Циклобутилзаміщені похідні піролопіридину й піролопіримідину як інгібітори jak

Реферат: У даному винаході представлені циклобутилзаміщені піролопіримідини й піролопіридини Формули І: A L W ( R )n ( )m 5 N Y X N R Z 3 R 2 R N N H 1 ,I UA 113156 C2 (12) UA 113156 C2 5 де X, Y, Z, L, A, R , n і m описані вище, а також їх композиції й способи їх застосування, які модулюють активність Янус-кіназ (JAK) і є корисними для лікування захворювань, пов'язаних з активністю JAK, включаючи, наприклад, запальні порушення, аутоімунні порушення, рак і інші захворювання. UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даний заявці заявляє про пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/415705, поданої 19 листопада 2010 року, яка включена в даний документ шляхом посілання в повному об'ємі. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ У даному винаході представлені циклобутил-заміщені піролопіримідини й піролопіридини, а також їх композиції й способи їх застосування, які модулюють активність Янус-кіназ (JAK) і є корисними для лікування захворювань, пов'язаних з активністю JAK, включаючи, наприклад, запальні порушення, аутоімунні порушення, рак і інші захворювання. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Протеїнкінази (РК) регулюють різноманітні біологічні процеси, включаючи, крім іншого, ріст, виживання й диференціювання клітин, формування органів, морфогенез, неоваскуляризацію, відновлення й регенерацію тканин. Протеїнкінази також відіграють спеціалізовані ролі в носії захворювань людини, включаючи рак. Цитокіни, поліпептиди з низькою молекулярною вагою, або глікопротеїни, регулюють багато шляхів, що беруть участь у запальній реакції хазяїна на сепсис. Цитокіни впливають на диференціювання, проліферацію й активацію клітин і можуть модулювати прозапальні й протизапальні реакції для забезпечення відповідної реакції хазяїна на патогени. Передача сигналів широкого ряду цитокінів зачіпає сімейства Янус-кіназ (JAK) протеїн-тирозинкіназ і сигнальні трансдуктори й активатори транскрипції (STAT). Відомо чотири JAK ссавців: JAK1 (Янус-кіназа-1), JAK2, JAK3 (також відома як Янус-кіназа, лейкоцит; JAKL; і LJAK), і TYK2 (протеїн-тирозинкіназа 2). Цитокін-стимульовані імунні й запальні реакції сприяють патогенезу захворювань: патологій, таких як важкий комбінований імунодефіцит (ВКІД), що виникає через придушення імунної системи, тоді як гіперактивна або невідповідна імунна/запальна реакція сприяє патології аутоімунних захворювань (наприклад, астми, системної червоної волчанки, тиреоїдиту, міокардиту) і хвороб, таких як склеродермія й остеоартрит (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32). Недолік експресії JAK зв'язаний з багатьма хворобливими станами. Наприклад, миші JAK1-/низькорослі від народження, відмовляються від годування й гинуть внутрішнутробно (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Ембріони мишей jak2-/- є анемічними й гинуть приблизно на 12,5 день після запліднення через відсутність дефенитивного еритропоезу. Шлях JAK/STAT і, зокрема, усі чотири JAK, приблизно відіграють роль у патогенезі астматичної реакції, хронічної обструктивної хвороби легенів, бронхіті й інших родинних запальних захворюваннях нижніх дихальних шляхів. Багато цитокінів, що передають сигнал через JAK, пов'язані із запальними захворюваннями/станами верхніх дихальних шляхів, таких як ті, які вражають ніс і пазухи (наприклад, риніт і синусит), і є класичними алергійними реакціями або не є ними. Шлях JAK/STAT також бере участь у запальних захворюваннях/станах очей й хронічних алергійних реакціях. Активація JAK/STAT при раку може виникати шляхом стимуляції цитокінів (наприклад, IL-6 або GM-CSF) або шляхом зниження передачі сигналу JAK в ендогенних супресорах, таких як SOCS (супресор передачі сигналу цитокінів) або PIAS (білковий інгібітор активованого STAT) (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). Активація передачі сигналу STAT, а також інших спадних шляхів JAK (наприклад, Akt) пов'язана з поганим прогнозом у багатьох типах раку (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Підвищені рівні циркулюючих цитокінів, які передають сигнал через JAK/STAT, відіграють причинну роль у кахексії й/або хронічній утомі. Тому інгібування JAK може бути корисним для онкологічних пацієнтів із причин, які виходять за межі потенційної протипухлинної активності. JAK2 тирозинкіназа може бути корисною для пацієнтів з мієлопроліферативними порушеннями, наприклад, дійсною поліцитемією (PV), есенційною тромбоцитемією (ET), мієлоїдною метаплазиєю з мієлофіброзом (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387397). Інгібування кінази JAK2V617F знижує проліферацію гематопоетичних клітин, дозволяючи припустити, що JAK2 є потенційною мішенню для фармакологічного інгібування в пацієнтів, що страждають PV, ET і MMM. Інгібування JAK може принести користь пацієнтам, що страждають від шкірних імунних порушень, таких як псоріаз і шкірна сенсибілізація. Збереження псоріазу, приблизно, залежить від ряду запальних цитокінів, крім різних хемокинів і факторів росту (JCI, 113:1664-1675), багато з яких передають сигнал через JAK (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74). Відповідно, існує гостра потреба в інгібіторах Янус-кіназ або родинних кіназ. Наприклад, деякі інгібітори JAK, включаючи піролопіридини й піролопіримідини, описані в публікації США під серійним номером 11/637545, поданої 12 грудня 2006 року. Так, нові або вдосконалені агенти, які інгібують такі кінази, як JAK, постійно вимагають 1 UA 113156 C2 5 10 розробки нових і більш ефективних лікарських засобів, призначених для посилення або придушення імунних і запальних шляхів (таких як імуносупресорні агенти для трансплантатів органів), а також агенти для попередження й лікування аутоімунних захворювань, захворювань, що включають гіперактивну запальну реакцію (наприклад, екзему), алергій, раку (наприклад, простати, лейкозу, множинної мієломи) і деяких імунних реакцій (наприклад, шкірного висипу або контактного дерматиту, або діареї), викликаних іншими терапевтичними засобами. Сполуки даного винаходу, а також їх композиції й способи, описані в даному документі, спрямовані на задоволення цих потреб і інші цілі. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ У даному винаході, крім іншого, представлені сполуки Формули I: 1 15 20 25 30 35 40 45 2 3 5 і їх фармацевтично прийнятні солі; де A, L, W, X, Y, Z, R , R , R , R , n і m описані в даному документі. У даному винаході додатково представлені фармацевтичні композиції, що включають сполуку Формули I, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У даному винаході додатково представлені способи модулювання активності JAK1, що включають взаємодію JAK1 зі сполукою Формули I, описані у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю. У даному винаході додатково представлені способи лікування захворювань або порушень, пов'язаних з аномальною експресією або активністю кінази в організмі пацієнта, шляхом уведення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі. У даному винаході додатково представлені способи лікування аутоімунних захворювань, раку, мієлопроліферативних порушень, запальних захворювань, хвороби резорбції костей, відторгнення трансплантата органа в пацієнтів, що потребують у такому лікуванні, що включають уведення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі. У даному винаході також представлені сполуки Формули I, описані в даному документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, описані в даному документі, для застосування в способах лікування аутоімунних захворювань, раку, мієлопроліферативних порушень, запальних захворювань, хвороби резорбції костей або відторгнення трансплантата органа. У даному винаході додатково представлені сполуки Формули I, описані в даному документі, або їх фармацевтично прийнятні солі для застосування в способах модулювання JAK1. У даному винаході також представлені сполуки Формули I, описані в даному документі, або їх фармацевтично прийнятні солі для готування лікарських засобів для застосування при лікуванні аутоімунних захворювань, раку, мієлопроліферативних порушень, запальних захворювань, хвороби резорбції костей або відторгнення трансплантата органа. У даному винаході додатково представлене застосування сполук Формули I, описаних у даному документі, або їх фармацевтично прийнятних солей для готування лікарських засобів використовуваних у способах модулювання JAK1. ДОКЛАДНИЙ ОПИС У даному винаході, крім іншого, презентована сполука Формули I: 2 UA 113156 C2 I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: X є CH або N; Y є H, циано, галогеном, C1-3 алкілом або C1-3 галоалкілом; 4 Z є CR або N; W є CH або N; 6 7 6 якщо W є CH, то L є O, S, C(R )2, C(=O), C(=O)N(R ), C(=O)O, C(=O)C(R )2, S(=O), S(=O)2, 7 7 7a 7 S(=O)N(R ), S(=O)2N(R ) або C(=NR )N(R ); або 6 7 6 якщо W є N, то L є C(R )2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R ), C(=O)C(R )2, S(=O), S(=O)2, 7 7 7a 7 S(=O)N(R ), S(=O)2N(R ) або C(=NR )N(R ); 1 2 3 4 R , R , R і R , кожний незалежно, є H, гідрокси, галогеном, C1-3 алкілом або C1-3 галоалкілом; 5 кожний R незалежно є гідрокси, C1-4 алкокси, фтором, C1-4 алкілом, гідрокси-C1-4-алкілом, C1-4 алкокси-C1-4-алкілом або C1-4 фторалкілом; 6 кожний R незалежно є H або C1-4 алкілом; або 6 дві групи R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- або 6членне циклоалкілове кільце; 7 R є H або C1-4 алкілом; 7a R є H, OH, CN, C1-4 алкокси або C1-4 алкілом; 7 7a або R і R , узяті разом із фрагментом C(=N)N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6або 7-членне гетероциклоалкілове кільце або 5- або 6-членне гетероарилове кільце; A є H, C1-6 алкілом, C3-10 циклоалкілом, C2-10 гетероциклоалкілом, C6-10 арилом або C1-10 гетероарилом; де кожний зазначений C1-6 алкіл, C3-10 циклоалкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C6-10 8 арил і C1-10 гетероарил необов'язково заміщений p незалежно обраними заступниками R ; де p рівний 1, 2, 3, 4 або 5; за умови, що якщо L є O, S, C(=O), C(=O)O, S(=O) або S(=O) 2, то A не є H; 8 кожний R незалежно обраний з галогену, циано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-10 циклоалкілу, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-10 гетероциклоалкілу, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, C6-10 арилу, C6-10 арил-C1-4-алкілу, C1-10 гетероарилу, C1-10 a a b b e f b a гетероарил-C1-4-алкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , e f b e f e f c d c d c d -C(=O)NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR , c d c e f -NR S(=O)2R й -NR S(=O)2NR R ; де кожний зазначений C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C310 циклоалкіл, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4алкіл, C6-10 арил, C6-10 арил-C1-4-алкіл, C1-10 гетероарил й C1-10 гетероарил-C1-4-алкіл g необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; a c d e f кожний R , R , R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-10 циклоалкілу, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-10 гетероциклоалкілу, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, C6-10 арилу, C6-10 арил-C1-4-алкілу, C1-10 гетероарилу й C1-10 гетероарил-C1-4-алкілу; де кожний вказаний C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C3-10 циклоалкіл, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, C6-10 арил, C6-10 арил-C1-4-алкіл, C1-10 гетероарил й C1-10 гетероарил-C1-4-алкіл необов'язково заміщено 1, 2, g 3 або 4 незалежно обраними групами R ; b кожний R незалежно обраний C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-10 циклоалкілу, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-10 