Спосіб лікування з використанням селективних інгібіторів bcl-2

Реферат: Винахід стосується застосування 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({3-нітро-4-[(тетрагідро-2H-піран-4-ілметил)аміно]феніл}сульфоніл)-2(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі та застосування 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-iл)-N-[(4{[(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метил]аміно}-3-нітрофеніл)-сульфоніл]-2-(1Н-піроло[2,3 UA 113157 C2 (12) UA 113157 C2 b]піридин-5-ілокси)бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі для лікування системного червоного вовчака, вовчакового нефриту або синдрому Шегрена у пацієнта. UA 113157 C2 5 10 15 20 25 30 35 Інформація про споріднені заявки Дана заявка вимагає пріоритет заявки на патент США № 61/416689, поданої 23 листопада 2010, зміст якої включено в даний документ за допомогою посилання. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується способів лікування системного червоного вовчака, вовчакового нефриту і синдрому Шегрена з використанням сполук, що вибірково інгібують активність антиапоптозних білків Bcl-2. Зокрема, даний винахід стосується лікування з використанням сполук, що вибірково інгібують активність білків Bcl-2 з нижчою афінністю, ніж для інгібування активності інших білків сімейства Bcl-2, включаючи Bcl-xL. Рівень техніки Антиапоптозні білки Bcl-2 асоційовані з рядом захворювань. Отже, у терапевтичних галузях є потреба в сполуках, що інгібують активність антиапоптозних білків Bcl-2. Сімейство білків Bcl-2 є ключовим регулятором залежного від мітохондрій апоптозу ядерних клітин і складається з антиапоптозних (Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w, A1, Mcl-1) і проапоптозних (Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, Puma) членів. Загалом, експресія білка Bcl-1 асоційована з багатьма фізіологічними функціями, включаючи інгібування апоптозу в організмі, що приводить у деяких випадках до проліферації клітин, на які робить вплив інгібування Bcl-2. По суті, інгібування білка Bcl-2 може знизити проліферацію клітин, приводячи до поліпшених результатів при лікуванні і профілактиці раку. Описано участь білків Bcl-2 у розвитку раку сечового міхура, раку головного мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічного лімфоцитарного лейкозу, колоректального раку, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, лімфоїдних новоутворень Т-клітинного або В-клітинного походження, меланоми, мієлогенного лейкозу, мієломи, раку ротової порожнини, раку яєчників, недрібноклітинного раку по суті, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку по суті, раку селезінки тощо в PCT-заявці на патент США 2004/36770, що одночасно знаходиться на розгляді, опублікованій як WO 2005/049593, і PCT US 2004/37911, опублікованій як WO 2005/024636. Суть винаходу Один варіант здійснення даного винаходу стосується способу лікування системного червоного вовчака (SLE) або вовчакового нефриту введенням терапевтично ефективної кількості сполуки, що вибірково інгібує білки Bcl-2. Селективні інгібітори Bcl-2 звичайно мають наступну формулу (I): де 1 А являє собою N або CH; 1 UA 113157 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 1 В являє собою OR або NHR ; 1 Y являє собою CN, NO2, CF3, F або Cl; 1 2 R являє собою (СH2)nR ; 2 R являє собою циклоалкіл або гетероцикліл; де гетероцикліл і циклоалкіл необов'язково 4 4 заміщені одним або більше незалежно вибраними R , OR , OH, CN або F; 3 R являє собою гетероарил; де гетероарил необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраними NH2, Cl або F; 4 R являє собою алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл або спірогетероцикліл; де алкіл необов'язково заміщений одним або більше F; 5 R являє собою дейтерій; 6 кожен R незалежно вибраний із СН3, спіроциклопропілу і ОН; m дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; n дорівнює 0 або 1; і p дорівнює 0, 1 або 2. Спосіб лікування SLE або вовчакового нефриту також може включати уведення фармацевтично прийнятної солі селективного інгібітору Bcl-2. Звичайно селективний інгібітор Bcl-2 має афінність зв'язування (Ki) нижче ніж приблизно 1 нМ для Bcl-2. У ще одному варіанті здійснення селективний інгібітор Bcl-2 має афінність зв'язування (Ki) нижче ніж приблизно 100 пмоль для Bcl-2. Селективний інгібітор Bcl-2 також може мати афінність зв'язування (Ki) для Bcl2, що приблизно в 500 разів нижче, ніж афінність зв'язування для Bcl-xL. У даному варіанті здійснення селективний інгібітор Bcl-2 може включати N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран4-іл)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлор-феніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[(6-фтор-1Н-індазол-4-іл)окси]бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропілморфолін-2іл]метил}аміно)-3-нітрофеніл]сульфоніл}-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; N-({5хлор-6-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси]бензамід; 