Емульсійно-суспензійний крем для лікування гіперкератозних дерматомікозів “бетакарбокломет”

Реферат: UA 99794 U UA 99794 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини та фармації і може знайти застосування в дерматологічній практиці для лікування дерматомікозів, що ускладнені гіперкератозами. Проблема лікування грибкових захворювань є одним з складних у світовій медицині та залишається актуальною для охорони здоров'я та населення України. Важливе місце при лікуванні дерматомікозів займає місцева терапія, тобто основними лікарськими формами є креми, мазі, гелі, розчини для зовнішнього застосування. У найбільшому асортименту на ринку України та в світі представлені м'які лікарські засоби, що як активні субстанції містять похідні азолу (ізоконазол, кетоконазол, клотримазол, міконазол, тощо). Відомо, що дерматомікози внаслідок запальної та токсичної природи супроводжуються дерматитом як захисною реакцією ураженої шкіри. Для лікування дерматитів особливу роль відіграють препарати з групи глюкокортикоїдів, що виявляють протизапальну, протисвербіжну та протиалергійну дію. Частіше всього в м'яких лікарських засобах застосовують фторовані глюкокортикоїди - бетаметазон (дипропіонат, валерат, динатрію фосфат, ацетат). Відомим аналогом є зареєстрований в США лікарський засіб під комерційною назвою Diprosone, що містить бетаметазону дипропіонат і клотримазол на гідрофільно-ліпофільній основі. Однак даний препарат не вирішує проблему вторинної бактеріальної інфекції, хоча ефективно запобігає виникненню вторинних грибкових інфекцій (патент США № 4489070, 1984 p.). ® Найближчим аналогом до корисної моделі є крем Тридерм фірми Шеринг-Плау, що містить як активні речовини комбінацію бетаметазону дипропіонату, клотримазолу и гентаміцину сульфату, а як допоміжні речовини - масло мінеральне, парафін білий м'який, цетостеариловий спирт, пропіленгліколь, цетомакроголь-1000, бензиловий спирт, натрію двоосновний фосфат дигідрат, фосфорну кислоту, натрію гідроксид (для встановлення необхідного значення рН), очищену воду (див. Компендіум, 2014, реєтраційний № UA/2022/01/01 от 01.10.2009 до 01.10.2014). ® Відомий аналог на ринку України зареєстрований вітчизняний препарат Триакутан (Корпорація Артеріум) з аналогічним вмістом активних речовин та як допоміжні речовини метилпарабен, пропіленгліколь, динатрію едетат, масло вазелінове, вазелін білий, спирт цетостеариловий, динатрію фосфат додекагідрат, Na дигідрофосфат моногідрат, вода очищена, макроголу 20 цетостеариловий ефір (див. Компендиум, 2014, реєстраційний № UA/4454/01/01 от 28.01.2011 до 28.01.2016). Недоліком найближчих аналогів є недостатня терапевтична ефективність, оскільки лікувальну дію крем проявляє тільки відносно чутливих до препарату збудників і у багатьох випадках при застосуванні його створюється резистентна до антибіотиків форма мікроорганізмів, зокрема проявляється резистентність до гентаміцину сульфату Pseudomonas aeruginosa та/або Staphylococcus aureus. Окрім цього рекомендовано не застосовувати гентаміцин на ушкоджених ділянках шкіри, що мають тріщини або ранову поверхню для запобігання системних та небажаних ефектів. Гентаміцин не бажано застосовувати протягом тривалого часу для місцевої терапії. В основу корисної моделі поставлена задача створити такий емульсійно-суспензійний крем для лікування гіперкератозних дерматомікозів, у якому шляхом зміни якісного і кількісного складу досягається підвищення терапевтичної ефективності засобу за рахунок значного зменшення створення резистентної до лікувальної дії форми мікроорганізмів та враховуючи всі особливості протікання патологічного процесу (тривалість лікування, особливості шкіри гіперкератоз). Поставлена задача вирішується тим, що емульсійно-суспензійний крем для лікування гіперкератозних дерматомікозів включає як діючі речовини бетаметазону дипропіонат та клотримазол і як допоміжні - масло вазелінове та очищену воду, згідно з корисною моделлю, як діючі речовини додатково містить сечовину і метронідазол, а як допоміжні додатково містить емульгатор № 1 гліцерин, поліетиленоксид-400 (ПЕО-400) та натрій-карбоксиметилцелюлозу (Na-КМЦ) при такому співвідношенні компонентів, мас. %: бетаметазону дипропіонат 0,05-0,065; клотримазол 0,6-1,0; метронідазол 0,5-1,0; сечовина 5,0-10,0; масло вазелінове 20,0-30,0; емульгатор № 1 5,0-10,0; поліетиленоксид-400 5,0-15,0; Na-КМЦ 1,0-1,5; гліцерин 5,0-15,0; вода очищена до 100,0. Метронідазол - 1 - (-оксіетил)-2 метил-5-нітроімідазол (ДФУ) - це антимікробний засіб, що має антибактеріальну, протипротозойну, трихомонацидну дію. Метронідазол також впливає на анаеробную флору. Сечовина (1-(о-хлоро-,-дифенілбензил)імідазол) (ДФУ) є місцево діючою речовиною, що виявляє кератолітичну та кератопластичну активність, має бактеріостатичні та фунгістатичні 1 UA 99794 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 властивості. В Україні зареєстровано лікарський засіб Карбодерм (Компендиум, 2014, реєсраційний № UA/2351/01/01 от 25.08.2009 до 25.08.2014). Місцеве застосування сечовини не призводить до його всмоктуванню в системний кровотік і підвищенню вмісту азоту в організмі. Сечовина