Спосіб визначення ефективності антигіпертензивної фармакотерапії первинної артеріальної гіпертензії

Реферат: Спосіб визначення ефективності проведеної антигіпертензивної фармакотерапії первинної артеріальної гіпертензії шляхом клінічних, лабораторно-інструментальних досліджень кардіоваскулярної системи. Додатково визначають поліморфні маркери гена AGTR2 методом полімеразної ланцюгової реакції, виконують статистичну обробку отриманих даних і при наявності генотипу GG призначають амлодипін 5 мг одноразово на добу вранці, а при генотипі GA - вальсартан 80 мг одноразово на добу вранці, потім кожного тижня протягом місяця оцінюють динаміку суб'єктивного стану, артеріального тиску та частоти серцевих скорочень кожного пацієнта, і при їх нормалізації призначену фармакотерапію вважають ефективною. UA 99243 U (54) СПОСІБ ВИЗНАЧЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ПЕРВИННОЇ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ UA 99243 U UA 99243 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме - клінічної фармакології і кардіології, і може бути використана в стаціонарних та амбулаторних умовах для визначення ефективності фармакотерапії первинної артеріальної гіпертензії (ПАГ). Існує багато методів вибору антигіпертензивних лікарських засобів, але очікуваний результат від призначеного лікування спостерігається лише у 18-20 % пацієнтів [1]. Варіабельність індивідуальної відповіді на застосований фармакологічний препарат може бути асоційованою як з фенотипом, так і з генотипом. Однонуклеотидні поліморфізми призводять до структурних змін у рецепторах, ферментах, іонних каналах, факторах транскрипції, а також інтра- та екстрацелюлярних молекулах, які здатні значною мірою модифікувати фармакотерапевтичні ефекти лікарських засобів [2]. Відомий спосіб визначення молекулярно-генетичних маркерів для відбору пацієнтів, у яких лікування інгібіторами 3-гідрокси-3метилглутарил коензиму А редуктази (статинами) буде неефективним [3]. Однак ця методика реалізовувалась на пацієнтах, які приймали комплексну фармакотерапію, представлену антигіпертензивними, коронаролітичними, антитромботичними, антикоагулянтними та гіпоглікемічними препаратами, що не дозволяло детально визначити фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики досліджуваних лікарських засобів. Найбільш близьким до заявленого технічного рішення є спосіб лікування ренопаренхімної артеріальної гіпертонії з урахуванням генотипу [4]. Підбір дози кандесартану цилекситилу здійснювався з урахуванням поліморфних маркерів А1166С гена рецептора 1-го типу для ангіотензину II. Суттєвим недоліком даної методики є призначення лікування хворим з проявами хронічної ниркової недостатності, що може вплинути на метаболізм і, як наслідок, ефективність досліджуваного антигіпертензивного лікарського засобу. Окрім цього відсутні зазначення щодо застосування кандесартану цилекситилу у період загострення чи ремісії захворювання нирок. В основу корисної моделі поставлена задача адекватного вибору антигіпертензивного лікарського засобу шляхом ідентифікації поліморфних маркерів гена рецепторів до ангіотензину II 2-го типу (AGTR2), що дозволить здійснювати індивідуалізований вибір антигіпертензивної фармакотерапії та підвищити рівень якості і подовжити тривалість життя хворих ПАГ. Поставлена задача вирішується тим, що, згідно з корисною моделлю, пацієнтам з ПАГ II стадії (ПАГ II) додатково визначають поліморфні маркери гена AGTR2 методом полімеразної ланцюгової реакції, виконують статистичну обробку отриманих даних і при наявності генотипу GG призначають блокатор кальцієвих каналів амлодипін 5 мг один раз на добу вранці, а при генотипі GA - блокатор рецепторів до ангіотензину II 1-го типу вальсартан 80 мг один раз на добу вранці, потім кожного тижня протягом місяця оцінюють динаміку суб'єктивного стану, рівень артеріального тиску та частоти серцевих скорочень кожного пацієнта, і при їх нормалізації призначену фармакотерапію вважають ефективною. Спосіб виконують таким чином: Проводиться фізикальне та клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, згідно з діючими нормативними документами для встановлення діагнозу ПАГ II та виключення супутніх захворювань серця та судин. Потім виконується ідентифікація