17 представлено в целом получение 2,6-дизамещенных тетралонов в которых 2 позиция замещена остатком уксусной кислоты и 6 позиция содержит галоген-замещенный бензамидин, присоединенный амидным мостиком Анилин 98 (полученный по Схеме 14) реагирует с бензойной кислотой 119 (полученной из 4-амино-2фтортолуола стандартными способами) в присутствии BDCI и DMAP Образующийся амидин 120 превращают в Вос-защищенный амидин 121, используя методики, описанные в пояснении к схеме 1 Эфирный фрагмент затем гидролизуют с образованием кислоты 122, а затем обрабатывают TFA, что обеспечивает получение соединения 123 ХХХд Г 12в R's 130 Я1 = " = Н Схема 18 представляет собой способ получения 2,6-дизамещенных нафталинов, имеющих остаток уксусной кислоты при втором атоме бициклического ядра и изостерический аргинин, присоединенный к бициклическому ядру посредством эфирного мостика в шестом положении бициклического ядра На первой стадии схемы 18 бромнафталин 124 подвергается переметаллированию трет-бутиллитием, и образующийся анион гасят этилоксалатом Полученный аддукт 125 затем восстанавливают NaBH4 и образованный спирт ацилируют уксусным ангидридом Каталитическая гидрогенизация приводит к удалению бензильного ацетата и высвобождает 6-гидрокси-фрагмент с получением соединения 126 Свободный фенол затем алкилируют а-бром-пара-толуолнитрилом в присутствии К2СО3, в результате чего получают дизамещенный нафталин 127 Нитрильный фрагмент затем превращают в Вос-защищенный амидин 128, используя последовательность реакций, описанную ранее в схеме 1 Омыление эфирного фрагмента в соединении 128 с последующим уда . - Ш И =Вп Й s Ви1 ^*-140 R = R =H Схема 19 описывает получение дизамещенных тетрагидроизохинолин-производных, содержащих фрагмент уксусной кислоты во втором положении бициклического ядра и либо бензамидин, присоединенный к бициклическому ядру эфирным мостиком либо 4-алкил-пиперидиновый фрагмент - в шестом положений Исходное изохинолиновое ядро получают восстановлением при помощи LiAIH4 бензил-защищенного изохинолона 2 (схема I) Этот продукт подвергают либо защите Восгруппой с получением соединения 131, либо алкилированию трет-бутилбромацетатом, с получением соединения 132 Вос-защищенный продукт подвергают далее гидрогенизации с высвобождением Сб-фенола, который затем алкилируют абромтолуолнитрилом, с образованием аддукта 137 Вос-группу этого соединения расщепляют TFA и образующийся амин затем алкилируют трет-бутилбромацетатом в результате чего получают соединение 138 Это соединение превращают в Вос-защищенный амидин 139, а затем в соединение 140, в котором защитная группа отсутствует, используя, методики, описанные в схеме I N-алкилированиое соединение 132 аналогично подвергается гидрогенизации, и образующийся фенол алкилируют подходящим 4алкилпиперидином с получением соединения 134, После снятия защитной группы с этого соединения посредством ТРА получают соединение 135 ЧА_^ Г Y) . 1 s ТОО На схеме 20 показано получение 2,6-ди замещенных производных тетрагидроизохинолина, 42 41 46692 содержащих остаток уксусной кислоты во втором над палладием с получением насыщенного аналоположении бициклического ядра и бензамидин, га 153 Этот продукт превращают также в Восприсоединенный к бициклическому ядру в шестом защищенный амидин, а затем в его аналог 154, в положении при помощи амидного мостика Синтез котором отсутствуют защитные группы, как описаначинается с окислительного гидролиза 6но в схеме 1 ацетамидогрулпы изохинолина 141 с получением анилина 142 Технический продукт далее подвергают действию бензилбромида и К2СО3 с CH3CN, в результате чего получают смесь моно- и дибензилзамещенных изохинолонов Эту смесь восстанавливают L1AIH4 с образованием тетрагидроизохинолина, который немедленно обрабатывают дитрет-бутилдикарбонатом Полученный Восзащищенный продукт далее гидрируют над палладием, в результате образуется анилин 143 Зтот продукт адилируют п-цианобензойной кислотой с получением соединения 144 Обработка этого продукта TFA дает вторичный амин, который алкилируют трет-бутил б ром ацетатом с получением соединения 145, Превращение соединения 145 в Вос-защищенный амидин и затем в его аналог, в котором отсутствуют защитные группы - соединеНа схеме 22 описан способ синтеза дизамение 147, осуществляют при использовании послещенных тетралинов, содержащих остаток уксусдовательности реакций, описанных в схеме I ной кислоты при втором атоме бициклического ядра та бензамидин, присоединенный через карбоксильный мостик к шестому атому бициклического ядра Схема начинается с 6-бром-2тетралона (156), который восстанавливают NaBH4 и полученный спирт переводят в форму его третбутилдиметилсилила (TBS) с получением соединения 157 Обработка этого соединения тбутиллитием приводит к галоид-метал обмену, и 15!,rasi ш'trans! образующийся анион гасят СОг Полученный карбоксилат немедленно превращают в бензоловый эфир при помощи бензилового спирта и EDKI TBS-группу удаляют посредством TBAF, с получением спирта 158 Свободный вторичный гидроксил алкилируют трет-бутилбром ацетатом, используя условия фазового перехода и 6-карбоксилат высвобождают посредством каталитического гидрирования с получением соединения 159 Амид 160 является результатом взаимодействия соединеНа схеме 21 представлен синтез, подхония 159 с 4-цианоанилином з присутствии EDCI и дящий для получения 2,6DMAR Нитрил 160 превращают в Восдизамещенныхтетралинов, содержащих фрагзащищенный амидин и последующее снятие замент пропионовой или пропеновой кислоты во щитных групп, как описано в схеме 1, приводит к втором положении бициклического ядра и бензаполучению соединения 161 