гетероциклоалкілу, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4алкілу, C6-10 арилу, C6-10 арил-C1-4-алкілу, C1-10 гетероарилу й C1-10 гетероарил-C1-4-алкілу; де кожний зазначений C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C3-10 циклоалкіл, C3-10 циклоалкіл-C1-4алкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, C6-10 арил, C6-10 арил-C1-4-алкіл, 3 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C1-10 гетероарил й C1-10 гетероарил-C1-4-алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно g обраними групами R ; g кожний R незалежно обраний з галогену, циано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-3-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3-алкілу, фенілу, феніл-C1-3-алкілу, C1-7 гетероарилу, C1-7 гетероарил-C1-3a1 a1 b1 b1 e1 f1 b1 a1 e1 f1 алкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , b1 e1 f1 e1 f1 c1 d1 c1 d1 c1 d1 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR , c1 d1 c1 e1 f1 -NR S(=O)2R й -NR S(=O)2NR R ; де кожний зазначений C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-3-алкіл, C2-7 гетероциклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3алкіл, феніл, феніл-C1-3-алкіл, C1-7 гетероарил й C1-7 гетероарил-C1-3-алкіл необов'язково h заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; a1 c1 d1 e1 f1 кожний R , R , R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-3-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3-алкілу, фенілу, феніл-C1-3-алкілу, C1-7 гетероарилу й C1-7 гетероарил-C1-3алкілу; де кожний вказаний C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкілC1-3-алкіл, C2-7 гетероциклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3-алкіл, феніл, феніл-C1-3-алкіл, C1-7 гетероарил й C1-7 гетероарил-C1-3-алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно h обраними групами R ; b1 кожний R незалежно обраний з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-3-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3алкілу, фенілу, феніл-C1-3-алкілу, C1-7 гетероарилу й C1-7 гетероарил-C1-3-алкілу; де кожний C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-3-алкіл, C2-7 гетероциклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3-алкіл, феніл, феніл-C1-3-алкіл, C1-7 гетероарил й C1-7 гетероарил-C1-3h алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; h кожний R незалежно обраний із циано, галогену, гідрокси, C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміно, C1-4 алкіламіно, ди-C1-4-алкіламіно, гідрокси-C1-4 алкілу, C1-4 алкокси-C1-4 алкілу, циано-C1-4 алкілу, тіо, C1-6 алкілтіо, C1-6 алкілсульфінилу, C1-6 алкілсульфонилу, карбамилу, C1-6 алкілкарбамилу, ди(C1-6 алкіл)карбамилу, карбокси, C1-6 алкілкарбонилу, C1-6 алкоксикарбонилу, C1-6 алкілкарбониламіно, C1-6 алкілсульфониламіно, аміносульфонилу, C1-6 алкіламіносульфонилу, ди(C1-6 алкіл)аміносульфонилу, аміносульфониламіно, C1-6 алкіламіносульфониламіно, ди(C1-6 алкіл)аміносульфониламіно, амінокарбониламіно, C1-6 алкіламінокарбониламіно й ди(C1-6 алкіл)амінокарбониламіно; m рівний 0, 1 або 2; і n рівний 0, 1, 2, 3 або 4. У деяких варіантах втілення винаходу: X є CH або N; Y є H, циано, галогеном, C1-3 алкілом або C1-3 галоалкілом; 4 Z є CR або N; W є CH або N; 6 7 6 якщо W є CH, то L є O, S, C(R )2, C(=O), C(=O)N(R ), C(=O)O, C(=O)C(R )2, S(=O), S(=O)2, 7 7 S(=O)N(R ) або S(=O)2N(R ); або 6 7 6 якщо W є N, то L є C(R )2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R ), C(=O)C(R )2, S(=O), S(=O)2, 7 7 S(=O)N(R ) або S(=O)2N(R ); 1 2 3 4 R , R , R і R , кожний незалежно, є H, гідрокси, галогеном, C1-3 алкілом або C1-3 галоалкілом; 5 кожний R незалежно є гідрокси, C1-4 алкокси, фтором, C1-4 алкілом, гідрокси-C1-4-алкілом, C1-4 алкокси-C1-4-алкілом або C1-4 фторалкілом; 6 кожний R незалежно є H або C1-4 алкілом; або 6 дві групи R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- або 6членне циклоалкілове кільце; 7 R є H або C1-4 алкілом; A є C1-6 алкілом, C3-10 циклоалкілом, C2-10 гетероциклоалкілом, C6-10 арилом або C1-10 гетероарилом; де кожний вказаний C1-6 алкіл, C3-10 циклоалкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C6-10 арил 8 й C1-10 гетероарил необов'язково заміщений p незалежно обраними заступниками R ; де p рівний 1, 2, 3, 4 або 5; 8 кожний R незалежно обраний з галогену, циано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-10 циклоалкілу, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-10 гетероциклоалкілу, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, C6-10 арилу, C6-10 арил-C1-4-алкілу, C1-10 гетероарилу, C1-10 a a b b e f b a гетероарил-C1-4-алкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , e f b e f e f c d c d c d -C(=O)NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR , c d c e f -NR S(=O)2R й -NR S(=O)2NR R ; де кожний зазначений C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C3 4 UA 113156 C2 циклоалкіл, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4алкіл, C6-10 арил, C6-10 арил-C1-4-алкіл, C1-10 гетероарил й C1-10 гетероарил-C1-4-алкіл g необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; a c d e f кожний R , R , R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-10 циклоалкілу, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-10 гетероциклоалкілу, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, C6-10 арилу, C6-10 арил-C1-4-алкілу, C1-10 гетероарилу й C1-10 гетероарил-C1-4-алкілу; де кожний вказаний C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C3-10 циклоалкіл, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, C6-10 арил, C6-10 арил-C1-4-алкіл, C1-10 гетероарил й C1-10 гетероарил-C1-4-алкіл необов'язково заміщено 1, 2, g 3 або 4 незалежно обраними групами R ; b кожний R незалежно обраний з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-10 циклоалкілу, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-10 гетероциклоалкілу, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4алкілу, C6-10 арилу, C6-10 арил-C1-4-алкілу, C1-10 гетероарилу й C1-10 гетероарил-C1-4-алкілу; де кожний вказаний C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C3-10 циклоалкіл, C3-10 циклоалкіл-C1-4алкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, C6-10 арил, C6-10 арил-C1-4-алкіл, C1-10 гетероарил й C1-10 гетероарил-C1-4-алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно g обраними групами R ; g кожний R незалежно обраний з галогену, циано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-3-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3-алкілу, фенілу, феніл-C1-3-алкілу, C1-7 гетероарилу, C1-7 гетероарил-C1-3a1 a1 b1 b1 e1 f1 b1 a1 e1 f1 алкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , b1 e1 f1 e1 f1 c1 d1 c1 d1 c1 d1 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR , c1 d1 c1 e1 f1 -NR S(=O)2R й -NR S(=O)2NR R ; де кожний зазначений C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-3-алкіл, C2-7 гетероциклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3алкіл, феніл, феніл-C1-3-алкіл, C1-7 гетероарил й C1-7 гетероарил-C1-3-алкіл необов'язково h заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; a1 c1 d1 e1 f1 кожний R , R , R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-3-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3-алкілу, фенілу, феніл-C1-3-алкілу, C1-7 гетероарилу й C1-7 гетероарил-C1-3алкілу; де кожний вказаний C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкілC1-3-алкіл, C2-7 гетероциклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3-алкіл, феніл, феніл-C1-3-алкіл, C1-7 гетероарил й C1-7 гетероарил-C1-3-алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно h обраними групами R ; b1 кожний R незалежно обраний з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенилу, C2-6 алкінилу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-3-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3алкілу, фенілу, феніл-C1-3-алкілу, C1-7 гетероарилу й C1-7 гетероарил-C1-3-алкілу; де кожний вказаний C1-6 алкіл, C2-6 алкенил, C2-6 алкінил, C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-3-алкіл, C2-7 гетероциклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-3-алкіл, феніл, феніл-C1-3-алкіл, C1-7 гетероарил й C1-7 h гетероарил-C1-3-алкіл необов'язково заміщено1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; h кожний R незалежно обраний із циано, галогену, гідрокси, C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміно, C1-4 алкіламіно, ди-C1-4-алкіламіно, тіо, C1-6 алкілтіо, C1-6 алкілсульфінилу, C1-6 алкілсульфонилу, карбамилу, C1-6 алкілкарбамилу, ди(C1-6 алкіл)карбамилу, карбокси, C1-6 алкілкарбонилу, C1-6 алкоксикарбонилу, C1-6 алкілкарбониламіно, C1-6 алкілсульфониламіно, аміносульфонилу, C1-6 алкіламіносульфонилу, ди(C1-6 алкіл)аміносульфонилу, аміносульфониламіно, C1-6 алкіламіносульфониламіно, ди(C1-6 алкіл)аміносульфониламіно, амінокарбониламіно, C1-6 алкіламінокарбониламіно й ди(C1-6 алкіл)амінокарбониламіно; m рівний 0, 1 або 2; і n рівний 0, 1, 2, 3 або 4. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо W є CH, те L є O або S; а якщо W є N, те L є 6 7 6 7 7 C(R )2, C(=O), C(=O)N(R ), C(=O)C(R )2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R ) або S(=O)2N(R ). У деяких варіантах втілення винаходу X є N. У деяких варіантах втілення винаходу Z є N. У деяких варіантах втілення винаходу Z є CH. У деяких варіантах втілення винаходу W є N. 6 7 7 У деяких варіантах втілення винаходу L є C(R )2, C(=O), C(=O)N(R ), S(=O)2 або S(=O)2N(R ). 6 У деяких варіантах втілення винаходу L є C(R )2. 7 У деяких варіантах втілення винаходу L є C(=O)N(R ). 7 У деяких варіантах втілення винаходу L є S(=O)2N(R ). 6 7 У деяких варіантах втілення винаходу L є C(R )2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R ), S(=O)2, 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 UA 113156 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7a 7 S(=O)2N(R ) або C(=NR )N(R ). У деяких варіантах втілення винаходу L є C(=O)O. 7a 7 У деяких варіантах втілення винаходу L є C(=NR )N(R ). 6 У деяких варіантах втілення винаходу R є Н. 7 У деяких варіантах втілення винаходу R є Н або метилом. 7a У деяких варіантах втілення винаходу R є CN. 6 7 7a У деяких варіантах втілення винаходу R є H, R є H або метилом, і R є CN. У деяких варіантах втілення винаходу L є S(=O)2. У деяких варіантах втілення винаходу L є C(=O). У деяких варіантах втілення винаходу W є CH. У деяких варіантах втілення винаходу L є O. У деяких варіантах втілення винаходу Y є циано. 