4-(4-{[2(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[(6-фтор-1Н-індол-5іл)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]-3-нітрофеніл}сульфоніл)бензамід; 4-(4{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(4,4дифторцикло-гексил)метил]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5ілокси)бензамід; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметил-циклогекс-1ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетра-гідро-2Н-піран-4-іл)метокси]піридин-3іл}сульфоніл)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин1-іл)-N-({3-нітро-4-[(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно]феніл}сульфоніл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)-бензамід; N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-метокси]феніл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-2-(1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]-метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(4-ціаноциклогексил)метил]аміно}-3нітрофеніл)-сульфоніл)бензамід; N-({5-хлор-6-[(цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}-сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин4-іл]метокси}феніл)сульфоніл]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметил-циклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)-бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-N-({5-ціано-6-[(4-фтортетрагідро-2Нпіран-4-іл)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-2-(1Н-індол-4-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)4,4-диметил-циклогекс-1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4іл)метил]аміно}-3-нітро-феніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)-бензамід; N-({3хлор-4-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]феніл}-сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)-бензамід; 4-(4-{[2-(4хлорфеніл)-4,4-ди-метилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-N-({5-фтор-6-[(4фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-ди-метилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-N-{[4-({[(2R)-4циклопропіл-морфолін-2-іл]метил}аміно)-3-нітрофеніл]сульфоніл}-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-N[(4-{[(транс-4-ціаноцигексил]метил]аміно}-3-нітрофеніл)-сульфоніл]-2-(1Н-піроло[2,3-b]-піридин5-ілокси)бензамід; транс-2-[(6-аміно-5-хлорпіридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]-метил}піперазин-1-іл)-N-({4-[(4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно]-3нітрофеніл}-сульфоніл)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)етил]піролідин-3-іл}-аміно)-3 2 UA 113157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нітрофеніл]сульфоніл}-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; транс-N-({5-хлор-6-[(4гідроксицикло-гексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)-бензамід; N-({3-хлор-4-[(транс-4гідроксициклогексил)метокси]-феніл}-сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлор-феніл)-4,4-диметилциклогекс1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]-піридин-5-ілокси)бензамід; N-({5-хлор-6[(транс-4-гідрокси-циклогексил)метокси]-піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]-метил}піперазин-1-іл)-2-[(6-фтор-1Н-індазол-4-іл)окси]бензамід; 2[(6-аміно-5-хлорпіридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлор-феніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[транс-4-(морфолін-4-іл)циклогексил]аміно}-3нітрофеніл)сульфоніл]бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метил]аміно}-3нітрофеніл)сульфоніл]-2-(1Н-піроло-[2,3-b]-піридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({5-ціано-6-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4іл)-метокси]-піридин-3-іл}сульфоніл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл]метокси}піридин-3-іл)сульфоніл]-4-(4-{[2-(4-хлор-феніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 2-[(6-аміно-5-хлорпіридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({3-нітро-4-[(тетрагідро-2Н-піран-4ілметил)аміно]феніл}сульфоніл)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({4-[(4-метилпіперазин-1-іл)аміно]-3-нітрофеніл}сульфоніл)-2-(1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; транс-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен1-іл]-метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; транс-4-(4-{[2-(4-хлор-феніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({4-[(4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно]-3нітрофеніл}сульфоніл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-N-({4-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4іл)метокси]-3-нітрофеніл}-сульфоніл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 2-[(6-аміно5-хлор-піридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-іл]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]бензамід; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси]бензамід; N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гідрокси-4метилциклогексил)-метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси]бензамід; 