мидин, присоединенный посредством амидного мостика к бициклическому ядру в шестом положении На первой стадий нитроэфир 148 восстанавливают L1BH4 и образующийся спирт защищают, переведя его в форму TBS эфира Соединение 149 затем гидрируют и образующийся анилин немедленно обрабатывают EDCI и пцианобензойной кислотой с получением амида 150 Силил-группу соединения 150 удаляют и полученный спирт окисляют ДМСО и оксалилхлоридом (метод Сверта) Полученный таким образом альдегид (без очистки) реагирует с натриевой солью трет-бутидиэтилфосфоноацетата, в результате чего получают разделяемую смесь соединений 151 (цис) и 152 (транс), представляющих собой олефиновые изомеры Транс-изомер 152 превращают в Вос-защищенный амидин, а затем в соединение 155 (без защитных групп), используя реакции, описанные в схеме I Цис-изомер гидрируют Xk 43 46692 44 На схеме 23 показано в общих чертах получегидроксильной группы в третьем положении с TFA ние тетралинов, содержащих остаток уксусной с последующим алкилированием треткислоты при втором атоме бициклического ядра и бутилацетатом в условиях фазового перехода бензамидин, присоединенный через карбоксильдает соединение 173 Каталитическое гидрированый мостик к шестому атому бициклического ядра ние обеспечивает получение амида 174, который На первой стадии бромтетралон 156 обрабатываацилируют 4-цианобензойной кислотой с получеют этиленгликолем и TsOH в условиях дегидратанием амида 175 Этот продукт сначала преврации с получением кеталя 162 Этот продукт обращают в соответствующий защищенный бензамибатывают третбутиллитием и образующийся дин 176, а затем в его аналог 177 без защитных анион гасят СОг Образующуюся кислоту немедгрупп, используя последовательность реакций, ленно атерифицируют бензиловим спиртом и описанную в схеме I EDCI, в результате чего получают соединение 163 Спирокеталь, содержащийся в соединении 163, отщепляют водной соляной кислотой в ацетоне, а образованный кетон реагирует с натриевой солью трет-бутилфосфоноацетата с получением соединения 164 в виде смеси олефиновых изомером Каталитическое гидрирование олефинов над палладием и высвобождение карбоксилата при шестом атоме бициклического ядра дает соединение 165 Конденсация этого соединения 4аминобензонитрилом дает амид 166 Превращение соединения 166 в Вос-защищенный амидин 167, а затем в конечный продукт 168 выполняют, используя последовательность реакций, описанных в схеме I L I 5 Чл„^ч„^ч^ г ^ 1 1 1 " T о На схеме 24 описано получение 3,7дизамещенных бензопиранов, содержащих в качестве заместителя в третьем положении фрагмент уксусной кислоты, а в качестве заместителя в седьмом положении бензамидин, который присоединяется к бициклическому ядру через амидный мостик Синтез начинается с аллилзамещенного ароматического соединения 169 Гидролиз ацетамида выполняют с гидроокисью натрия и этиловым спиртом (щелочь Клайсона), образующийся анилин снова защищают, в результате чего получают его Вос-защищенный аналог Свободный фенол затем ацилируют уксусный ангидридом, с получением соединения 170 Олефин реагирует с МСРВА с образованием соответствующего эпоксида, который перегруппировывается в присутствии Nal, давая смесь 3-гидрокси- и 3ацетоксибензопиранов Эту смесь обрабатывают LiOH с получением спирта 171 Спиртовой фрагмент соединения 171 затем превращают во фрагмент TBS-эфира, образующееся соединение алкилкруют по азоту с получением полностью защищенного соединения 172 Высвобождение На схеме 25 представлено получение 2,6дизамещенных тетралонов, замещенных во втором положении фрагментом уксусной кислоты, а в шестом положении бензамидом, который соединяется с бициклическим ядром через эфирный или алкокси-мостик, или 4-алкилпиридином, который соединяется, с бициклическим ядром алкоксимостиком На первой стадии тетралон 178 обрабатывают гидроокисью натрия и глиоксильной кислотой, что дает получение аддукта 179 Этот продукт восстанавливают цинком в уксусной кислоте и образующаяся кислота (180) реагирует с дифенилдиазометаном, давая эфир 181 Свободный феном можно затем алкилировать а-бром-птолуолнитрилом с получением соединения 184 или соответствующим 4-алкилпиперидином с получением соединения 182 Нитрил 184 затем превращают в соответствующий Вос-защищенный амидин 185, а затем в полностью защищенное освобожденное от защитных групп, соединение 186, используя последовательность реакций, описанную в схеме I Соединение 182 освобождают от защитных групп посредством ТФУК с получением соединения 183 46 45 46692 На схеме 26 показан способ получения, тетрание 1 часа, а затем дают остыть до комнатной гидроизохинолинов, в которых второй атом сотемпературы Смесь далее обрабатывают третдержит в качестве заместителя остаток оксаминобулилбромацетатом (0,07г, 0,43ммоля) После вой кислоты и которые в шестом положении выдерживания смеси в течение часа ее охлаждасодержат бензамидин, соединенный с бицикличеют добавлением воды (10мл) и образованную ским ядром через эфирный мостик На первой смесь экстрагируют этилацетатом Соединенные стадии изохинолон 2 обрабатывают L1AIH4 и обраэкстракты сушат (MgSC^) и упаривают Техничезующийся продукт восстановления ацилируют ский продукт подвергают очистке методом хромаметилоксалилхлоридом с получением соединения тографии (силикагель, гексан этилацетата = 2 1), в 187 Этот продукт подвергают гидрированию и результате получают 0,14г (99%) соединения (За) образующийся фенол алкилируют либо ав виде твердого вещества белого цвета бромтолунитрилом или либо, підходящим алкилЧасть В пиперидином с получением соединений 191 и 189 Смесь (За) (0,1 Зг, 0,37ммоля), Pd/C (0,14г, соответственно Нитрильный фрагмент соедине10% на углероде) и этилацетата (5мл) перемешиния 191 превращают в Вос-замещенный амидин вают под атмосферой водорода (баллон) в тече192 с использованием последовательности реакние 1,5 часов, после чего фильтруют Фильтрат ций, описанный в схеме I Этот продукт затем упаривают, в результате получают 0,1 Зг (100%) омыляют гидроокисью натрия и образующуюся соединения (4) в виде по существу чистого тверкислоту обрабатывают TFA, в результате чего дого вещества белого цвета получают соединение 193 Соединение 190 полуЧасть Г чают используя аналогичную последовательность Смесь соединения (4) (1,00г, З.