1 2 3 4 У деяких варіантах втілення винаходу кожний R , R , R і R є H. У деяких варіантах втілення винаходу n рівний 0, 1 або 2. У деяких варіантах втілення винаходу n рівний 0. У деяких варіантах втілення винаходу m рівний 1. У деяких варіантах втілення винаходу А є C1-6 алкілом, необов'язково заміщеним р 8 незалежно обраними заступниками R . У деяких варіантах втілення винаходу А є C3-10 циклоалкілом, необов'язково заміщеним р 8 незалежно обраними заступниками R . У деяких варіантах втілення винаходу А є C6-10 арилом, необов'язково заміщеним р 8 незалежно обраними заступниками R . У деяких варіантах втілення винаходу А є C2-10 гетероциклоалкілом, необов'язково 8 заміщеним р незалежно обраними заступниками R . У деяких варіантах втілення винаходу А є C1-10 гетероарилом, необов'язково заміщеним р 8 незалежно обраними заступниками R . У деяких варіантах втілення винаходу А є метилом, етилом, циклопропилом, фенілом, піролідиновим кільцем, піперидиновим кільцем, піридиновим кільцем, піримідиновим кільцем, тіазоловим кільцем або піразиновим кільцем; кожне з яких необов'язково заміщене р незалежно 8 обраними заступниками R . У деяких варіантах втілення винаходу А є H, метилом, етилом, пропилом, ізопропилом, ізобутилом, втор-бутилом, 1,2-диметилпропилом, 1-(трет-бутил)метилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, фенілом, тетрагідропірановим кільцем, піролідиновим кільцем, піперидиновим кільцем, піридиновим кільцем, піримідиновим кільцем, тіазоловим кільцем або піразиновим кільцем; кожне з яких необов'язково заміщене р незалежно 8 обраними заступниками R ; за умови, що якщо L є O, S, C(=O), C(=O)O, S(=O) або S(=O) 2, те А не є H. 8 У деяких варіантах втілення винаходу кожний R незалежно обраний з галогену, циано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-10 циклоалкілу, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-10 гетероциклоалкілу, C2-10 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, C6-10 арилу, C6-10 арил-C1-4-алкілу, C1-10 a a b b e f гетероарилу, C1-10 гетероарил-C1-4-алкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , b a e f b e f e f c d -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , c d c d c d c e f -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR , -NR S(=O)2R й -NR S(=O)2NR R ; де кожний зазначений C1-6 алкіл, C3-10 циклоалкіл, C3-10 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C2-10 гетероциклоалілC1-4-алкіл, C6-10 арил, C6-10 арил-C1-4-алкіл, C1-10 гетероарил й C1-10 гетероарил-C1-4-алкіл g необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R . 8 У деяких варіантах втілення винаходу кожний R незалежно обраний з галогену, циано, a a b b e f b нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -C(=O)R , a e f b e f e f c d c d -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , c d c d c e f -NR C(=O)NR , -NR S(=O)2R й -NR S(=O)2NR R ; де зазначений C1-6 алкіл необов'язково g заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R . 8 У деяких варіантах втілення винаходу кожний R незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 a e f алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR або -NR R де зазначений C1-6 алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 g або 4 незалежно обраними групами R . 8 У деяких варіантах втілення винаходу кожний R незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 a a e f алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, -OR , -C(=O)OR або -NR R ; де g зазначений C1-6 алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R . 8 У деяких варіантах втілення винаходу кожний R незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 a a e f алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, -OR , -C(=O)OR або -NR R ; де g зазначений C1-6 алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; і де 6 UA 113156 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 e f кожний R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу. У деяких варіантах втілення винаходу кожний Rg незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 a1 b1 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, -OR , -S(=O)2R , e1 f1 b1 a1 e1 f1 b1 e1 f1 e1 f1 -S(=O)2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR R , c1 d1 c1 d1 c1 d1 c1 d1 c1 e1 f1 -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR , -NR S(=O)2R й -NR S(=O)2NR R ; де зазначений C1-6 алкіл і C2-7 гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно h обраними групами R . g У деяких варіантах втілення винаходу кожний R незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 a1 b1 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, -OR , -S(=O)2R , e1 f1 b1 a1 e1 f1 -S(=O)2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR й -NR R ; де кожний зазначений C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними h групами R . g У деяких варіантах втілення винаходу кожний R незалежно обраний з C2-7 e1 f1 гетероциклоалкілу й -NR R ; де зазначений C2-7 гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1, 2, h 3 або 4 незалежно обраними групами R . g У деяких варіантах втілення винаходу кожний R незалежно обраний з C2-7 a1 e1 f1 гетероциклоалкілу, -OR , -NR R ; де зазначений C2-7 гетероциклоалкіл необов'язково заміщено h 1 або 2 групами R , незалежно обраними із фтора, OH, C1-3 алкілу, C1-3 алкокси й гідрокси-C1-4 a1 e1 f1 алкілу; і де кожний R , R і R незалежно обраний з H, C3-7 циклоалкілу й C1-6 алкілу. h У деяких варіантах втілення винаходу кожний R незалежно є C1-4 алкілом. h У деяких варіантах втілення винаходу кожний R незалежно обраний із фтору, OH, C1-3 алкілу, C1-3 алкокси й гідрокси-C1-4 алкілу. У деяких варіантах втілення винаходу: a c d e f кожний R , R , R , R і R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; b кожний R незалежно обраний з C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; a1 c1 d1 e1 f1 кожний R , R , R , R і R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; b1 кожний R незалежно обраний з C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу. У деяких варіантах втілення винаходу p рівний 1, 2 або 3. У деяких варіантах втілення винаходу: X є N; Z є N; 1 2 3 кожний R , R і R є H; Y є циано; 6 7 7 W є N, а L є C(R )2, C(=O), C(=O)N(R ), S(=O)2 або S(=O)2N(R ); або W є CH, а L є O; A є C1-6 алкілом, C3-10 циклоалкілом, C2-10 гетероциклоалкілом, C6-10 арилом або C1-10 гетероарилом; де кожний вказаний C1-6 алкіл, C3-10 циклоалкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C6-10 арил 8 й C1-10 гетероарил необов'язково заміщений p незалежно обраними заступниками R ; де p рівний 1, 2, 3, 4 або 5; 8 a кожний R незалежно обраний з галогену, циано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , a b b e f b a e f b -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -OC(=O)R , e f e f c d c d c d c d -OC(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR , -NR S(=O)2R й c e f NR S(=O)2NR R ; де зазначений C1-6 алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно g обраними групами R ; g кожний R незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, a1 b1 e1 f1 b1 a1 e1 f1 C2-7 гетероциклоалкілу, -OR , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , b1 e1 f1 e1 f1 c1 d1 c1 d1 c1 d1 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR , c1 d1 c1 e1 f1 -NR S(=O)2R й -NR S(=O)2NR R ; де зазначений C1-6 алкіл і C2-7 гетероциклоалкіл h необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; a c d e f кожний R , R , R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; b кожний R незалежно обраний з C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; a1 c1 d1 e1 f1 кожний R , R , R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; n рівний 0; і m рівний 1. У деяких варіантах втілення винаходу: X є N; Z є N; 1 2 3 кожний R , R і R є H; Y є циано; 6 7 7 W є N, а L є C(R )2, C(=O), C(=O)N(R ), S(=O)2 або S(=O)2N(R ); або 7 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 W є CH, а L є O; A є C1-6 алкілом, C3-10 циклоалкілом, C2-10 гетероциклоалкілом, C6-10 арилом або C1-10 гетероарилом; де кожний вказаний C1-6 алкіл, C3-10 циклоалкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C6-10 арил 8 й C1-10 гетероарил необов'язково заміщений p незалежно обраними заступниками R ; де p рівний 1, 2, 3, 4 або 5; 8 a кожний R незалежно обраний з галогену, циано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , a b b e f b a e f b -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -OC(=O)R , e f e f c d c d c d c d -OC(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR , -NR S(=O)2R й c e f NR S(=O)2NR R ; де зазначений C1-6 алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно g обраними групами R ; g кожний R незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, a1 b1 e1 f1 b1 a1 e1 f1 C2-7 гетероциклоалкілу, -OR , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR й -NR R де кожний зазначений C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1, h 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; a c d e f кожний R , R , R , R і R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; b кожний R незалежно обраний з C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; a1 c1 d1 e1 f1 кожний R , R , R , R і R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; b1 кожний R незалежно обраний з C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; n рівний 0; і m рівний 1. У деяких варіантах втілення винаходу: X є N; Z є N; 1 2 3 кожний R , R і R є H; Y є циано; 6 7 7 W є N, а L є C(R )2, C(=O), C(=O)N(R ), S(=O)2 або S(=O)2N(R ); або W є CH, а L є O; A є C1-6 алкілом, C3-10 циклоалкілом, C2-10 гетероциклоалкілом, C6-10 арилом або C1-10 гетероарилом; де кожний вказаний C1-6 алкіл, C3-10 циклоалкіл, C2-10 гетероциклоалкіл, C6-10 арил 8 й C1-10 гетероарил необов'язково заміщений p незалежно обраними заступниками R ; де p рівний 1, 2, 3, 4 або 5; 8 a кожний R незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR або e f NR R ; де зазначений C1-6 алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними g групами R ; g e1 f1 кожний R незалежно обраний з C2-7 гетероциклоалкілу й -NR R ; де зазначений C2-7 h гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; h кожний R незалежно обраний з C1-4 алкілу; a e f кожний R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; a1 e1 f1 кожний R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; n рівний 0; і m рівний 1. У деяких варіантах втілення винаходу: X є N; Z є N; 1 2 3 кожний R , R і R є H; Y є циано; 6 7 7 W є N, а L є C(R )2, C(=O), C(=O)N(R ), S(=O)2 або S(=O)2N(R ); 6 R є H; 7 R є H або метилом; А є метилом, етилом, циклопропилом, фенілом, піролідиновим кільцем, піперидиновим кільцем, піридиновим кільцем, піримідиновим кільцем, тіазоловим кільцем або піразиновим 8 кільцем; кожне з яких необов'язково заміщене р незалежно обраними заступниками R ; де р рівний 1, 2 або 3; 8 a кожний R незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, --OR або e f NR R ; де зазначений C1-6 алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними g групами R ; g e1 f1 кожний R незалежно обраний з C2-7 гетероциклоалкілу й -NR R ; де зазначений C2-7 h гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; h кожний R незалежно є C1-4 алкілом; a e f кожний R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; 8 UA 113156 C2 a1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 e1 f1 кожний R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; n рівний 0; і m рівний 1. У деяких варіантах втілення винаходу: X є N; Z є N; 1 2 3 кожний R , R і R є H; Y є циано; W є CH, а L є O; 6 R є H; 7 R є H або метилом; 8 А є фенілом, який необов'язково заміщений р незалежно обраними заступниками R ; де р рівний 1, 2 або 3; 8 a кожний R незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR або e f g NR R ; де зазначений C1-6 алкіл необов'язково заміщений р незалежно обраними групами R ; g e1 f1 кожний R незалежно обраний з C2-7 гетероциклоалкілу й - NR R ; де зазначений C2-7 h гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; h кожний R незалежно є C1-4 алкілом; a e f кожний R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; a1 e1 f1 кожний R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; n рівний 0; і m рівний 1. У деяких варіантах втілення винаходу: X є N; Z є N; 1 2 3 кожний R , R і R є H; Y є циано; 6 7 7 7a 7 W є N, а L є C(R )2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R ), S(=O)2, S(=O)2N(R ) або C(=NR )N(R ); або W є CH, а L є O; 6 R є H; 7 R є H або метилом; 7a R є CN; А є H, метилом, етилом, пропилом, ізопропилом, ізобутилом, втор-бутилом, 1,2диметилпропилом, 1-(трет-бутил)метилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, фенілом, тетрагідропірановим кільцем, піролідиновим кільцем, піперидиновим