2-[(6-аміно5-хлорпіридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлор-феніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(4-метокси-циклогексил)метил]аміно}-3нітрофеніл)сульфоніл]бензамід; N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гідрокси-4метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси]бензамід; 4-(4-{[2-(4хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]-метил}-піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(транс-4-гідрокси-4метилциклогексил)метил]-аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5ілокси)бензамід; 2-[(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]аміно}-3нітрофеніл)сульфоніл]бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({3-нітро-4-[(2-оксаспіро[3.5]нон-7-ілметил)аміно]-феніл}сульфоніл)-2(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({5-ціано-6-[(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси]піридин-3іл}сульфоніл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[(6-фтор-1Н-індол-5-іл)окси]-N-{[3-нітро-4-({[4-(оксетан-3іл)морфолін-2-іл]метил}аміно)феніл]сульфоніл)бензамід; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гідрокси-4метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[(6-фтор-1Н-індазол-4-іл)окси]бензамід; 4(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(5-ціано-6-{[4фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл]метокси}піридин-3-іл)сульфоніл]-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин5-ілокси)бензамід; 2-[(6-аміно-5-хлорпіридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(4-гідроксициклогексил)метил]аміно}-3нітрофеніл)сульфоніл]бензамід; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-2-[(3-хлор-1Н-індазол-4-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)бензамід; 4-[4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,42 диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-( Н8)піперазин-1-іл]-N-({3-нітро-4-[(тетрагідро-2Н-піран-4 3 UA 113157 C2 5 10 15 20 25 30 35 ілметил)аміно]феніл}-сульфоніл)-2-(1Н-пі-роло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; N-({5-хлор-6[(транс-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-N[(6-{[(цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метил]аміно}-5-нітро-піридин-3-іл)сульфоніл)-2-(1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({5-нітро-6-[(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно]-піридин-3іл}сульфоніл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({6-[(транс-4-гідрокси-4метилциклогексил)метокси]-5-(трифторметил)піридин-3-іл}сульфоніл)-2-(1Н-індазол-4ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N[(4-{[(цис-4-етил-4-гідроксициклогексил)метил]-аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]-2-(1Н-піроло[2,3b]піридин-5-ілокси)бензамід; і 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметил-циклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індол-5-ілокси)-N-({3-нітро-4-[(тетрагідро-2Н-піран-4ілметил)аміно]феніл}-сульфоніл)бензамід. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується способу лікування синдрому Шегрена введенням терапевтично ефективної кількості сполуки, що вибірково інгібує білки Bcl-2. Селективні інгібітори Bcl-2 звичайно мають наступну формулу (I): , де 1 А являє собою N або CH; 1 1 1 В являє собою OR або NHR ; 1 Y являє собою CN, NO2, CF3, F або Cl; 1 2 R являє собою (СH2)nR ; 2 R являє собою циклоалкіл або гетероцикліл; де гетероцикліл і циклоалкіл необов'язково 4 4 заміщені одним або більше незалежно вибраними R , OR , OH, CN або F; 3 R являє собою гетероарил; де гетероарил необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраними NH2, Cl або F; 4 R являє собою алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл або спірогетероцикліл; де алкіл необов'язково заміщений одним або більше F; 5 R являє собою дейтерій; 6 кожен R незалежно вибраний із СН3, спіроциклопропілу і ОН; m дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; n дорівнює 0 або 1; і p дорівнює 0, 1 або 2. 4 UA 113157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Спосіб лікування синдрому Шегрена може також включати уведення фармацевтично прийнятної солі селективного інгібітору Bcl-2. Звичайно селективний інгібітор Bcl-2 має афінність зв'язування (Ki) нижче ніж приблизно 1 нМ для Bcl-2. У ще одному варіанті здійснення селективний інгібітор Bcl-2 має афінність зв'язування (Ki) нижче ніж приблизно 100 пмоль для Bcl-2. Селективний інгібітор Bcl-2 також може мати афінність зв'язування (Ki) для Bcl-2, що приблизно в 500 разів нижче, ніж афінність зв'язування (Ki) для Bcl-xL. У даному варіанті здійснення селективний інгібітор Bcl-2 може включати N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран4-іл)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлор-феніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[(6-фтор-1Н-індазол-4-іл)окси]бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропілморфолін-2іл]метил}аміно)-3-нітрофеніл]сульфоніл}-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; N-({5хлор-6-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси]бензамід; 