бОммоля), аомыления и снятия защиты бром-п-толунитрила (0,71 г, З.бОммоля), К2СО3 (0,50г, З.бОммоля) и ацетона (35мл) выдерживают Приведенные ниже примеры описывают полупри кипении в течение 4 часов и затем дают осчение соединений данного изобретения (если не тыть до комнатной температуры Полученную указано другое) смесь упаривают, остаток хроматографируют на Примеры кремнеземе (гексан этилацетат = 1 1) с получениПриведенные ниже примеры обеспечивают ем 1,38г (98%) соединения (5) в виде прозрачного практическое применение данного изобретения масла Эти примеры, однако не следует воспринимать как ограничение области изобретения, как это опЧасть Д ределено прилагаемой формулой изобретения Смесь соединения (5) (0,385г, 0,982ммоля), Указанные номера, использованные в нижепиридина (5,5мл) и EtsN (0,55мл) насыщают H2S и следующих примерах, относятся к соответствуюоставляют на два дня Затем этот раствор разщему соединению, показанному на описанных бавляют водой, полученную смесь экстрагируют ранее схемах 1 - 26 этилацетатом и экстракты упаривают Технический продукт помещают в смесь ацетона (5мл) и Пример 1 СНзІ (2,5мл) и выдерживают при кипении в течеПолучение трифторуксусного эфира 6-//4ние 1 часа Затем смеси дают остыть до комнат(аминоиминометил)фенил/метокси-3,4-дигидро-1ной температуры и упаривают Технический прооксо-2(1Н)изохинолинуксусной кислоты, соединедукт помещают в метанол (5мл) и обрабатывают ния, представленного формулой (7) NH4OAC Полученный раствор выдерживают при № температуре 60°С в течение двух часов, после чего упаривают Технический продукт помещают в раствор ТГФ/НгО (1 1,6мл) и обрабатывают К2СО3 (0,179г. 1,30ммоля) и Вос2О (0,202г, 0,95ммоля) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуру в течение двух часов Реакционную TFA смесь затем разбавляют амилацетатом и промыЧасть А вают водой Органическую часть упаривают и техСмесь фенола (1) (6-гидрокси-3,4-дигидро-1нический продукт подвергают очистке методом оксо-2(1Р)изохинолона (1,0г, 6,14ммоля), бензилхроматографии (силикагель 200 - 400меш, бромида (1,0г, 6,14ммоля), К2СО3 (0,93г, СНСІз СНзОН = 30 1), в результате чего получают 6,74ммоля) и ацетона (15мл) выдерживают при 0,311г (62%) соединения (6) в виде прозрачного кипении в течение 12 часов и затем дают остыть масла до комнатной температуры Далее смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой ОрганиЧасть Е чески слой сушат (MgSO4) и упаривают ТехничеСмесь соединения (6) (0,311г, 0,612ммоля) и ский продукт перекристаллизовывают из смеси ТГФ (5мл) выдерживают при комнатной темпераэтилацетат/гексан, в результате получают 1,53г туре в течение 1 часа и затем упаривают Остаток (98%) соединения (2) (6-бензилокси-3,4-дигидро-1помещают в воду и смесь промывают этиловым оксо-2(1Н)изохинолон) в виде твердого вещества эфиром Остающийся водный продукт лиофолибелого цвета зируют с получением 0,31г соединения (7) в виде твердого вещества белого цвета Часть Б ЯМР (300MHZ, CD3OD), 3,03 (т, 7 = 6,5Hz, 2H), К раствору лактама (2) (0,1 г, 0,39ммоля) в ТГФ (4мл) добавляют гидрид натрия (0,017г 60% дис3.68 (т, J = 6,5Hz, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), персии в минеральном масле, 0,43ммоля) Полу6,94 (д, J = 1,9Hz, 1H), 7,0 (дд, J = 1,9, 8,6Hz, 2H), ченную смесь выдерживают при кипении в тече7.69 (д, J = 8,5Hz, 2H), 7,84 (д, J = 8,5Hz, 2H), 7,87 47 46692 48 (д, J = 8,6Hz, 1H), ИК (СНСІз) 2928, 1695, 1435, Получение трифторацетата 6-/2-/41286 см \ МС (FAB) m/e 354 1451 (вычислено для (аминоиминометил)фенил/этил/-3,4-дигидро-1C19H20N3O4 354 1454) оксо-2(1Н)-изохинолинуксусной кислоты, соединеНИЯЇ представленного формулой (15а) Пример 2 Получение трифторацетата 6-//4(аминоиминометил)фенил/=этинил/-3,4-дигидро-1оксо-2(1Н)-изохинолинуксусной кислоты, соединения, представленного формулой (12а) та TFA Часть А К раствору соединения (4) (9,5г, 34,2ммоля) и свежеперегнанного пиридина (250мл) добавляют ангидрид трифтометансульфоновой кислоты (5,8мл, 34,2ммоля) при температуре 0°С Полученный раствор оставляют до нагревания до комнатной температуры и гасят добавлением воды (125мл) Смесь экстрагируют етилацетатом, экстракт сушат сульфатом магния и упаривают Технический продукт подвергают очистке методом хроматографии (силикагель, гексан этил-ацетат = 4 1), в результате чего получают 11,54г (82,4%) соединение (8) 1,1-диметиловый эфир 6//(трифторметил)сульфонил/окси-3,4-дигидро-1оксо-2(1Н) изохинолоноуксусной кислоты/ в виде твердого вещества белого цвета, Часть Б Смесь соединения (8) (0,325г, 0,79ммоля), соединения (9а) (0,141г, 1,11ммоля), бис трифенилфосфин-палладий (11) хлорида (0,014г, 0,02ммоля/, безводного ДМФА (%, 5мл) и свежеперегнанного ЕЫз (0,5мл) перемешивают при температуре 90°С в течение 1 часа В это время добавляют воду (25мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 75мл) Экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают Технический продукт подвергают очистке методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан этилацетат = 5 2), в результате чего получают 0,173г (57%) соединения (10а) в виде твердого вещества оранжевого цвета Часть Б Соединение (11а) получают с 53% выходом, исходя из 0,1 Зг соединения (10а), с использованием методики, приведенной для получения соединения (6) (пример 1 часть Д) Часть Г Соединение (12а) (трифторацетат 6-//4(аминоиминометил)фенил/этинил/-3,4-дигидро-1оксо-2(1Н)-изохинолинуксусной кислоты/ получают с 76% выходом, исхода из 0,089г соединения (11а), с использованием общей методики получения соединения (7) пример 1 часть Е) ЯМР (300MHz, CD3OD) 3,11 (т, J = 6,6Hz, 2H), 3,73 (т, J = 6,5Hz, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,55 (д, J = 7,8Hz, 1H), 7,78 (д, J = 8,7Hz, 2H), 7,83 (д, J = 7,4Hz, 2H), 7,97 (д, J = 8,0Hz, 1H), ИК (КВг) 3355, 3085, 1709, 1610, 1183 cm 1 , МС (FAB) m/e 348,1332 (для C20H18N3O3 вычислено 348,1348) Пример 3 45а. ЧастьА Смесь соединения (10а) (0,1 Ог, 0,26ммоля), Pd/C (0,10г 10% на углероде) и этилацетата (15мл) перемешивают под атмосферой водорода (баллон) в течение 1,5 часов, затем фильтруют и упаривают с получением 0,1 Ог (100%) соединения 13а в виде твердого вещества белого цвета Часть Б Соединение (14а) получают с 78% выходом, исходя из 0,095г соединения (13а) и используя методику получения соединения (6) (пример 1 часть Д) Часть В Соединение (15а) получают с 60% выходом, исходя из 0,09г соединения (14а) и используя методику получения соединения (7) (пример 1 часть Е) ЯМР (300MHz, CD3OD) 3,01 (м, 6Н), 3,64 (т, J = 6,6Hz, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 7,10 (м, ЗН), 7,39 (д, J = 8,2Hz, 2H), 7,67 (д, 8,2Hz, 2H), 7,77 (д, J = 8 4Hz, 1Н), ИК (КВг) 3337, 3112, 16,41,1210, 1188 с м 1 МС (FAB) m/e 352, 1655 /вычислено для C20H22N3O3 352, 1661) Пример 4 Получение фтрифторацетата 6-//4(аминоиминометил)бензоил/=амино/-3,4-дигидро1-оксо-2(1Н)-изохинолинуксусной кислоты, соединения, представленного формулой (22) Часть А Раствор соединения (8) (пример 2 часть А) (5,0г, 12,2ммоля/, ДМФА (25мл), палладий (II) ацетата (0,082г, 0,37ммоля), трифенилфосфина (0,19г, 0,73ммоля), свежеперегнанного EtsN (3,4мл, 24,4ммоля) и безводного метанола (9,9мл, 244ммоля) перемешивают под атмосферой СО (баллон) при температуре 65°С в течение 15 часов Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться и разбавляют водой Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 100мл) Соединенные экстракты сушат сульфатом магния и упаривают Технический продукт подвергают очистке методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан этилацетат = 3 1), в результате чего получают 2,80г (7%%) соединения (16) (1,1диметиловый эфир 6-(метоксикарбонил)-3,4 50 49 46692 дигидро-1 -оксо-2(1 Н) изохинолонуксусной кислоСоединение (22) получают с 76 выходом, исты) в виде твердого вещества белого цвета ходя из 0,07г соединения (21) при использовании общей методики получения соединения (7), приЧасть Б веденной в примере 1 (часть Е) Раствор соединения (16) (2,8г, 8,7ммоля) и ТГФ (87мл) обрабатывают водным LiOH (87мл ЯМР (300MHz, CD3OD) 3,09 (т, J = 6,6Hz, 2H), 0,1 N раствора, 8,7ммоля) к полученный раствор 3,72 (т, J = 6,6Hz, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 7,67 (д, 1Н), выдерживают при комнатной температуре в тече7,80 (уш с, 1Н), 7,94 (д, J = 8,3Hz, ЗН), 8,16 (д, J = ние 1 часа Затем выпаривают половину объема 8,2Hz, 2H), ИК (СНСІз) 3354, 3007, 1634, 1538, 1 реакционной смеси и экстрагируют етилацетатом 1196 см , МС (FD) ш/е 367 Вычислено для Водную фракцию затем подкисляют до рН = 5 C21H19F3N4O6 С 52,50, Н 3,99, N 11,66 Найдено С водным раствором 1 соляной кислоты и эту смесь 52,62, Н 4,21, N 11,41 экстрагируют этилацетатом Соединенные эксПример 5 тракты затем сушат сульфатом магния и упариПолучение трифторацетата (+-)-6-//4вают, в результате чего получают 0,37г соедине(аминоиминометил)фенил/=метокси/-3,4-дигидрония (17) в виде вязкого масла Оставшуюся 1 -оксо-бета/гексилааминокарбонил/-2-(1 Н)водную фракцию лиофолизируют, получая 2,6г изохинолонпропановой кислоты, соединения, соединения (17) в виде литиевой соли представленного формулой (29а) Часть В Раствор соединения (17) /0,200г, О.ббммоля) и безводного толуола (50мл) обрабатывают дифенилфосфорилазидом (282,3мл, 1,31ммоля) и свежеперегнанным EtsN (0,18мл, 1,31ммоля) и полученный раствор выдерживают при температуре 85°С в течение 2 часов Реакционной массе затем дают охладиться до комнатной температуры, после чего обрабатывают ее бензиловым спиртом (0,14мл, 1,31ммоля) и перемешивают еще час Далее реакционную смесь упаривают и технический продукт подвергают очистке методом колоЧасть А ночной хроматографии (селикагель, гекСоединение (36) получают с 60% выходом, сан этилацетат = 1 1), в результате чего получают исходя из лактама (2) и метил б ром ацетата при 0,21г (79%) соединения (18) (1,1-диметиловый использовании методики получения соединения эфир 6-/(бензилоксикарбонил)амино/-3,4дигидро(За), приведенной в примере 1 (часть Е) 1-оксо-2(1Н) изохинолонуксусной кислоты) в вида Часть Б твердого вещества белого цвета Раствор соединения (36) (1,95г, б.Оммоля) в Часть Г ТГФ (10мл) добавляют к раствору LHMDS (полуСмесь соединения (18) (0,20г, 0,49ммоля, этичен из н-бутиллития в гексаметилдисилазана по лового спирта (20мл), этилацетата (20мл) и Pd/C стандартной методике, б.бммоля) в ТГФ (10мл) (0,2г 10% на углероде) перемешивают под атмопри температуре - 78°С По истечении одного часа сферой водорода (баллон) в (течение 1 часа, зараствор обрабатывают трет-бутил б ром ацетатом тем, фильтруют и упаривают с получением 0,138г (1,1мл, б.