кільцем, піридиновим кільцем, піримідиновим кільцем, тіазоловим кільцем або піразиновим кільцем; де кожний вказаний метил, етил, пропил, ізопропил, ізобутил, втор-бутил, 1,2диметилпропил, 1-(трет-бутил)метил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл, тетрагідропіранове кільце, піролідинове кільце, піперидинове кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце, тіазолове кільце й піразинове кільце необов'язкове заміщене р незалежно 8 обраними заступниками R ; за умови, що якщо L є O, S, C(=O), C(=O)O, S(=O) або S(=O)2, те А не є H; 8 кожний R незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, a a e f C2-7 гетероциклоалкілу, -OR , -C(=O)OR або -NR R ; де зазначений C1-6 алкіл необов'язково g a e f заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; і де кожний R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; g a1 e1 f1 кожний R незалежно обраний з C2-7 гетероциклоалкілу, -OR , -NR R ; де зазначений C2-7 h гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1 або 2 групами R , незалежно обраними із фтору, a1 e1 f1 OH, C1-3 алкілу, C1-3 алкокси й гідрокси-C1-4 алкілу; і де кожний R , R й R незалежно обраний з H, C3-7 циклоалкілу й C1-6 алкілу; р рівний 1, 2 або 3; m рівний 1; і n рівний 0. У деяких варіантах втілення винаходу: X є N; Z є N; 1 2 3 кожний R , R і R є H; Y є циано; 6 7 7 W є N, а L є C(R )2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R ), S(=O)2 або S(=O)2N(R ); або W є CH, а L є O; 9 UA 113156 C2 6 5 10 15 20 25 R є H; 7 R є H або метилом; А є метилом, етилом, пропилом, ізопропилом, ізобутилом, втор-бутилом, 1,2диметилпропилом, 1-(трет-бутил)метилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, фенілом, тетрагідропірановим кільцем, піролідиновим кільцем, піперидиновим кільцем, піридиновим кільцем, піримідиновим кільцем, тіазоловим кільцем або піразиновим 8 кільцем; кожне з яких необов'язково заміщене р незалежно обраними заступниками R ; 8 кожний R незалежно обраний з галогену, циано, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, a a e f C2-7 гетероциклоалкілу, -OR , -C(=O)OR або -NR R ; де зазначений C1-6 алкіл необов'язково g a e f заміщено 1, 2, 3 або 4 незалежно обраними групами R ; і де кожний R , R й R незалежно обраний з H, C1-6 алкілу й C1-6 галоалкілу; g a1 e1 f1 кожний R незалежно обраний з C2-7 гетероциклоалкілу, -OR , -NR R ; де зазначений C2-7 h гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1 або 2 групами R , незалежно обраними із фтору, a1 e1 f1 OH, C1-3 алкілу, C1-3 алкокси й гідрокси-C1-4 алкілу; і де кожний R , R й R незалежно обраний з H, C3-7 циклоалкілу й C1-6 алкілу; р рівний 1, 2 або 3; m рівний 1; і n рівний 0. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука Формули II: II або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука Формули III: III або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука Формули IV: 10 UA 113156 C2 IV або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука V: 5 10 15 20 25 30 V або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука, обране з наступних: 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]циклобутил}піперазин-1-іл)метил]-5-фторбензонітрилу; 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]циклобутил}піперазин-1-іл)метил]-6-(диметиламіно)-2-фторбензонітрилу; 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}-N-[4фтор-2-(трифторметил)феніл]піперазин-1-карбоксаміду; {3-(4-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]карбонил}піперазин-1-іл)-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-(4-{[(2S)-2-етилпіролідин-1-іл]карбонил}піперазин-1-іл)-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; [1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]-3-(4-{[2-(трифторметил)піримідин-4іл]карбонил}піперазин-1-іл)циклобутил]ацетонітрилу; {3-[4-(3,5-дифторбензоїл)піперазин-1-іл]-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[(2-хлор-5-фторпіридин-3-іл)карбонил]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[(5-фторпіридин-3-іл)карбонил]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[2-(дифторметил)-3-фторізонікотиноїл]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]циклобутил}піперазин-1-іл)карбонил]-5-фторбензонітрилу; [1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]-3-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тіазол-2 11 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл]карбонил}піперазин-1-іл)циклобутил]ацетонітрилу; [1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]-3-(4-{[6-(трифторметил)піразин-2іл]карбонил}піперазин-1-іл)циклобутил]ацетонітрилу; {3-[4-(3,4-дифторбензоїл)піперазин-1-іл]-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-[4-(2-хлор-3,6-дифторбензил)піперазин-1-іл]-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[3-фтор-5-(трифторметил)бензоїл]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[2-фтор-4-(трифторметил)бензоїл]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-[4-(піролідин-1-ілкарбонил)піперазин-1-іл]-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]-3-(4-{[6-(трифторметил)піридин-2іл]карбонил}піперазин-1-іл)циклобутил}ацетонітрилу; {3-(4-{[6-(дифторметил)піридин-2-іл]карбонил}піперазин-1-іл)-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[2-фтор-3-(трифторметил)бензоїл]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[(5-фторпіридин-3-іл)метил]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[(2-ізопропилпіримідин-4-іл)карбонил]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-[4-(піперидин-1-ілкарбонил)піперазин-1-іл]-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[4-фтор-3-(трифторметокси)бензоїл]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-(4-{[3-фтор-5-(трифторметил)піридин-2-іл]карбонил}піперазин-1-іл)-1-[4-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[4-хлорбензоїл]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-{4-[2-фтор-4-(трифторметил)бензоїл]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}-N, Nдиметилпіперазин-1-карбоксаміду; {3-(4-{3-[(диметиламіно)метил]-5-фторбензоїл}піперазин-1-іл)-1-[4-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-(4-{3-[(диметиламіно)метил]-5-фторбензил}піперазин-1-іл)-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-[4-(етилсульфонил)піперазин-1-іл]-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-[4-(циклопропилсульфонил)піперазин-1-іл]-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}-N, Nдиметилпіперазин-1-сульфонаміду; 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}-N-етилN-метилпіперазин-1-карбоксаміду; {3-{4-[3-[(диметиламіно)метил]-5-(трифторметил)бензоїл]піперазин-1-іл}-1-[4-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-[4-(3-фтор-5-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}фенокси)піперидин-1-іл]-1-[4-(7Hпіроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; {3-(4-{3-[(диметиламіно)метил]-5-фторфенокси}піперидин-1-іл)-1-[4-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]циклобутил}ацетонітрилу; [цис-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]-3-(4-{[2-(трифторметил)піримідин4-іл]карбонил}піперазин-1-іл)циклобутил]ацетонітрилу-d1; й [транс-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]-3-(4-{[2(трифторметил)піримідин-4-іл]карбонил}піперазин-1-іл)циклобутил]ацетонітрилу-d1; або фармацевтично прийнятна сіль кожного з вищезгаданих сполук. У деяких варіантах втілення винаходу циклобутилове кільце у Формулі I перебуває в цисформі. 12 UA 113156 C2 5 10 15 20 У деяких варіантах втілення винаходу циклобутилове кільце у Формулі I перебуває в трансформі. 5 У деяких варіантах втілення винаходу, якщо R є гідрокси або C1-4 алкокси, і n не рівний 0, то 5 R не приєднаний до вуглеця, сусіднього з азотним кільцевим членом. Слід розуміти, що певні особливості даного винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів, також можуть бути представлені у вигляді комбінації в складі одного варіанта втілення винаходу. І навпаки, різні особливості даного винаходу, які для стислості описано в контексті одного варіанта втілення винаходу, можуть бути представлені окремо або в будь-який відповідної підкомбінації. У різних місцях опису даного винаходу описані двовалентні єднальні заступники. Окремо передбачається, що кожний двовалентний єднальний заступник включає пряму й зворотну форми єднального заступника. Наприклад, -NR(CR'R’’)n- включає - NR(CR'R’’)n- й -(CR'R’’)nNR-. Якщо в структурі очевидно повинна бути єднальна група, то під єднальною групою маються на увазі змінні Маркуша, перераховані для цієї групи. Термін « n-членний", де n є цілим числом, звичайно описує кількість атомів, що утворюють кільце, у групі, де кількість атомів, що утворюють кільце, рівно n. Наприклад, піперідинил являє приклад 6-членного гетероциклічного кільця, піразоліл являє приклад 5-членного гетероарилівого кільця, піридил являє приклад 6-членного гетероарилівого кільця й 1,2,3, 4тетрагідронафталін являє приклад 10-членної циклоалкілової групи. Для сполук даного винаходу, у яких змінні виникають більш одного разу, кожна змінна може бути іншою групою, незалежно обраної із групи, що визначає ці змінні. Наприклад, якщо структура описується, що як має дві групи R, які одночасно присутні в тій самій сполуці, та ці дві групи R можуть представляти різні групи, незалежно обрані із групи, певної для R. В іншому прикладі, якщо необов'язково складний заступник визначається у формі: (R)p 25 30 35 40 45 50 55 Q (CH2)n , то слід розуміти, що заступник R може виникати в кільці р раз, і R може бути іншою групою в кожному випадку. Слід розуміти, що кожна група R може заміщати будь-який атом водню, приєднаний до кільцевого атома, включаючи один або обоє атома водню в (CH 2)n. Далі, у представленому вище прикладі, якщо змінна Q визначається, що як включає атоми водню, а також якщо Q є CH2, NH і так далі, те будь-який вільний заступник, такий як R у представленому вище прикладі, може заміщати водень змінної Q, а також водень у будь-якому іншому компоненті кільця, що не є змінним. При використанні в даному документі фрази "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений. При використанні в даному документі термін "заміщений" означає, що атом водню вилучений і замінений заступником. Слід розуміти, що заміщення в даного атома обмежене валентністю. У тексті визначень термін "Cn-m" указує діапазон, який включає крайні значення, де n і m є цілими числами й указують кількість атомів вуглецю. Приклади включають C1-4, C1-6 і таке інше. При використанні в даному документі термін "Cn-m алкіл", застосовуваний окремо або в комбінації в іншими термінами, відноситься до насиченої вуглеводневої групи, яка може бути прямої або розгалуженої будови, що має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група містить від 1 до 6 вуглецевих атомів, від 1 до 4 вуглецевих атомів, від 1 до 3 вуглецевих атомів або від 1 до 2 вуглецевих атомів. Приклади алкілових груп включають, серед іншого, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропил, ізопропил, н-бутил, третбутил, ізобутил, втор-бутил; вищі гомологи, такі як 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, нгексил, 1,2,2-триметилпропил і таке інше. При використанні в даному документі термін "алкілен", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до двовалентної алкілової єднальної групи. Приклади алкіленових груп включають, серед іншого, етан-1,2-диїл, пропан-1,3-диїл, пропан1,2-диїл, бутан-1,4-диїл, бутан-1,3-диїл, бутан-1,2-диїл, 2-метил-пропан-1,3-диїл і таке інше. Використовуваний у даному документі термін "Cn-m алкенил" відноситься до алкілової групи, що має одну або кілька подвійних вуглец-вуглецевих зв'язків, що й має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкениловий фрагмент містить від 2 до 6 або від 2 до 4 вуглецевих атомів. Приклади алкенилових груп включають, серед іншого, етенил, нпропенил, ізопропенил, н-бутенил, втор-бутенил і таке інше. Використовуваний у даному документі термін "Cn-m алкінил" відноситься до алкілової групи, що має одну або кілька потрійних вуглец-вуглецевих зв'язків і від n до m вуглецевих атомів. 