4-(4-{[2(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[(6-фтор-1Н-індол-5іл)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]-3-нітрофеніл}сульфоніл)бензамід; 4-(4{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(4,4дифторцикло-гексил)метил]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5ілокси)бензамід; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметил-циклогекс-1ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]піридин-3іл}сульфоніл)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин1-іл)-N-({3-нітро-4-[(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно]феніл}сульфоніл)-2-(1Н-піроло[2,3b]піридин-5-ілокси)-бензамід; N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]феніл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-2-(1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(4-ціаноциклогексил)метил]аміно}-3нітрофеніл)сульфоніл)бензамід; N-({5-хлор-6-[(цис-4-гідрокси-4метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; N-[(3-хлор-4{[4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл]метокси}феніл)сульфоніл]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({5-ціано-6-[(4фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-2-(1Н-індол-4-ілокси)бензамід; 4(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(4фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил]аміно}-3-нітро-феніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин5-ілокси)бензамід; N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]феніл}сульфоніл)-4-(4{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({5фтор-6-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]піридин-3-іл}-сульфоніл)-2-(1Н-індазол-4ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметил-циклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N{[4-({[(2R)-4-циклопропілморфолін-2-іл]метил}аміно)-3-нітрофеніл]сульфоніл}-2-(1Н-піроло[2,3b]піридин-5-ілокси)-бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(транс-4-ціаноциклогексил]метил]аміно}-3нітрофеніл)сульфоніл]-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; транс-2-[(6-аміно-5хлорпіридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1іл)-N-({4-[(4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно]-3-нітрофеніл}сульфоніл)бензамід; 4-(4-{[2-(4хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1(фторметил)етил]піролідин-3-іл}аміно)-3-нітрофеніл]-сульфоніл}-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5ілокси)бензамід; транс-N-({5-хлор-6-[(4-гідроксицикло-гексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилцикло-гекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4ілокси)-бензамід; N-({3-хлор-4-[(транс-4-гідроксициклогексил)метокси]феніл}сульфоніл)-4-(4-{[2(4-хлор-феніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин5-ілокси)бензамід; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гідрокси-циклогексил)-метокси]піридин-3іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[(6фтор-1Н-індазол-4-іл)-окси]бензамід; 2-[(6-аміно-5-хлорпіридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[транс-4-(морфолін-4іл)циклогексил]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(цис-4-гідрокси-4метилциклогексил)метил]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]-2-(1Н-піроло[2,3-b]-піридин-5ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N({5-ціано-6-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси]-піридин-3-іл}сульфоніл)-2-(1Н-індазол-4 5 UA 113157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ілокси)бензамід; N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл]метокси}піридин-3іл)сульфоніл]-4-(4-{[2-(4-хлор-феніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2(1Н-піроло[2,3-b]-піридин-5-ілокси)бензамід; 2-[(6-аміно-5-хлорпіридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({3-нітро-4-[(тетрагідро-2Н-піран4-ілметил)аміно]феніл}сульфоніл)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлор-феніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({4-[(4-метил-піперазин-1-іл)аміно]-3-нітрофеніл}сульфоніл)-2-(1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; транс-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]аміно}-3-нітро-феніл)сульфоніл]2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; транс-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({4-[(4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно]-3нітрофеніл}сульфоніл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]-піридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({4-[(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4іл)метокси]-3-нітро-феніл}сульфоніл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 2-[(6-аміно5-хлорпіридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторетил)піролідин-3-іл]аміно}-3нітрофеніл)сульфоніл]бензамід; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилцикло-гекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси]бензамід; N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гідрокси-4метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси]бензамід; 