бммоля) и полученной смеси дают на(100%) соединения (19) (1,1-диметиловый эфир 6греться до комнатной температуры Далее смесь амино-3,4-дигидро-1 -оксоразбавляют етилацетатом (100мл) и промывают водой Органический слой сушат сульфатом маг2(1Н)изохинолонуксусной кислоты) в виде твердония и упаривают После хроматографии (силикаго вещества белого цвета гель, 200 - 400меш, гексан этилацетат = 2 1) полуЧасть Д чают 2,17г (82%) соединения (23) в виде Раствор соединения (19) (0,125г, 0,45ммоля), прозрачного масла безводного дихлорметана (2,5мл), парацианобензойной кислоты (0,066г, 0,45ммоля), хлористовоЧасть В дородного 1-/3-диметиламинопропил/-3Соединение (24) получают с 94% выходом, зтилкарбодиимида (EDCI (0,095г, 0,50ммоля) и 4исходя из 2,17г соединения (23) при использовадиметиламинопиридина (DMAP (10,0мг) выдержинии методики получения соединения (4) привевают при комнатной температуре в течение 2 чаденной в примере 1 (часть В) сов, а затем упаривают Технический продукт подЧасть Г вергают очистке методом колоночной Смесь соединения (24) (1,79, 5,12ммоля), хроматографии (силикагель, этилацетат гексан = альфа-бром-п-толунитрила (1,11 г, 5,64ммоля), 2 1), в результате чего получают 0,176г (96%) соК2СО3 (0,78г, 5,64ммоля), Bu4NI (кат) и ДМФА единения (20) в виде твердого вещества белого (10мл) перемешивают при температуре 80°С в цвета течение 3 часов, а затем дают смеси остыть до Часть Е комнатной температуры Далее смесь разбавляют Соединение (21) получают с 36% выходом, етилацетатом (100мл) и промывают водой Оргаисходя из 0,17г соединения (20) при использованическую часть упаривают и технический продукт нии общей' методики получения соединения (6), подвергают очистке методом хроматографии (сиприведенной в примере 1 (часть Д) ликагель, 200 - 400меш, гексан етилацетат), в результате чего получают 2,32г (98%) соединения Часть Ж (25) в виде прозрачного масла 51 46692 52 Часть Д нии методики получения соединения (7), приведенной в примере 1 (часть Е) Смесь соединения (25) (0,46г, 1,0ммоля), водного LiOH (11мл 0,1 раствора, 1,1ммоля) и ТГФ ЯМР (300MHz, CD3OD), 2,70 (дд, J = 7,2, (11мл) перемешивают при комнатной температуре 16,1Hz, 1H), 2,90 (уш т, J = 6,4Hz, 2H), 3,08 (дд, J в течение трех часов, а затем упаривают до поло= 7,9, 15,8Hz, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 4,30 (дд, J = 5,7, вины объема Оставшийся водный продукт про14,9Hz, 1Н), 4,43 (дд, J = 6,3, 14,9Hz, 1H), 5,28 (с, мывают диэтиловым эфиром и подкисляют до рН 2Н), 5,50 (т, J = 7,5Hz, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,97 (дд, J = 3 1N соляной кислотой Полученную смесь экст= 2,0, 8,6Hz, 1Н), 6,75 (м, 5Н), 7,71 (д, J = 8,3Hz, рагируют етилацетатом и соединенные экстракты 2Н), 7,87 (д, J = 8,3Hz, 2H), 7,90 (д, J = 8,5Hz, 1H), 1 упаривают Технический остаток соединяют ИК (КВг) 3333, 3092, 1668, 1604, 1278, 1185см , СН2СІ2 (5мл) и обрабатывают гексиламином МС (FAB) m/e 501, 2151 (вычислено для (0,15мл, 1,1ммоля), EDCI (0,28г, 1,5ммоля) и C28H29N4O5) DMAP (кат) Полученную смесь выдерживают при Пример 7 комнатной температуре в течение 4 часов, разПолучение трифторацетата (+-)-6-//4бавляют этилацетатом и промывают водой Орга(аминоиминометил)фенил/-метокси/-3,4-дигидроническую часть упаривают и технический продукт 1-оксо-бета-/(4подвергают очистке методом хроматографии (симетоксифенилэтил)амино/карбонил/-2(1Н)ликагель, 200 - 400меш, гексан этилацетат = 1 1), изохинолонпропановой кислоты, соединения, в результате получают 0,52г (92%) соединения представленного формулой (29с) (27а) в виде прозрачного масла Часть Е Соединение (28а) получают с 75% выходом исходя из 0,52г соединения (27) при использовании методики получения соединения (6), приведенной в примере 1 часть Д Часть Ж Соединение (29а) получают с 82% выходом, исходя из 0,47г соединения (28а) при использовании методики получения, соединения (7), приведенной в примере 1 (часть Е) ЯМР (300MHz, CD3OD) 0,83 (м, ЗН), 1,27 (м, 6Н), 1,45 (м, 2Н), 2,71 (дд, J = 8,0, 15,9Hz, 1H), 3,1 (м, 5Н), 3,59 (м, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 5,48 (т, J = 7,7Hz, 1Н), 6,90 (д, J = 2,0Hz, 1H), 6,98 (дд, J = 2,0, 8,7Hz, 1Н), 7,70 (д, J = 8,2Hz, 2H), 7,83 (д, J = 8,2Hz, 2H), 7,90 (д, J = 8,7Hz, 1H), ИК (КВг) 3331, 1668, 1605, 1278, 1188см 1 МС (FAB), m/e 495,2612 (вычислено для C27H35N4O5 495, 2607) Пример 6 Получение трифторацетата (+-)-6-//4(аминоиминометил)фенил/=метокси/-3,4-дигидро1-оксо-бета-//(фенилметил)амино/карбонил-2(1Н)изохинолинпропановой кислоты, соединения, представлено формулой (29в) НИ TFA Часть А Соединением (27в) получают с 84% выходом, исходя из 0,46г соединения (26) (получено в примере 5 часть Д) и 0,12г бензиламина при использовании методики получения, соединения (27а), приведенной в примере 5 (часть Д) Часть Б Соединение (28в) получают с 76% выходом, исходя из 0,45г соединения (27в) при использовании методики получения соединений (6), приведенной в примере 1 (часть Д) Часть В Соединение (29в) получают с 72% выходом, исходя из 0,41г соединения (28в) при Использова оси. Часть А Соединение (27с) получают с 76% выходом, исходя из 0,46г соединения (26) и 0,17г пметоксифенетиламина по методике получения соединения (27а), приведенной в примере 5 (часть Д) Часть Б Соединение (28с) получают с 85% выходом, исходя из 0,44г соединения (27с) по методике получения соединения (6), приведенной в примере 1 (часть Д) Часть В Соединение (29с) получают с 80% выходом, исходя из 0,45г соединения (28с) и используя, методику получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е) ЯМР (300 MHz, CD3OD) 2,75 (м, 5Н), 3,05 (дд, 7,4 15,8Hz, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 