зберігає вологу та є провідником біологічно активних речовин, що включені до складу препарату. Вона є прекрасним солюбілізатором, тобто в її присутності не відбуває розшарування та помутніння розчинів. Якісне та кількісне співвідношення діючих та допоміжних речовин, що є оптимальним, обґрунтовано на основі всебічних експериментальних фармако-технологічних та біологічних досліджень. Структурно-механічними дослідженнями обґрунтовано застосування комбінованого емульгатора першого роду типа м/в - емульгатора № 1 з ГЛБ 13-15. Встановлено, що стабільною емульсію можна отримати при співвідношенні емульгатора № 1 та масла вазелінового у співвідношенні 1:4. Враховуючи, що препарат містить протимікробну речовину при тривалому зберіганні мікробна чистота відповідає нормуванню ДФУ, тому консерванти до складу препарату не вводять (підтверджено експериментально методом in vitro). Регулювання осмотичної активності може досягнути за рахунок введення до основи гідрофільно-неводного розчинника (ГНР) (пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколь, диметил сульфоксид або суміші вказаних сполук). Дані ГНР також забезпечують пенетрацію діючих речовин. Методами in vitro та in vivo встановлена доцільність введення бетаметазону дипропіонату та клотримазолу у вигляді розчину у ПЕО-400, а метронідазолу у вигляді суспензії з маслом вазеліновим. Обґрунтований вибір та кількісний вміст ГНР в складі емульсійносуспензійної основи І роду, а саме ПЕО-400 та гліцерину по 5-15 %, дана концентрація забезпечує м'яку осмотичну активність, що відповідає медико-біологічним вимогам препаратів для лікування сухих дерматомікозів. Мікробіологічними дослідженнями доведено, що збільшення концентрації клотримазолу від 0,8 мас. % до 1,0 мас. % не призводить до збільшення зон пригнічення росту тест-культур. Зменшення концентрації клотримазолу стала можливою за рахунок технологічного прийому введення клотримазолу до складу основи, а також завдяки додаванню сечовини та допоміжних речовин. Методами in vitro також доведено оптимальність концентрації метронідазолу 0,5-1,0 мас. %. Обґрунтування вибору концентрації бетаметазону проводили на підставі досліджень специфічної активності - антиальтеративної. Визначення антиальтеративної активності опрацьованого препарату здійснювали на моделі стандартних шкірних ран у білих щурах масою 220-240 г. Стандартні рани шкіри діаметром 10 мм та глибиною скарифікованої рани від 1,5 до 5 мм формували скарифікатором під гексановим наркозом. На попередньо депильованій поверхні робили стандартного діаметру та глибини шкірну рану шляхом повертання тісно притиснутого до шкіри скарифікатора. Для оцінки антиальтеративної активності використано показник площі 2 рани (S, мм ), який вимірювали планіметрично. За цим показником розраховували процент активності досліджуваних модельних зразків відносно нелікованих тварин. Результати дослідження специфічної антиальтеративної активності дозволяють заключити, що опрацьований препарат має протизапальну дію. Оптимальна концентрація бетаметазону діпропіонату склала 0,065 %. Таким чином, встановлено, що оптимальним є такий склад комбінованого емульсійносуспензійного крему, мас. %: бетаметазону дипропіонат 0,05-0,065; клотримазол 0,6-1,0; метронідазол 0,5-1,0; сечовина 5,0-10,0; масло вазелінове 20,0-30,0; емульгатор № 1 5,0-10,0; поліетиленоксид-400 5,0-15,0; Na-КМЦ 1,0-1,5; гліцерин 5,0-15,0; вода очищена до 100,0. Корисну модель здійснюють наступним чином. У воді очищеній готують розчин сечовини, в якому розчиняють Na-КМЦ. Отримують розплав емульгатора № 1 з маслом вазеліновим при температурі 50-60 °C, охолоджують до 40-50 °C. Клотримазол та бетаметазону дипропіонат розчиняють в ПЭО-400 при температурі 35-40 °C. Метронідазол суспендують з маслом вазеліновим (1/4 частини). Розчини клотримазолу та бетаметазону дипропіонату вводять в масляну фазу, яку попередньо охолоджують до 35-40 °C, потім водять суспензію метронідазолу. Емульгують за допомогою лопастної мішалки, потім при постійному перемішуванні додають розчин з сечовиною та Na-КМЦ. Перемішують до отримання гомогенної маси. На останньому етапі додають гліцерин та гомогенізують. Швидкість гомогенізації крему 400-600 об/хв. Створений емульсійно-суспензійний крем для лікування гіперкератозних дерматомікозів автори пропонують назвати "Бетакарбокломет". 60 2 UA 99794 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Емульсійно-суспензійний крем для лікування гіперкератозних дерматомікозів, що включає як діючі речовини бетаметазону дипропіонат та клотримазол і як допоміжні - масло вазелінове та очищену воду, який відрізняється тим, що як діючі речовини додатково містить сечовину і метронідазол, а як допоміжні додатково містить емульгатор № 1, гліцерин, поліетиленоксид-400 (ПЕО-400) та натрій-карбоксиметилцелюлозу (Na-КМЦ), при такому співвідношенні компонентів, мас. %: бетаметазону дипропіонат 0,05-0,065 клотримазол 0,6-1,0 метронідазол 0,5-1,0 сечовина 5,0-10,0 масло вазелінове 20,0-30,0 емульгатор № 1 5,0-10,0 поліетиленоксид- 400 5,0-15,0 Na - КМЦ 1,0-1,5 гліцерин 5,0-15,0 вода очищена до 100,0. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3