13 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади алкінилових груп включають, серед іншого, етинил, пропин-1-іл, пропин-2-іл і таке інше. У деяких варіантах втілення винаходу алкіниловий фрагмент містить від 2 до 6 або від 2 до 4 вуглецевих атомів. При використанні в даному документі термін "Cn-m алкокси" застосовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -О-алкіл, у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. Приклади алкокси-груп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси й ізопропокси), трет-бутокси й таке інше. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. При використанні в даному документі термін "Cn-m алкіламіно" відноситься до групи формули -NH(алкіл), у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. Використовуваний у даному документі термін "ди-Cn-m алкіламіно" відноситься до групи формули -N(алкіл)2, у якій дві алкілові групи, кожна незалежно, мають від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу кожна алкілова група незалежно має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. При використанні в даному документі термін "Cn-m алкоксикарбонил" відноситься до групи формули -C(O)O-алкіл, у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. Використовуваний у даному документі термін "Cn-m алкілкарбонил" відноситься до групи формули -C(O)-алкіл, у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. При використанні в даному документі термін "C n-m алкілкарбониламіно" відноситься до групи формули -NHC(O)-алкіл, у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. Використовуваний у даному документі термін "Cn-m алкілсульфониламіно" відноситься до групи формули -NHS(O)2-алкіл, у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. При використанні в даному документі термін "аміносульфонил", застосовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи формули -S(O)2NH2. Використовуваний у даному документі термін "Cn-m алкіламіносульфонил" відноситься до групи формули -S(O)2NH(алкіл), у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. При використанні в даному документі термін "ди(Cn-m алкіл)аміносульфонил" відноситься до групи формули -S(O)2N(алкіл)2, у якій кожна алкілова група незалежно має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу кожна алкілова група має, незалежно, від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. Використовуваний у даному документі термін "аміносульфониламіно" відноситься до групи формули –NHS(O)2NH2. При використанні в даному документі термін "Cn-m алкіламіносульфониламіно" відноситься до групи формули -NHS(O)2NH(алкіл), у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. Використовуваний у даному документі термін "ди(Cn-m алкіл)аміносульфониламіно" відноситься до групи формули -NHS(O)2N(алкіл)2, у якій кожна алкілова група незалежно має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу кожна алкілова група має, незалежно, від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. При використанні в даному документі термін "амінокарбониламіно" відноситься до групи формули -NHC(O)NH2. Використовуваний у даному документі термін "Cn-m алкіламінокарбониламіно" відноситься до групи формули -NHC(O)NH(алкіл), у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. При використанні в даному документі термін "ди(Cn-m алкіл)амінокарбониламіно" відноситься до групи формули -NHC(O)N(алкіл)2, у якій кожна алкілова група незалежно має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу кожна алкілова група має, незалежно, від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. Використовуваний у даному документі термін "Cn-m алкілкарбамил" відноситься до групи формули -C(O)-NH(алкіл), у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. 14 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При використанні в даному документі термін "ди(Cn-m -алкіл)карбамил" відноситься до групи формули –C(O)N(алкіл)2, у якій дві алкілові групи, кожна незалежно, мають від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу кожна алкілова група незалежно має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. Використовуваний у даному документі термін "тіо" відноситься до групи формули -SН. При використанні в даному документі термін "Cn-m алкілтіо" відноситься до групи формули S-алкіл, у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. Використовуваний у даному документі термін "Cn-m алкілсульфінил" відноситься до групи формули -S(O)-алкіл, у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. При використанні в даному документі термін "Cn-m алкілсульфонил" відноситься до групи формули - S(O)2-алкіл, у якій алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 або від 1 до 4 вуглецевих атомів. Використовуваний у даному документі термін "аміно" відноситься до групи формули –NH2. При використанні в даному документі термін "гідрокси- Cn-m алкіл" відноситься до групи формули -алкілен-OH, у якій зазначена алкіленова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкіленова група має від 1 до 4 вуглецевих атомів. Використовуваний у даному документі термін "Co-p алкокси-Cn-m алкіл" відноситься до групи формули - алкілен-О-алкіл, у якій зазначена алкіленова група має від n до m вуглецевих атомів, а зазначена алкілова група має від о до р вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова й алкіленова група, кожна незалежно, мають від 1 до 4 вуглецевих атомів. При використанні в даному документі термін "циано- Cn-m алкіл" відноситься до групи формули -алкілен-CN, у якій зазначена алкіленова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкіленова група має від 1 до 4 вуглецевих атомів. Використовуваний у даному документі термін "арил", застосовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до моноциклічному або поліциклічному (наприклад, що має 2, 3 або 4 конденсованих кільця) ароматичному вуглеводню, такому як, феніл, 1нафтил, 2-нафтил, антраценил, фенантренил і тому подібні, але, не обмежуючись цим. У деяких варіантах втілення винаходу арил є C6-10 арилом. У деяких варіантах втілення винаходу ариліва група є нафталіновим кільцем або феніловим кільцем. У деяких варіантах втілення винаходу ариліва група є фенілом. При використанні в даному документі термін "арилалкіл" відноситься до групи формули алкілен-арил. У деяких варіантах втілення винаходу арилалкіл є C 6-10 арил-C1-3 алкілом. У деяких варіантах втілення винаходу арилалкіл є бензилом. Використовуваний у даному документі термін "карбамил" відноситься до групи формули – C(O)NH2. При використанні в даному документі термін "карбоніл", застосовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи -C(O)-. Використовуваний у даному документі термін "карбокси" відноситься до групи формули C(O)OH. При використанні в даному документі термін "циклоалкіл", застосовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до неароматичного циклічного вуглеводневого фрагменту, який може необов'язково містити одну або декілька алкениленових груп як частина кільцевої структури. Циклоалкілові групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що мають 2, 3 або 4 конденсованих кільця) кільцеві системи. Також у визначення циклоалкілів включені фрагменти, які мають одне конденсоване ароматичне кільце або декілька (тобто мають загальний зв'язок) із циклоалкіловим кільцем, наприклад, бензо-похідні циклопентану, циклопентену, циклогексану й таке інше. Один утворюючий кільце атом вуглецю циклоалкілової групи або декілька можуть бути окиснені з утворенням карбонільних ланок. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкіл є C3-12 циклоалкілом, моноциклічним або бициклічним. Приклади циклоалкілових груп включають 1,2,3, 4тетрагідро-нафталін, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпінил, норкарнил, адамантил і таке інше. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкілова група є циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. Використовуваний у даному документі термін "циклоалкілалкіл" відноситься до групи формули - алкілен-циклоалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкілалкіл є C 3-12 циклоалкіл-C1-3 алкілом з моноциклічною або біциклічною циклоалкіловою частиною. При використанні в даному документі "Cn-m галоалкокси" відноситься до групи формули – O 15 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галоалкіл, що має від n до m вуглецевих атомів. Прикладом галоалкокси-групи є OCF3. У деяких варіантах втілення винаходу галоалкокси-група є тільки фторированною. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 вуглецевих атомів або від 1 до 4. При використанні в даному документі термін "Cn-m галоалкіл", застосовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до алкілової групи, що має від одного атома галогену до 2s+1 атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними, де "s" є кількістю вуглецевих атомів в алкілової групи, і ця алкілова група має від n до m вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу галоалкілова група є тільки фторированною. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 вуглецевих атомів або від 1 до 4. Використовуваний у даному документі термін "Cn-m фторалкіл" відноситься до Cn-m галоалкілу, у якому атоми галогену обрані із фтору. У деяких варіантах втілення винаходу фторированний Cn-m галоалкіл є фторметилом, дифторметилом або трифторметилом. У деяких варіантах втілення винаходу алкілова група має від 1 до 6 вуглецевих атомів або від 1 до 4. При використанні в даному документі термін "гетероарил", застосовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до моноциклічному або поліциклічному (наприклад, що має 2, 3 або 4 конденсованих кільця) ароматичному вуглеводневому фрагменту, що має один або декілька гетероатомних кільцевих членів, обраних з азоту, сірки й кисню. У деяких варіантах втілення винаходу гетероарил є 5-10-членним C1-9 гетероарилом, моноциклічним або бициклічним, і має 1, 2, 3 або 4 гетероатомних кільцевих члена, незалежно обраних з азоту, сірки й кисню. Якщо гетероариліва група містить більш одного гетероатомного кільцевого члена, то ці гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Приклади гетероарилівих груп включають, серед іншого, піридин, піримідин, піразин, піридазин, пірол, піразол, азоліл, оксазол, тіазол, імідазол, фуран, тіофен, хинолин, изохинолин, індол, бензотіофен, бензофуран, бензизоксазол, имидазо[1,2-b]тіазол, пурин або подібне. П'ятичленним кільцевим гетероарилом є гетероарил з кільцем, що містять п'ять кільцевих атомів, у якому один (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевий атом або декілька незалежно обрані з N, O і S. Прикладами п'ятичленних кільцевих гетероарилів є тіенил, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл й 1,3,4-оксадіазоліл. Шестичленним кільцевим гетероарилом є гетероарил з кільцем, що містять шість кільцевих атомів, у якому один (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевий атом або декілька незалежно обрані з N, O і S. Прикладами шестичленних кільцевих гетероарилів є піридил, піразинил, піримідинил, триазинил і піридазинил. Використовуваний у даному документі термін "гетероарилалкіл" відноситься до групи формули - алкілен-гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу гетероарилалкіл є C 1-9 гетероарил-C1-3 алкілом, у якому гетероарилова частина є моноциклічною або біциклічною і має 1, 2, 3 або 4 гетероатомних кільцевих члена, незалежно обраних з азоту, сірки й кисню. При використанні в даному документі термін "гетероциклоалкіл", застосовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до неароматичної кільцевої системи, яка може необов'язково містити одну або декілька алкениленових або алкіниленових груп як частина кільцевої структури, і яка має щонайменше один гетероатомний кільцевий член, незалежно обраний з азоту, сірки й кисню. Якщо гетероциклоалкілова група містить більш одного гетероатома, то ці гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Гетероциклоалкілові групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що мають 2, 3 або 4 конденсованих кільця) кільцеві системи. Також у визначення гетероциклоалкілів включені фрагменти, які мають одне конденсоване ароматичне кільце або декілька (тобто, що мають загальний зв'язок) з неароматичним кільцем, наприклад, 1,2,3, тетрагідро-хінолін і таке інше. Атоми вуглецю або гетероатоми в кільці(-ах) гетероциклоалкілової групи можуть бути окиснені з утворенням карбонільної або сульфонилової групи (або іншого окисненого ланки), або атом азоту може бути кватернизованим. У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклоалкіл є 5-10-членним C2-9 гетероциклоалкілом, який є моноциклічним або біциклічним, і має 1, 2, 3 або 4 гетероатомних кільцевих члена, незалежно обраних з азоту, сірки й кисню. Приклади гетероциклоалкілових груп включають 1,2,3,4- тетрагідро-хінолинове, азетидинове, азепанове, піролідинове, піперидинове, піперазинове, морфолінове, тіоморфолінове, піранове й 2-оксо-1, 3оксазолідинове кільце. При використанні в даному документі термін "гетероциклоалкілалкіл" відноситься до групи формули алкілен-гетероциклоалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклоалкілалкіл є C2-9 гетероциклоалкіл-C1-3 алкілом, у якому гетероциклоалкілова частина є моноциклічною або біциклічною і має 1, 2, 3 або 4 гетероатомних кільцевих члена, 16 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 незалежно обраних з азоту, сірки й кисню. Сполуки, описані в даному документі, можуть бути асиметричними (наприклад, що мають один або декілька стереоцентрів). Маються на увазі всі стереоізомери, такі як енантіомери й диастереомери, якщо не зазначене інше. Сполуки даного винаходу, що містять асиметрично заміщені вуглецеві атоми, можуть бути виділені у вигляді оптично активних або рацемічних форм. У даній області відомі способи одержання оптично активних форм із оптично неактивних вихідних матеріалів, наприклад, поділ рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. У сполуках, описаних у даному документі, можуть також бути присутнім багато геометричних ізомерів олефинів, подвійних зв'язків C=N і таке інше, і всі стійкі ізомери таких сполук входять у даний винахід. Описані цис- і транс- геометричні ізомери сполук даного винаходу, і вони можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або як окремі ізомерні форми. Поділ рацемічних сумішей сполук може бути виконано одним із численних способів, відомих у даній області. Приклади таких способів включають фракційну перекристалізацію з використанням хиральної поділяючої кислоти, яка є оптично активної, солеутворюючою органічною кислотою. Придатними поділяючими агентами для методів фракційної перекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як D і L форми винної кислоти, диацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфонових кислот, таких як βкамфорсульфонова кислота. Інші поділяючі агенти, придатні для методів фракційної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми α-метилбензиламіну (наприклад, S і R форми або диастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцин, норфедрин, ефедрин, Nметилефедрин, циклогексилетиламін, 1, 2-диаміноциклогексан і таке інше. Поділ рацемічних сумішей може бути виконане також елююванням на колонку, заповненої оптично активним розділовим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Підходяща сполука елюючих розчинників може бути визначений фахівцем у даній області. Сполуки даного винаходу включають також таутомерні форми. Таутомерні форми утворюються, коли одинарний зв'язок міняється місцем із сусіднім подвійним зв'язком, разом із супутньою міграцією протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які є ізомерними станами протонування, що мають однакову емпіричну формулу й сумарний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають кетон-енольні пари, амід-імідні кислотні пари, лактам-лактимні пари, амід-імідні кислотні пари, енамін-імінні пари й кільцеві форми, де протон може займати два або більш положень у гетероциклічній системі, наприклад, 1H- й 3H-імідазол, 1H-, 2H- й 4H-1,2,4-триазол, 1H- й 2H- ізоіндол, й 1H- й 2H-піразол. Таутомерні форми можуть перебувати в рівновазі або бути стерично заблокованими в одній формі за допомогою відповідного заміщення. Сполуки даного винаходу можуть також включати всі ізотопи атомів, що перебувають у проміжних продуктах або кінцевих продуктах. Ізотопи включають ті атоми, які мають такий же атомний номер, але інше масове число. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. У деяких варіантах втілення винаходу 1, 2 або 3 групи CH2 або CH у циклобутиловому кільці Формули I заміщені групою CHD або CD2. У деяких варіантах втілення винаходу 1, 2 або 3 групи CH2 або CH у фрагменті Формули I заміщені групою CHD, CD2 або CD, відповідно. Наприклад, деякі варіанти сполук Формули I можуть мати атом дейтерію, приєднаний до одному атому циклобутилового кільця: 45 50 Термін "сполука", використовуваний у даному документі, включає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери й ізотопи зображених структур. Сполуки даного документа, ідентифіковані за назвою або структурі як одна конкретна таутомерна форма, призначені для включення інших таутомерних форм, якщо не зазначене інше (наприклад, у випадку пуринових кілець, якщо не зазначене інше й назва сполуки або структура має таутомер 9H, те мається на увазі, що таутомер 7H також охоплений). Усі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані разом з іншими речовинами, такими як вода або розчинники (наприклад, гідрати й сільвати), або можуть бути виділені. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки даного винаходу або їх солі є, в основному, 17 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виділеними. Термін "в основному, виділені" означає, що сполука є щонайменше частково або по більшій частині відділеним від навколишнього середовища, у якому воно було утворено або виявлене. Частковий поділ може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками даного винаходу. Істотний поділ може включати композиції, що містять щонайменше близько 50 %, щонайменше близько 60 %, щонайменше близько 70 %, щонайменше близько 80 %, щонайменше близько 90 %, щонайменше близько 95 %, щонайменше близько 97 % або щонайменше близько 99 % по вазі сполук даного винаходу або їх солей. Способи виділення сполук і їх солей є загальноприйнятими в даній області. Вираження "фармацевтично прийнятний", що використовується в даному документі, відноситься до таких сполук, матеріалів, композицій і/або лікарським формам, які є за результатами ретельної медичної клінічної оцінки придатними для використання в контакті із тканинами організму людину й тварин, не виявляючи надмірного токсичного впливу, не викликаючи роздратування, алергійних реакцій або інших проблем або ускладнень, відповідно до відношення прийнятної користі й ризику. Вираження "температура навколишнього середовища" і "кімнатна температура", використовувані в даному документі, є зрозумілими фахівцям у даній області й позначають, в основному, температуру, наприклад, температуру реакції, яка приблизно дорівнює температурі в кімнаті, у якій виконується реакція, наприклад, температуру від близько 20 ºc до близько 30 ºC. У даний винахід включений також фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у даному документі. Використовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних описаних сполук, де вихідна сполука модифікована перетворенням існуючої кислотної або основної групи в її сільову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, не обмежуючись, солі неорганічних або органічних кислот і основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і таке інше. Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу включають традиційні нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, що містить основну або кислотну групу, звичайними хімічними способами. У більшості випадків такі солі можуть бути отримані при взаємодії вільної кислотної або основної форми цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідного основи або кислоти у воді або органічному розчиннику, або в них суміші; як правило, кращими є такі неводні середовища як ефір, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (ACN). Списки придатних солей представлені в публікаціях Remington's е Pharmaceutical Sciences, 17 видання, Mack Publishing Company, Істон, штат Пенсільванія, 1985, с. 1418 і в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), кожна з яких включена в дану заявку шляхом посілання в повному об'ємі. Синтез Сполуки даного винаходу, включаючи їх солі й N-оксиди, можуть бути отримані по відомих методиках синтезу й синтезовано одним із численних можливих шляхів синтезу. Реакції одержання сполук даного винаходу можуть бути виконані в підходящих розчинниках, які фахівець в області органічного синтезу може легко підібрати. Підходящими розчинниками можуть бути розчинники, в основному, що не реагують із вихідними матеріалами (реагентами), проміжними сполуками або продуктами при температурах виконання реакції, наприклад, які можуть змінюватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дану реакцію можна виконати в одному розчиннику або в суміші, у яку входять більш одного розчинника. Залежно від конкретного етапу реакції придатні розчинники для конкретного етапу реакції можуть бути підібрані фахівцем у даній області. Одержання сполук даного винаходу може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність захисту або зняття захисту, а також вибір відповідних захисних груп, може бути легко встановлений фахівцем у даній області. Хімія захисних груп представлена, е наприклад, у публікації Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4 видання, John Wiley & Sons: Нью-Джерсі, (2007), яка включена в дану заявку шляхом посілання в повному об'ємі. Реакції можуть контролюватися відповідно до будь-якого придатного способу, відомого в даній області. Наприклад, утворення продукту можна контролювати спектроскопічними 1 13 засобами, такими як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, H або C), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видима), мас-спектрометрія, або хроматографічними способами, такими як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТСХ). Застосовні проміжні сполуки 3-4 можуть бути отримані по способах, зображених на Схемі 1. 18 UA 113156 C2 5 10 15 Гетероциклоалкілова кільцева сполука 3-1 (таке як трет-бутил 4-гідроксипіперидин-1карбоксилат) може взаємодіяти з фенолом 7-2 в умовах реакції зв'язування Мітсунобу з утворенням простого ефіру 3-3. [дивися Mitsunobu, O. (1981). "The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products". 