5,30 (с, 2Н), 5,47 (т, J = 7,7Hz, 1H), 6,65 (д, J = 8,4Hz, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 6,98 (дд, J = 2,2, 8,5Hz, 1Н), 7,05 (д, J = 8,4Hz, 2H), 7,71 (д, J = 8,4Hz, 2H), 7,81 (д, J = 8,4Hz, 2Н), 7,90 (д, J = 8,5Hz, 1Н) Пример 8 Получение (+-)-6-//4(аминоиминометил)фенил/метокси/-3,4дигидробета-/(метиламино)карбонил/-1-оксо2(1Н)изохинолинпропановой кислоты трифторацетата, соединения, представленного формулой Часть А 53 46692 54 Соединение (27d) получают с 80% выходом, Получение трифторацетата (+-)-6-//4исходя из 0,46г соединения (26), 0,07г метиламина (аминоиминометил)фенил/=метокси/-р-(3хлористоводородного и 0,15мл EtsN при использоэтоксипропил)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)вании методики получения соединения (27а), приизохинолинпропановой кислоты, соединения, веденной в примере 5 (часть Д) представленного формулой (36а) № Часть Б Соединение (28d) получают с 63% выходом, исходя из 0,37г соединения (27d) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д) Часть В TFA Соединение (29d) получают, с 76% выходом, исходя из 0,30г соединения (28d) при использовании методики получения соединения (7), приве36а денной в примере 1 (часть Е) Часть А ЯМР (300MHz, CD3OD) 2,75 (м, 4Н), 3,0 (М, Раствор соединения (2) (пример 1 часть А) 2Н), 3,10 (дд, J = 7,4, 15,9Hz, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 5,29 (6,53г, 25,8ммоля) и ТГФ (100мл) обрабатывают (с, 2Н), 5,44 (т, J = 7,6Hz, 1Н), 6,90 (д, J = 2,2Hz, гидридом натрия (1,13г 60%-ной дисперсии в мас1Н), 6,98 (дд, J = 2,2, 8,4Hz, 1H) 7,69 (д, J = 8,2Hz, ле, 28,3ммоля) и полученную смесь выдерживают 2Н), 7,82 (д, J = 8,2Hz, 2H) 7,89 (д, J = 8,4Hz, 1H), при кипении в течение 1 часа После этого смеси ИК (КВг) 3335, 3105, 1668, 1605, 1480, 1278, дают охладиться до комнатной температуры, а 1185см 1 , МС (FAB) m/e 425 1819 (для C22H5N4O5 затем обрабатывают ее 4-этокси425 1825) бутаноилхлоридом (28,4ммоля, получен из кислоПример 9 ты по стандартной методике) и DMAP (кат) ПолуПолучение трифторацетата (+-)-6-//4ченную смесь перемешивают при комнатной тем(аминоиминометил)фенил/=метокси/-бета-//(2пературе в течение 16 часов, а затем разбавляют карбоксиэтил)амино/карбонил-3,4-дигидро-1-оксоетилацетатом Органическую часть смеси промы2(1Н)-изохинолинпропановой кислоты, соединевают водой и упаривают Технический продукт ния, представленного формулой (29е) очищают методом хроматографии (силикагель, 200 - 400меш, гексан этклацетат = 4 1) с получением 6,12г (65%) соединения (30а) в виде прозрачного масла Часть Б Раствор соединения (30а) (6,12г, 16,7ммоля) в ТГФ (10мл) обрабатывают ДИБАГ (3,9мл, 21,68ммоля) при температуре -78°С По истечении одного часа реакцию гасят добавлением метанольной соляной кислоты (79мл 1,1М раствора) Далее смесь 1 разбавляют этилацетатом и проЧасть А мывают водой и насыщенным раствором ЫаНСОз Соединение (27е) получают с 74% выходом, Органическую часть смеси упаривают и техничеисходя из 0,Юг соединения (26), 0,2г бета-аминоский продукт очищают методом хроматографии трет-бутилаланина хлористоводородного и 0,15мл (силикагель, 200 - 400меш, гексан этилацетат EtsN EtsN при использовании методики получения со= 3 1 0,1) с получением 4,09г (64%) соединения единения (27), приведенной в примере 5 (часть Д) (31а) в виде прозрачного масла Часть Б Часть Б Соединение (28е) получают с 65% выходом, Смесь соединения (31а) (3,25г, 8,48ммоля), исходя из 0,42г соединения (27е) и используя медиметил-третбутилсилилокси-1-трет-бутоксиэтена тодику получения соединения (6), приведенную в (9,24г, 42,4ммоля) и хлористого метилена (30мл) примере 1 (часть Д) обрабатывают BF3 Et20 (1мл, 8,48ммоля) при темЧасть В пературе -78°С Полученному раствору дают наСоединение (29е) получают с 89% выходом, греться до комнатной температуры в течение 2 исходя из 0,45г соединения (28е) и используя мечасов и затем гасят добавлением насыщенного тодику получения соединения (7), приведенную в водного ЫаНСОз (20мл) Полученную смесь экстпримере 1 (часть Е) рагируют этилацетатом и экстракты упаривают ЯМР (300MHz , CD3OD) 2,48 (т, J = 6,2Hz, 2H), Технический продукт очищают методом хромато2,65 (дд, J = 8,2, 15,8Hz, 1H), 3,05 (м, ЗН), 3,35 (м, графии (силикагель, 200 - 400меш, гек2Н), 3,50 (м, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 5,49 (т, J = 7,7Hz, сан этилацетат = 4 1), в результате чего получают 1Н), 6,89 (м, 1Н), 6,95 (дд, J = 2,2, 8,4Hz, 1H), 7,68 6,1 г (78%) соединения (32а) в виде прозрачного (д, J = 8,5Hz, 2H), 7,84 (д, J = 8,5Hz, 2H), 7,90 (д, J масла = 8,4Hz, 1H), ИК (КВг) 338, 3108, 1669, 1604, 1278, Часть Г 1187см \ МС (FAB) m/e 483 Анал Вычислено для Соединение (33а) получают с 88% выходом, C26H27N4O9F3 С 52,35, Н 4,56, N 9,39 Найдено С исходя из 3,1 г соединения (32а) по методике по52,43, Н4.82, N9,13 лучения соединения (4), приведенной в примере 1 Пример 10 (часть В) 55 46692 56 Часть Д тодику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д) Соединение (34а) получают с 95% выходом, исходя из 0,53г соединения (33а) при использоваЧасть Ж нии методики получения соединения (25), привеСоединение (Збв) получают с 88% выходом, денной в примере 5 (часть Г) исходя из 0,14г соединения (35в) и используя методику получения соединения (7), приведенную в Часть Е примере 1 (часть Е) Соединение (35а) получают с 40% выходом, исходя из 0,71г соединения (34а) при использоваЯМР (300MHz, OD3OD) 0,89 (т, J =7,15Hz, ЗН), нии методики получения соединения (6), приве1,35 (м, 4Н), 1,65 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), денной в примере 1 (часть Д) 3,50 (м,2Н), 5,05 (м, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 7,70 (д, J = 8,4Hz, 2H) 7,84 (т, J = 8,2Hz, ЗН), ИК Часть Ж 1 (КВг) 3333, 3107,1667, 1604, 1138см , МС (FAB) Соединение (36а) получают с 35% выходом, т/е 424 Анал Вычислено для С2бНзоМз06 С 58,10 исходя из 0,32г соединения (35а) при использоваН 5,12, N 7,82 Найдено С 57,85, Н 5,56, N 7,56 нии методики получения соединения (7), приведенной в примере 1 (часть Е) Пример 12 ЯМР (300MHz, CD3OD) 1,15 (т, J = 6,9Hz, ЗН), Получение трифторацетата (+-)-6-//41,40 - 1,80 (м, 4Н), 2,60 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,49 (аминоиминометил)-фенил/=метокси//-3,4(м, 6Н), 5,10 (м, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 6,94 (д, J = 2,3Hz, дигидро-1 -оксо-р-пентил1Н), 6,97 (дд, J = 2,2, 8,7Hz, 1H), 7,70 (д, J = 8,3Hz, 2(1Н)изохинолинпропановой кислоты, представ2Н), 7,82 (д, J = 8,5Hz, 2Н), 7,85 (д, J = 8,8Hz), ИК ленного формулой (36с) (КВг) 3334, 3105, 1668, 1604, 1134 см 1 , МС (FAB) т/е 454,2380 (для C25H32N3O5 вычислено 454,2342) Пример 11 Получение (+-)-6-//4(аминоиминометил)фенил/метокси/-р-бугил-3,4дигидро-1 -оксо-2(1 Н)-изохинолинпропановой киССгИ слоты трифторацетата, соединения, представленного формулой (Збв) НИ 36с TFA Часть А Соединение (ЗОв) получают с 90% выходом, исходя из 0,Зг соединения (2) и ангидрида пентановой кислоты (0,24г) и используя методику получения соединения (30а), приведенную в примере 10 (часть А) Часть Б Соединение (31 в) получают с 80% выходом, исходя из 0,39г соединения (ЗОв) и используя методику получения соединения (31а), приведенную в примере 10 (часть Б) Часть В Соединение (32в) получают с 52% выходом, исходя из 0,33г соединения (31а) при использовании методики получения соединения (32а), приведенной в примере 10 (часть В) Часть Г Соединение (ЗЗв) получают с 98% выходом, исходя из 0,22г соединения (32в) при использовании методики получения соединения (4), приведенной в примере 1 (часть В) Часть Д Соединение (34в) получают с 95% выходом, исходя из 0,17г соединения (ЗЗв) и используя методику получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г) Часть Е Соединение (35в) получают с 56% выходом, исходя из 0,23г соединения (34в) и используя ме Часть А Соединение (30с) поучают с 95% выходом, исходя из 0,75г соединения (2) и гексаноилхлорида (0,43г) и используя методику получения соединения (30а) приведенную в примере 10 (часть А) Часть Б Соединение (31с) получают с 64% выходом, исходя из 1,1 г соединения (30с) и используя методику получения соединения (31а), приведенную в примере 10 (часть Б) Часть В Соединение (32с) получают с 70% выходом, исходя из 0,80г соединения (31с) и используя методику получения соединения (32а), приведенную в примере 10 (часть В) Часть Г Соединение (33с) получают с 87% выходом, исходя из 0,69г соединения (32с) и используя методику получения соединения (4), приведенную в примере 1 (часть В) Часть Д Соединение (34с) получают с 88% выходом, исходя из 0,1 Зг соединения (33с) и используя методику получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г) Часть Е Соединение (35с) получают с 65% выходом, исходя из 0,18г соединения (34с) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д) Часть Ж Соединение (36с) получают с 80% выходом, исходя из соединения (35в) и используя методику 57 46692 58 получения соединения (7), приведенной в приме2Н), 7,84 - 7,86 (м, ЗН) ИК (КВг) 3350, 3114, 1669, 1 ре 1 (часть Е) 1604, 1482, 1385, 1279, 1186, 1029, 842см , МС ЯМР (300MHz, CD3OD) 0,90 (м, ЗН), 1,30 (м, (FAB) m/e = 456,3 Анал Вычислено для 6Н), 1,60 (м, 2Н), 1,26 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 3,45 (м, C26H30F3N3O8 С 54,84, Н 5,31, N 7,38 Найдено С 2Н), 5,05 (м, 1Н), 5,30 (2, 2Н), 6,88 (м, 1Н), 6,94 (м, 54,61, Н5.26, N7,37 1Н), 7,70 (д, J = 8,3Hz, 2H), 7,83 (д, J = 8,4Hz, 2H), Пример 14 7,85 (д, J = 9Hz, 1H), ИК (КВг) 3335, 3115, 1668, Получение трифторацетата (+-)-6-//41 1481, 1188см , МС (FAB) m/e 438, 2366 (для (аминоиминометил)=фенил/метокси/-р-этил-3,4C25H32N3O4 вычислено 438,2393) дигидро-1 -оксо-2(1 Н)-изохинолинпропановой киПример 13 слоты, представленного формулой (Збе), Получение трифторацетата (+-)-6-//4(аминоиминометил)фенил/=метокси/-3,4-дигидро1 -оксо-бета-(1,4-диоксигексил)-2(1 Н)изохинолинпропионовой кислоты, представленного формулой (36d) TFA 'Oil I TFA СО2И 33 d Часть А Соединение (80d) получают с 8 1 % выходом, исходя из 2,0г соединения (2) и 2,35г 2метоксиэтоксиацетилхлорида и используя методику получения соединения (30а), приведенную в примере 10 (часть А) Часть Б Соединение (31 d) получают с 52% выходом, исходя из 2,35г соединения (30d) и используя методику получения соединения (31а), приведенную в примере 10 (часть В) Часть В Соединение (32d) получают с 42% выходом, исходя из 0,57г соединения (31 d) и используя методику получения соединения (32а), приведенную в примере 10 (часть В) Часть Г Соединение (33d) получают с 96% выходом, исходя из 0,30г соединения (32d) и используя методику получения соединения (4), приведенную в примере 1 (часть В) Часть Д Соединение (34d) получают с 9 1 % выходом, исходя из 0,23г соединения (33а) и используя методику получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г) Часть Е Соединение (35d) получают с 15% выходом, исходя из 0,27г соединения (34d) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д) Часть Ж Соединение (36d) получают с 98% выходом, исходя из 0,05г соединения (35d) и используя методику получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е) ЯМР (300MHz, CD3OD) 2,70 (т, J = 6,2Hz, 2H), 2,93 (т, J = 6,2Hz, 2H), 3,30 (с, ЗН), 3,47 - 3,78 (м, 8Н), 5,09 (уш