поліморфних маркерів гена AGTR2 методом виділення геномної ДНК з лейкоцитів, отриманих із зразків цільної венозної крові за допомогою реагенту "ДНК-експресс-кровь" (Росія) на ампліфікаторі "Інтерлаб" (Росія) методом полімеразної ланцюгової реакції. За отриманими результатами проводиться призначення антигіпертензивної фармакотерапії: при генотипі GG призначається блокатор кальцієвих каналів амлодипін 5 мг один раз на добу вранці, а при генотипі GA - блокатор рецепторів до ангіотензину II 1-го типу вальсартан 80 мг один раз на добу вранці. Ефективність фармакотерапії визначається за ступенем досягнення стабільного рівня систолічного (менше 140 мм рт. ст), діастолічного артеріального тиску (менше 90 мм рт. ст), частоти серцевих скорочень (менше 80 уд/хв), нормалізації суб'єктивного стану пацієнта та відсутності побічних явищ від застосування медичного засобу (набряк гомілок, головний біль, запаморочення, сонливість). Лікарський контроль за призначеним лікуванням здійснювався до, через 7, 14 та 21 день після призначення антигіпертензивної терапії. Статистична обробка отриманих результатів проводилась у програмі Statistica 6.0. Приклади конкретного виконання способу. Приклад 1. Пацієнт Б., 45 років, 02.07.2014 р. обстежений на кафедрі внутрішньої медицини № 2 Одеського національного медичного університету. Амбулаторна картка № 1646. Встановлено клінічний діагноз: ПАГ стадія II, ступінь 2, ризик 2. Супутні захворювання: дисліпідемія, клас 2В за Фредеріксоном. Непокоїть кволість, знижена працездатність, 1 UA 99243 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 періодичний головний біль у потиличній ділянці, частіше вранці, який з'являється при підвищенні систолічного артеріального тиску (AT) вище 146 мм рт. ст. та/або діастолічного AT вище 90 мм рт. ст. Хворіє на ПАГ протягом 3-х років, анамнез обтяжений по лінії матері. Об'єктивно: загальний стан задовільний, шкіра бліда. Діяльність серця ритмічна, тони гучні, акцент ІІ-го тону над місцем вислуховування аортального клапана. Частота серцевих скорочень 63/хв. AT за методом Короткова на обох руках 146/86 мм рт. ст. З боку інших органів та систем патології не виявлено. Набряки відсутні. Лабораторне обстеження: загальні аналізи крові та сечі - без патології, стандартне біохімічне дослідження крові (глюкоза, креатинін, сечовина, білірубін та його фракції, загальний білок та його фракції, кальцій, натрій, коагулограма) - без відхилення від норми, ліпідограма - загальний холестерин - 5,8 нмоль/л, ліпопротеїди низької щільності 2,0 ммоль/л, тригліцериди - 2,9 ммоль/л, ліпопротеїди високої щільності - 0,9 ммоль/л, ренін активний у вертикальному положенні - 51,95 нг/л (норма 7,54-42,3 нг/л), альдостерон - 11,7 нг/дл (норма 7-30 нг/л). Електрокардіографія - ЧСС 62/хв., ознаки гіпертрофії лівого шлуночка серця, ультразвукове дослідження нирок - без патології, ехокардіографія - гіпертрофія лівого шлуночка серця, систолічна функція збережена - фракція викиду 55 %. При огляді очного дна виявлена гіпертонічна ангіопатія судин сітківки. При дослідженні однонуклеотидного поліморфного маркера G1675А гена AGTR2 методом полімеразної ланцюгової реакції встановлено генотип GG Рекомендовано: вальсартан 80 мг один раз на добу вранці. При проведенні лікування досягнутий середній рівень AT 124/82 мм рт. ст., ЧСС - 70/хв. Зникли скарги на кволість та головний біль. Після завершення дослідження пацієнту був рекомендований аторвастатин 20 мг ввечері після їжі протягом тривалого часу для корекції супутньої дисліпідемії. Приклад 2. Пацієнтка П., 50 років. Обстежена на кафедрі внутрішньої медицини № 2 ОНМедУ 10.08.2014 р. Амбулаторна картка № 1645. Встановлено клінічний діагноз: Артеріальна гіпертензія стадія II, ступінь 2, ризик 2. Ускладнення: гіпертрофія лівого шлуночка серця, гіпертензівна ангіопатія судин сітківки. Супутні захворювання: Хронічна недостатність кровообігу в вертебро-базилярному басейні вертеброгенного ґенезу. Ожиріння, ступінь 1. Непокоїть періодичне підвищення AT до 140/90 мм рт. ст., яке супроводжується ритмічним серцебиттям. Хворіє на ПАГ протягом 4-х років, раніше приймала кандесартану цилексетил 4 мг одноразово на добу - без ефекту. Анамнез обтяжений по лінії матері. Об'єктивно: загальний стан