1 Synthesis 1982 (1): 1-28]. Захисна група аміногрупи Pg може бути знята з утворенням проміжної сполуки 3-4. Сполуки формули I, де W є CH, також можуть бути отримані по способах, показаних на Схемі 2. Відповідно, сполука 4-2 може бути утворена по реакції циклобутанону 4-1з реагентом Хорнера-Вадсворта-Еммонса. Захищений піразол-4-іл-піроло[2,3-d]піримідин або пірол-3-ілпіроло[2,3-d]піримідин формули 4-3 взаємодіє із захищеним алкеном 4-2 по реакції приєднання Міхаеля в присутності єднального агента з утворенням сполуки 4-4. Захисна група простого ефіру може бути знято зі сполуки 4-4 з утворенням спиртового похідного 4-5, яке може бути окиснене з утворенням сполуки 4-6. Сполука 4-6 може бути перетворена в сполуку формули 4-7 і 4-8 шляхом відбудовного амінування, з якого може бути знятий захист для видалення P1 з утворенням сполуки Формули I. 20 25 Наступні сполуки Формули I, де W є N, можуть бути отримані так, як показано на Схемі 3. 1,3-дибромпропан-2-ол можна захистити у вигляді його трет-бутилдифенілсилілового ефіру по реакції із трет-бутилхлордифенілсіланом, 1Н-імідазолом й 4-диметиламінопіридином у ДХМ при 0 °C з утворенням [2-бром-1-(бромметил)етокси](трет-бутил)дифенілсілану а. По реакції з 2 еквівалентами аніону, отриманого по реакції (метилсульфінил)(метилтіо)метана с нбутиллітиєм, можна одержати трет-бутил{[3-(метилсульфінил)-3(метилтіо)циклобутил]окси}дифенілсілан b. Гідроліз цієї проміжної сполуки з використанням перхлорної кислоти у воді, може дати 3-{[трет-бутил(дифеніл)силіл]окси}циклобутанон с. 19 UA 113156 C2 5 10 15 20 Реакція Хорнера-Вадсворта-Еммонса з використанням відповідного фосфонату дає сполучений акцептор d. Сполучене приєднання 4-(1Н-піразол-4-іл)-7-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-7Нпіроло[2,3-d]піримідину до цього акцептора, опосередковане DBU в ацетонітрилі, може давати TBDPS -захищений спирт е. Сілілова захисна група може бути знята дією водяного розчину NaOH, з наступним окисненням отриманого спирту до відповідного кетону f під дією періодинана Десс-Мартіна. Відбудовне алкілювання Boc-захищеної сполуки g цим кетоном, з використанням цинк-модифікованого відбудовного агента, отриманого змішуванням хлориду цинку (II) і цианоборгідриду натрію (J. Org. Chem. 1985, 50, сс. 1927-1932), може давати цис- і транс-ізомери h і i приблизно в рівних пропорціях. Їх можна розділити хиральною ВЕРХ на окремі ізомери, а стереохімію можна визначити по noe (ядерному ефекту Оверхаузера). Зняття захисної Boc-групи може бути досягнуте перемішуванням з водяним розчином HСl у ТГФ із утворенням основи, яке потім можна функціоналізувати по наступних способах, а потім зняти захист із використанням ТФК у ДХМ, а потім етилендіаміну в метанолі з утворенням сполук, описаних у даному документі. NН-гетероцикл може взаємодіяти із хлоридуми кислот у присутності основ (таких як TEA або основа Хюніга) з утворенням амідів. Альтернативно, аміди можуть бути утворені по реакції з карбоновими кислотами з використанням BOP або HATU у якості єднальних агентів, у присутності кожного з вищезгаданих основ. Карбаміди утворюються із цис- або трансциклобутилпіперазинових вихідних матеріалів, як по реакції (у присутності основи) з ізоцианатом, так і із проміжною сполукою, утвореною комбінацією фосгену з аміном, або з карбамоїлхлоридом. Сульфонаміди утворюються по реакції піперазину із сульфонилхлоридуми або сульфамоїлхлоридуми в присутності основи. Алкільовані піперазини (L=CH2) були отримані комбінацією альдегіду, піперазину й триацетоксиборгідриду натрію в ДХМ. Коли потрібних реагентів не було в продажі, то використовували спосіб їх одержання описаний у Прикладах. 20 UA 113156 C2 5 10 Сполука Формули I може бути також отримана по способах, показаних на Схемі IV. Відповідно, формула 4-2 може бути утворена по реакції циклобутанону формули 4-1 з реагентом Хорнера-Вадсворта-Еммонса. Захищений піразол-4-іл-піроло[2,3-d]піримідин або пірол-3-іл-піроло[2,3-d]піримідин формули 4-3 взаємодіє із захищеним алкеном формули 4-2 по реакції приєднання Міхаеля в присутності єднального агента з утворенням сполуки 4-4. Видалення захисної групи простого ефіру формули 4-4 дає спиртове похідне формули 4-5, яке може бути окиснене з утворенням сполуки 4-6. Сполука формули 4-6 може бути перетворене в сполуку формули 4-7 і 4-8 шляхом відбудовного амінування, з якого може бути знятий захист для видалення P1 з утворенням сполуки Формули I. 21 UA 113156 C2 5 10 15 20 Способи Сполуки даного винаходу є інгібіторами JAK, і більшість зі сполук даного винаходу є селективними інгібіторами JAK1. Селективний інгібітор JAK1 є сполукою, яка інгібує активність JAK1 переважно в порівнянні з іншими Янус-кіназами. Наприклад, сполуки даного винаходу переважно інгібують JAK1 у порівнянні з однією або більш із JAK2, JAK3 і TYK2. У деяких варіантах втілення винаходу ці сполуки інгібують JAK1 переважно в порівнянні з JAK2 (наприклад, мають відношення IC50 JAK1/JAK2 >1). JAK1 відіграє центральну роль у ряді сигнальних шляхів цитокінів і факторів росту, які, при дисрегуляції, можуть привести або сприяти хворобливим станам. Наприклад, рівні IL-6 є підвищеними при ревматоїдному артриті, захворюванні, у якому вона приблизно виявляє пагубну дію (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Оскільки IL-6 передає сигнал щонайменше частково через JAK1, те пряме або непряма протидія IL-6 шляхом інгібування JAK1 приблизно дасть клінічна перевага (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). Більше того, при деяких видах раку JAK1 є мутованною, що приводить до істотного небажаного росту й виживанню клітин пухлини (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). При інших аутоімунних захворюваннях і типах раку підвищені системні рівні запальних цитокінів, які активують JAK1, також можуть сприяти захворюванню й/або супутнім симптомам. Тому пацієнти з такими захворюваннями можуть одержати користь від інгібування JAK1. Селективні інгібітори JAK1 можуть бути ефективними для попередження непотрібних і потенційно небажаних ефектів інгібування інших JAK кіназ. Селективні інгібітори JAK1 у порівнянні з іншими JAK кіназами можуть мати множинні 22 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 терапевтичні переваги в порівнянні з менш селективними інгібіторами. У відношенні селективності проти JAK2 ряд важливих цитокінів і факторів росту передають сигнал через JAK2, включаючи, наприклад, еритропоетин (Epo) і тромбопоетин (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo є ключовим чинником росту для вироблення червоних кров'яних тілець; тому недостатність Epo-залежного сигналінгу може привести до зниженої кількості червоних кров'яних тілець і анемії (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, інший приклад JAK 2залежного фактора росту, відіграє центральну роль у контролюванні проліферації й дозріванні мегакаріоцитів − клітин, з яких виробляються тробмоцити (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Тому знижена передача сигналу Тро знижує кількість мегакаріоцитів (мегакаріоцитопенія) і знижує кількість циркулюючих тромбоцитів (тромбоцитопенія). Це може привести до небажаного й/або неконтрольованій кровотечі. Також може бути бажаним знижене інгібування інших JAK, таких як JAK3 і Tyk2, оскільки було показано, що люди з недоліком функціональної версії цих кіназ страждають від багатьох хвороб, таких як складний комбінований імунодефіцит або синдром гіперімуноглобуліну Е (Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). Тому інгібітор JAK1 зі зниженою спорідненістю до інших JAK має істотні переваги в порівнянні з менш селективним інгібітором відносно зниженого кількості побічних ефектів, включаючи придушення імунітету, анемію й тромбоцитопенію. Інший аспект даного винаходу відноситься до способів лікування JAK-зв'язаного захворювання або порушення в суб'єкта (наприклад, пацієнта) шляхом уведення суб'єктові, що потребує в такому лікуванні, терапевтично ефективної кількості або дози сполуки даного винаходу або її фармацевтичної композиції. Захворювання, пов'язані з JAK, можуть включати будь-які захворювання, порушення або стани, прямо або побічно пов'язані з експресією або активністю JAK, у тому числі зверхекспресію й/або аномальний рівень активності. Захворювання, пов'язані з JAK, також можуть включати будь-які захворювання, порушення або стани, які можна запобігти, поліпшити стан або вилікувати модулюванням активності JAK. У деяких варіантах втілення винаходу JAK-зв'язаним захворюванням є JAK 1-зв'язане захворювання. Приклади JAK-зв'язаних захворювань включають захворювання, що зачіпають імунну систему, включаючи, наприклад, відторгнення трансплантата органа (наприклад, відторгнення алотрансплантату й захворювання "трансплантат проти хазяїна"). Додаткові приклади JAK-зв'язаних захворювань включають аутоімунні захворювання, такі як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, псоріатичний артрит, діабет I типу, волчанку, псоріаз, запальне захворювання кишечнику, неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, міастенію гравіс, імуноглобулін-нефропатію, міокардит, аутоімунне порушення щитовидної залози й таке інше. У деяких варіантах втілення винаходу аутоімунне захворювання є аутоімунним буллезним порушенням шкіри, таким як звичайна пузирчатка (PV) або буллезний пемфігоїд (ВР). Додаткові приклади JAK-зв'язаних захворювань включають алергійні стани, такі як астма, харчові алергії, атопічні дерматити й риніти. Додаткові приклади JAK-зв'язаних захворювань включають вірусні хвороби, такі як вірус Епштейна-Барра (EBV), гепатит В, гепатит С, ВІЛ, лімфотропний вірус людини типу 1 (HTLV 1), вірус вітряної віспи (VZV) і вірус папіломи людину (HPV). Додаткові приклади JAK-зв'язаних захворювань включають захворювання, пов'язані з відновленням хрящів, наприклад, подагричний артрит, септичний або інфекційний артрит, реактивний артрит, рефлекторну симпатичну дистрофію, альгодистрофію, синдром Тітце, реберну атропатію, що деформує ендемічний остеоартрит, хвороба Мселіні, хвороба Хандигоду, дегенерацію в результаті фиброміалгії, системну червону волчанку, склеродермію або анкилозуючий спондилоартрит. Додаткові приклади JAK-зв'язаних захворювань включають пороки відновлення хрящів, включаючи спадкоємний хрондроліз, хрондродисплазію й псевдохрондодисплазію (наприклад, мікротію, енотію й метафизарну хрондродисплазію). Додаткові приклади JAK-зв'язаних захворювань або станів включають шкірні порушення, такі як псоріаз (наприклад, звичайний псоріаз), атопічний дерматит, шкірні висипання, роздратування шкіри, чутливість шкіри (наприклад, контактний дерматит або алергійний контактний дерматит). Наприклад, певні речовини, включаючи деякі фармацевтичні засоби, при локальному нанесенні, можуть викликати сенсибілізацію шкіри. У деяких варіантах втілення винаходу спільний уведення або послідовне введення щонайменше одного інгібітору JAK даного винаходу разом з агентом, що викликають небажану сенсибілізацію, може бути корисним для лікування таких небажаних сенсибілізацій або дерматитів. У деяких варіантах втілення винаходу шкірний порушення лікується місцевим уведенням щонайменше одного інгібітору JAK 23 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даного винаходу. У додаткових варіантах втілення винаходу JAK-зв'язане захворювання є раком, включаючи рак, що характеризується солідними пухлинами (наприклад, рак простати, рак нирок, рак печінки, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак грудей, рак легенів, рак голови й шиї, рак щитовидної залози, гліобластома, саркома Капоши, хвороба Кастлемена, меланома й таке інше), гематологічні види раку (наприклад, лімфома, лейкоз, такий як гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз (AML) або множинна мієлома) і рак шкіри, такий як лімфома Т-клітин шкіри (CTCL) і лімфома В-клітин шкіри. Приклади CTCL включають синдром Сезари й грибоподібний мікоз. У деяких варіантах втілення винаходу інгібітори