с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 6,88 (д, J = 2,2Hz, 1Н), 6,95 (дд, J = 2,2, 8,7Hz, 1H), 7,82 (д, J = 8,0Hz, Часть А Соединение (ЗОе) получают с 69% выходом, исходя из 1,5г соединения (2) и 1,26г пропаноилхлорида и используя методику получения соединения (30а), приведенную в примере 10 (часть А) Часть Б Соединение (31 е) получают с 43% выходом, исходя из 1,2г соединения (ЗОе) и используя методику получения соединения (31а), приведенную в примере 10 (часть Б) Часть В Соединение (32е) получают с 49% выходом, исходя из 0,92г соединения (31 е) и используя методику получения (32а), приведенную в примере 10 (часть В) Часть Г Соединение (ЗЗе) получаются 89% выходом, исходя из 0,55г соединения (32е) и используя методику получения соединения (4), приведенную в примере 1 (часть В) Часть Д Соединение (34е) получают с 86% выходом, исходя, из 0,36г соединения (ЗЗе) и используя методику получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г) Часть Е Соединение (35е) получают с 36%-ным выходом, исходя из 0,38г соединения (34е) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д) Часть Ж Соединение (Збе) получают с 36% выходом, исходя из 0,38г соединения (34е) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д) ЯМР (300MHz, CD3OD) 0,91 (т, J = 7,3Hz, ЗН), 1,62 - 1,69 (м, 2Н), 2,55 - 2,62 (м, 2Н), 2,92 - 2,97 (м, 2Н), 3,42 - 3,53 (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 6,89 (д, J = 2,5Hz, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 8,6Hz, 1Н), 7,70 (д, J = 8,4Hz, 2H), 7,84 - 7,87 (м, ЗН), ИК (КВг) 3330, 3109, 2973, 1670, 1604, 1481, 1344, 1256, 1041, 835см \ МС (FAB) m/e 396, 1923 (вычислено для C22H26N3O4 396,1923) Пример 15 59 46692 Получение трифторацетата (+ -)-6-//4(аминоиминометил)фенил/=метокси/-3,4-дагидро1 -оксо-р-пропил-2(1 Н)-изохинолинпропановой кислоты, представленного формулой (36f) НИ 60 TFk 36а TFA 36 / Часть А Соединение (30f) получают с 77% выходом, исходя из 1,0г соединения (2) и бутаноилхлорида (0,98г) и используя методику получения соединения (30а), приведенную в примере 10 (часть А) Часть Б Соединение (31) получают с 73% выходом, исходя из 0,6г соединения (30f) и используя методику получения соединения (31а), приведенную в примере 10, (часть Б) Часть В Соединение (32f) получают с 46% выходом, исходя из 0,44г соединения (31f) и используя методику получения соединения (32а), приведенную в примере 10 (часть В) Часть Г Соединение (33f) получают с 90% выходом, исходя из 0,24г соединения (32f) и используя методику получения соединения (4), приведенную в примере 1 (часть В) Часть Д Соединение (34f) получают с 88% выходом, исходя из 0,16г соединения (33f) и используя методику получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г) Часть Е Соединение (35f) получают с 44% выходом, исходя из 0,19г соединения (34f) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д) Часть Ж Соединение (36f) получают с 66% выводом, исходя из 0,085г соединения (35f) и используя методику получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е) ЯМР (300MHz, CD3OD) 0,95 (т, J = 7,3Hz, ЗН), 1,29 - 1,36 (м, 2Н), 1,54 - 1,71 (м, 2Н), 2,56 - 2,62 (м, 2Н), 2,91 - 2,96 (м, 2Н), 3,43 - 3,53 (м, 2Н), 5,09 (уш с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 6,88 (д, J = 2,1Hz, 1H), 6,96 (дд, J = 2,1, 8,5Hz, 1H), 7,70 (д, J = 8,2Hz, 2H), 7,82 (д, J = 8,2Hz, 2H), 7,85 (д, J = 8,5Hz, 1H), ИК (КВг) 3327, 3106, 2963, 2874, 1670, 1628, 1604, 1480, 1278, 1136см 1 , MC(FAB) m/e 410,2077 /вычислено для C23H28N3O4 410,2079) Пример 16 Получение трифторацетата (+-)-6-//4(аминоиминометил)фенил/=метокси/3,4-дигидро1 -оксо-[3-фенил-(1 Н)изохинолинпропановой кислоты, представленного формулой (Збд) Часть А Изохинолон (2) (1,0г, 3,95ммоля) и бОвес % NaH, суспендированный в минеральном масле (0,174г, 4,35ммоля) кипятят в ТГФ в течение одного часа После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и одной порцией добавляют альфа-метоксибензилхлорид (0,683г, 4,35ммоля) (Liebigs Ann Chem , 191(1932)) Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре Затем смесь разбавляют водой (100мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50мл) Соединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/эти л ацетат = 2 1 Получают 1,2г соединения (31 д) виде прозрачного масла (выход 68% от теор) Часть Б Соединение (32д) получают с 36% выходом, исходя из 2,29г соединения (31 д) и используя методику получения соединения (32а), приведенную в примере 10 (часть В) Часть В Соединение (ЗЗд) получают с 83% выходом, исходя из 1,02г соединения (32д) и используя методику получения соединения (4), приведенную в примере 1 (часть В) Часть Г Соединение (34д) получают с 9 1 % выходом, исходя из 0,675г соединения (ЗЗд) и используя методику получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г) Часть Д Соединение (35д) получают с 50% выходом, исходя из 0,80г соединения (34д) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (Часть Д) Часть Е Соединение (Збд) получают с 79% выходом, исходя из 0,43г соединения (35д) и используя методику получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е) ЯМР (300MHz, CD3OD 2,76 - 3,30 (м, 5Н), 3,47 - 3,54 (м, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 6,38 (т, J = 7,4Hz, 1H), 6,84 (д, J = 2,3Hz, 1H), 6,96 (дд, J = 8,2Hz, 2H), 7,81 (д, J = 8,2Hz, 1H) ИК (КВг) 3328, 3107, 1671, 1604, 1421, 1278, 1189, 1134, 1020см 1 , МС (FAB) m/e 444,1931 (вычислено для C26H26N3O4 444,1923) Пример 17 Получение трифторацетата 6-//3(аминоиминометил)фенил/этинил/-3,4-дигидро-1оксо-2(1Н)-изохинолинуксусной кислоты, представленного формулой (12в)