задовільний. Індекс маси тіла - 26. Межі серця розширені вліво. Діяльність серця ритмічна, тони гучні. Частота серцевих скорочень 54/хв. AT за методом Короткова на обох руках 140/80 мм рт. ст. З боку інших органів та систем патології не виявлено. Набряки відсутні. Лабораторне обстеження: загальні аналізи крові та сечі - без патології, стандартне біохімічне дослідження крові (глюкоза, креатинін, сечовина, білірубін та його фракції, загальний білок та його фракції, кальцій, натрій, коагулограма, ліпідограма) - без відхилення від норми. Результати електрокардіограми: ЧСС - 59/хв, PQ-0,17 с, QRS-0,09 с. Ритм синусів, правильний. Електрична вісь не відхилена. Електрична систола шлуночків не подовжена. УЗД доплерографія судин головного мозку і судин шиї: ознаки вертеброгенної нерівності ходу хребтових артерій (остеохондроз), зниження лінійної швидкості кровотоку по правій хребтовій артерії з асиметрією кровотоку на 66 %. Ехо-кардіоскопія: гіпертрофія лівого шлуночка серця. Скорочувальна функція міокарда збережена. Діастолічна функція лівого шлуночка не змінена. Зони локального гіпокінезу відсутні. При огляді очного дна виявлена гіпертонічна ангіопатія судин сітківки. При дослідженні однонуклеотидного поліморфного маркера G1675А гена AGTR2 методом полімеразної ланцюгової реакції встановлено генотип АА. З урахуванням фенотипових і генотипових ознак рекомендовано: амлодипін 5 мг одноразово на добу вранці. За період клінічного спостереження AT досяг нормального рівня - 120/80 мм рт. ст., ЧСС - 65/хв. Нападів серцебиття не було. Після завершення дослідження пацієнтці було рекомендовано додержуватись програми фармакотерапії та немедикаментозного лікування за призначенням невропатолога для корекції супутньої патології. Експериментальна клінічна апробація заявленого способу на 43 пацієнтах дозволяє зробити наступні висновки: - для індивідуалізованого вибору антигіпертензивної фармакотерапії була проведена методом полімеразної ланцюгової реакції ідентифікація генотипів однонуклеотидних поліморфних маркерів гена AGTR2; - призначення вальсартану 80 мг одноразово на добу у вранішні часи при генотипі GA або амлодипіну 5 мг одноразово на добу вранці при генотипі GA дозволяє досягти стійкої нормотензії. Таким чином, запропонований спосіб визначення ефективності антигіпертензивної фармакотерапії первинної артеріальної гіпертензії на основі ідентифікації однонуклеотидних 2 UA 99243 U 5 10 поліморфіних маркерів дозволяє обрати ефективні лікарські засоби та досягти стійкої нормотензії та нормокардії. Джерела інформації: 1. Динаміка стану здоров'я народу України та регіональні особливості (аналітикостатистичний посібник) / [Коваленко В.М., Корнацький В.М. та ін.]. - К., 2012. - 211 с. 2. Barth D. Omics for personalized medicine / Barth D., Dhawan D., Ganguly N.K. - India: Springer, 2013. - 821 p. 3. US Patent 6,297,014. Genetic test to determine non-responsiveness to statin drug treatment. Inventors: Taylor; Kent D., Scheuner; Maren Т., Rotter; Jerome I., Yang; Huiying. Appl. № 09/347,114. Published 02.10.2001. 4. Пат. 8536 Україна, МПК (2004.12) A61K9. Спосіб лікування ренопаренхімної артеріальної гіпертонії з урахуванням генотипу / Кайдашев І.П., Борзих О.А., Нерух І.А., Шликова О.А., Васільєв В.М., Расін М.С.; заявник та патентовласник Кайдашев І.П., Борзих О.А., Нерух І.А., Шликова О.А., Васільєв В.М., Расін М.С. - заявл. 27.12.2004; опубл. 15.08.2005, бюл. № 8. 15 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 25 Спосіб визначення ефективності проведеної антигіпертензивної фармакотерапії первинної артеріальної гіпертензії шляхом клінічних, лабораторно-інструментальних досліджень кардіоваскулярної системи, який відрізняється тим, що додатково визначають поліморфні маркери гена AGTR2 методом полімеразної ланцюгової реакції, виконують статистичну обробку отриманих даних і при наявності генотипу GG призначають амлодипін 5 мг одноразово на добу вранці, а при генотипі GA - вальсартан 80 мг одноразово на добу вранці, потім кожного тижня протягом місяця оцінюють динаміку суб'єктивного стану, артеріального тиску та частоти серцевих скорочень кожного пацієнта, і при їх нормалізації призначену фармакотерапію вважають ефективною. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3