2-[(6-аміно5-хлорпіридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин1-іл)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]бензамід; N-({5-хлор-6[(транс-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4ілокси]бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N[(4-{[(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-метил]-аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]-2-(1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)-бензамід; 2-[(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-ди-метилциклогекс-1ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({3-нітро-4-[(2-оксаспіро[3.5]-нон-7-ілметил)аміно]феніл}сульфоніл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)-бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({5-ціано-6-[(транс-4-гідрокси-4метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[(6-фтор-1Н-індол-5-іл)окси]N-{[3-нітро-4-({[4-(оксе-тан-3-іл)морфолін-2-іл]метил}аміно)феніл]сульфоніл)бензамід; N-({5хлор-6-[(транс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2-(4хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[(6-фтор-1Н-індазол-4іл)окси]бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N[(5-ціано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл]-метокси}піридин-3-іл)сульфоніл]-2-(1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 2-[(6-аміно-5-хлорпіридин-3-іл)окси]-4-(4-{[2-(4хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-[(4-{[(4гідроксициклогексил)метил]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]бензамід; N-({5-хлор-6-[(транс-4гідрокси-4-метилцикло-гексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-2-[(3-хлор-1Н-індазол-4-іл)окси]4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)бензамід; 4-[4-{[2-(42 хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}( Н8)піперазин-1-іл]-N-({3-нітро-4-[(тетрагідро2Н-піран-4-ілметил)аміно]феніл}сульфоніл)-2-(1Н-піроло-[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; N-({5хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гідрокси-4-метил-циклогексил)метокси]піридин-3-іл}сульфоніл)-4-(4-{[2(4-хлорфеніл)-4,4-диметил-циклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин5-ілокси)-бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)N-[(6-{[(цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метил]аміно}-5-нітропіридин-3-іл)сульфоніл)-2-(1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлор-феніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({5-нітро-6-[(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно]піридин-3іл}сульфоніл)-2-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N-({6-[(транс-4-гідрокси-4метилциклогексил)метокси]-5-(трифторметил)піридин-3-іл}сульфоніл)-2-(1Н-індазол-4ілокси)бензамід; 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-N[(4-{[(цис-4-етил-4-гідроксициклогексил)метил]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]-2-(1Н-піроло[2,3b]піридин-5-ілокси)бензамід; і 4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметил-циклогекс-1-ен-1іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Н-індол-5-ілокси)-N-({3-нітро-4-[(тетрагідро-2Н-піран-4ілметил)аміно]феніл}сульфоніл)бензамід. 6 UA 113157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Короткий опис фігур На фігурі 1 показаний (А) вплив обробки неселективним інгібітором Bcl-2 (сполука 2) на число лімфоцитів (ліворуч) і число тромбоцитів (праворуч), а також вплив (В) обробки селективним інгібітором (сполука 1) на число лімфоцитів (ліворуч) і число тромбоцитів (праворуч) у периферичній крові мишей (NZBNZW)F1. Фігури (C), (D), (E), (F), (G), (H) і (I) додатково ілюструють вплив сполук 1, 17, 5, 7, 8, 9 і 12, відповідно, на число лімфоцитів (ліворуч) і число тромбоцитів (праворуч) у периферичній крові мишей С57BL/6. На фігурі 2 показаний вплив обробки селективним інгібітором Bcl-2 (сполука 3) у мишей на лімфоцити і тромбоцити. Зокрема, на фігурі 2 показаний вплив обробки мишей NZBWF 1 сполукою 3 у дозах 30 мг/кг і 100 мг/кг у порівнянні з обробкою носієм phosal, використовуваним як контроль, і також показана експозиція сполуки 3, що оцінювалася через 24 год. після введення останньої дози. На фігурі 3 показано зниження числа Т-клітин і В-клітин у мишей, оброблених селективним інгібітором Bcl-2 (сполука 3) у різних дозах, у порівнянні з обробкою носієм phosal. Зокрема, на фігурі 3 показано зниження числа CD4+ Т-клітин, CD8+ Т-клітин і CD19+ В-клітин у мишей, оброблених сполукою 3 у дозах, що включають 30 мг/кг, 100 мг/кг і 300 мг/кг. На фігурі 4 показана ефективність обробки селективним інгібітором Bcl-2 (сполукою 1) на спонтанній мишачій моделі (NZBNZW)F1 вовчака при оцінці по (А) частоті виявлення тяжкої протеїнурії (PU300 мг/дл) і (В) кумулятивній виживаності Каплана-Мейєра. На фігурі 4 додатково показана ефективність обробки селективним інгібітором Bcl-2 (сполукою 17) на спонтанній мишачій моделі (NZBNZW)F1 вовчака при оцінці по (С) частоті виявлення тяжкої протеїнурії (PU300 мг/дл) і (D) кумулятивної виживаності Каплана-Мейєра. Зірочки позначають статистичну значущість P