JAK, описані в даному документі, або в комбінації з іншими інгібіторами JAK, такими як інгібітори, описані в публікації США під серійним номером 11/637545, яка включена в даний документ шляхом посілання в повному об'ємі, можуть використовуватися для лікування ракових захворювань, пов'язаних із запаленням. У деяких варіантах втілення винаходу рак пов'язаний із запальною хворобою кишечнику. У деяких варіантах втілення винаходу запальний хвороба кишечнику є неспецифічним виразковим колітом. У деяких варіантах втілення винаходу запальний хвороба кишечнику є хворобою Крона. У деяких варіантах втілення винаходу раковим захворюванням, пов'язаним із запаленням є рак, пов'язаний з колітом. У деяких варіантах втілення винаходу раковим захворюванням, пов'язаним із запаленням є рак ободочної кишки або колоректальний рак. У деяких варіантах втілення винаходу рак є шлунковим раком, шлунково-кишкової карциноїдною пухлиною, шлунково-кишковою стромальною пухлиною (GIST), аденокарциномою, раком тонкої кишки або ректальним раком. JAK-зв'язані захворювання можуть додатково включати захворювання, які характеризуються експресією: мутантів JAK2, таких які мають щонайменше одну мутацію в домені псевдо-кінази (наприклад, JAK2V617F); мутанти JAK2, що мають щонайменше одну мутацію за межами домену псевдо-кінази; мутанти JAK1; мутанти JAK3; мутанти рецептора еритропоетину (EPOR); або разрегульованною експресією CRLF2. JAK-зв'язані захворювання можуть додатково включати мієлопроліферативні порушення (MPD), такі як дійсна поліцитемія (PV), есенційна тромбоцитемія (ET), мієлоїдна метаплазія з мієлофіброзом (MMM), первинний мієлофіброз (PMF), хронічний мієлолейкоз (CML), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (CMML), гіпереозинофільний синдром (HES), системний мастоцитоз (SMCD) і таке інше. У деяких варіантах втілення винаходу мієлопроліферативний розлад є мієлофіброзом (наприклад, первинним мієлофіброзом (PMF) або есенційним мієлофіброзом тромбоцитемії після дійсної поліцитемії (Post-PV /ET MF)). У даному винаході додатково представлені способи лікування псоріазу або інших шкірних розладів шляхом уведення місцевої композиції, що містить сполука даного винаходу. У деяких варіантах втілення винаходу інгібітори JAK, описані в даному документі, можуть використовуватися для лікування легеневої артеріальної гіпертонії. У даному винаході додатково представлений спосіб лікування дерматологічних побічних ефектів від інших фармацевтичних засобів шляхом уведення сполуки даного винаходу. Наприклад, численні фармацевтичні засоби приводять до небажаних алергійних реакцій, які можуть викликати вугреподібний висип або супутній дерматит. Приклади фармацевтичних засобів, які виявляють такий небажаний побічний ефект, включають протиракові ліки, такі як гефітиніб, цетуксимаб, ерлотиніб і таке інше. Сполуки даного винаходу можуть уводитися системно або місцево (наприклад, в області дерматиту) у комбінації (наприклад, одночасно або послідовно) з фармацевтичним засобом, що мають небажаний дерматологічний побічний ефект. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки даного винаходу можуть уводитися місцево разом з одним фармацевтичним засобом або декількома іншими, причому інші фармацевтичні засоби при місцевому застосуванні без сполуки даного винаходу викликають контактний дерматит, алергійну контактну сенсибілізацію або схожі шкірні розлади. Відповідно, композиції даного винаходу включають місцеві композиції, що містять сполуку даного винаходу й додатковий фармацевтичний засіб, який може викликати дерматит, шкірні розлади або родинні побічні ефекти. Крім того, до JAK-зв'язаним захворюванням відносяться запалення й запальні захворювання. Приклади запальних захворювань включають саркоїдоз, запальні захворювання очей (наприклад, ірит, увеїт, склерит, кон'юнктивіт або родинні захворювання), запальні захворювання дихальних шляхів (наприклад, верхніх дихальних шляхів, включаючи ніс і пазухи, такі як риніт або синусит, або нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легенів і таке інше), запальну міопатію, таку як міокардит, і інші запальні захворювання. 24 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інгібітори JAK, описані в даному документі, можуть додатково використовуватися для лікування ішемічних реперфузійних ушкоджень, або захворювання або стани, пов'язані із запальною ішемією, такою як приступ або зупинка серця. Інгібітори JAK, описані в даному документі, можуть додатково використовуватися для лікування анорексії, кахексії або виснаження, такого як виснаження, пов'язане з раком. Інгібітори JAK, описані в даному документі, можуть додатково використовуватися для лікування рестенозу, склеродерміту або фіброзу. Інгібітори JAK, описані в даному документі, можуть додатково використовуватися для лікування станів, пов'язаних з гіпоксією або астрогліозом, таких як, наприклад, діабетична ретинопатія, рак або нейродегенерація. Дивися, наприклад, Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 і Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2, які включені в даний документ шляхом посілання в повному об'ємі. Інгібітори JAK, описані в даному документі, можуть використовуватися для лікування хвороби Альцгеймера. Інгібітори JAK, описані в даному документі, можуть додатково використовуватися для лікування інших запальних захворювань, таких як синдром системної запальної реакції (SIRS) і септичного шоку. Інгібітори JAK, описані в даному документі, можуть додатково використовуватися для лікування подагри й збільшеного розміру простати, наприклад, через доброякісну гіпертрофію простати або доброякісної гіперплазії простати. Додатково JAK-зв'язані захворювання включають захворювання резорбції костей, такі як остеопороз, остеоартрит. Резорбція костей може бути також пов'язана з іншими станами, такими як гормональний дисбаланс і/або гормональна терапія, аутоімунне захворювання (наприклад, кістковий саркоїдоз) або рак (наприклад, мієлома). Зниження кісткової резорбції завдяки інгібіторам JAK може становити близько 10 %, близько 20 %, близько 30 %, близько 40 %, близько 50 %, близько 60 %, близько 70 %, близько 80 % або близько 90 %. У деяких варіантах втілення винаходу інгібітори JAK, описані в даному документі, можуть додатково використовуватися для лікування порушення сухості очей. При використанні в даному документі "порушення сухості очей" охоплює хворобливі стани, узагальнені в недавно опублікованому офіційному звіті Dry Eye Workshop (DEWS), де сухість очей визначається як "багатофакторне захворювання виділення сліз і поверхні очей, яке приводить до симптомів дискомфорту, порушення зору й нестабільності слізної плівки з потенційним ушкодженням поверхні очей. Воно супроводжується збільшеної осмотичною концентрацією слізної плівки й запаленням поверхні око". Публікація Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92, квітень 2007 включена в даний документ шляхом посілання в повному об'ємі. У деяких варіантах втілення винаходу порушення сухості очей обране із сухості очей, пов'язаної з дефіцитом водянистих сліз (ADDE), або порушення сухості очей в результаті випару, або їх комбінації. У деяких варіантах втілення винаходу порушення сухості очей є синдромом сухості очей Сьогрена (SSDE). У деяких варіантах втілення винаходу порушення сухості очей є синдромом сухості очей не-Сьогрена (NSSDE). У додатковому аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування кон'юнктивіту, увеїту (у тому числі хронічного увеїту), хоріодиту, ретиніту, цикліту, склериту, епісклериту або іриту; лікування запалення або болі, пов'язаної з пересадженням роговиці, LASIK (кератомілез за допомогою лазера in situ), фоторефракційної кератектомії або LASEK (суб-епітеліальний кератомілез за допомогою лазера); уповільнення втрати гостроти зору, пов'язаного з пересадженням роговиці, LASIK, фоторефракційної кератектомії або LASEK; або інгібування відторгнення трансплантата у хворих, що потребують у цьому, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Крім того, сполуки даного винаходу, або в комбінації з іншими інгібіторами JAK, такими як інгібітори, описані в публікації США, серійний номер 11/637545, яка включена в даний документ шляхом посілання в повному об'ємі, можуть використовуватися для лікування респіраторної дисфункції або недостатності, пов'язаної з вірусною інфекцією, такий як грип і SARS. У деяких варіантах втілення винаходу даного винаходу представлена сполука Формули I, її фармацевтично прийнятна сіль, описана в кожному з варіантів втілення винаходу, представлених у даному документі, для застосування в способі лікування кожного із захворювань або порушень, описаних у даному документі. У деяких варіантах втілення даного винаходу представлене застосування сполуки Формули I, описаного в кожному з варіантів втілення винаходу, представлених у даному документі, з метою одержання лікарського засобу для застосування в способі лікування кожного із захворювань і порушень, описаних у даному документі. 25 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах втілення даного винаходу представлена сполука Формули I, описане в даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі модулювання JAK1. У деяких варіантах втілення даного винаходу представлене також застосування сполуки Формули I, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі з метою одержання лікарського засобу для застосування в способі модулювання JAK1. Використовуваний у даному документі термін "взаємодія" відноситься до сполуки зазначених фрагментів у системах in vitro або системах in vivo. Наприклад, "взаємодія" JAK зі сполукою даного винаходу включає введення сполуки даного винаходу суб'єктові або пацієнтові, такому як людей, що має JAK, а також, наприклад, уведення сполуки даного винаходу в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить JAK. Використовувані в даному документі терміни "суб'єкт" або "пацієнт", які застосовуються взаємозамінно, відносяться до будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, велика рогата худоба, овець, коней або приматів, і найбільше переважно людей. Використовуване в даному документі вираження "терапевтично ефективна кількість" відноситься до такої кількості активної сполуки або фармацевтичного засобу, який викликає біологічну або медичну реакцію, очікувану дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, у тканині, системі, організмі тварину, індивідуума або людину. Використовуваний у даному документі термін "лікування" відноситься до одного пункту з перерахованих або декільком: (1) запобіганню захворювання; наприклад, запобіганню захворювання, стану або порушення в суб'єкта, який, можливо, є схильним до цього захворювання, стану або порушення, але ще не хворіє або не проявляє патології або симптоматології цього захворювання; (2) інгібуванню захворювання, наприклад, інгібуванню захворювання, стану або порушення в суб'єкта, який уже хворіє або проявляє патологію або симптоматологію цього захворювання, стани або порушення (тобто припинення подальшого розвитку патології й/або симптоматології); і (3) поліпшенню стану захворювання; наприклад, поліпшенню стану захворювання, стани або порушення в суб'єкта, який уже хворіє або проявляє патологію або симптоматологію захворювання, стани або порушення (тобто реверсування патології й/або симптоматології), зокрема, зменшенню ступеня захворювання. Комплексні терапії Один додатковий фармацевтичний засіб або декілька, такі як, наприклад, хіміотерапевтичні, протизапальні засоби, стероїди, імунодепрессанти, а також інгібітори кіназ Bcr-Abl, Flt-3, RAF і FAK, такі як зазначені, наприклад, у публікації WO 2006/056399, яка включена в даний документ шляхом посілання в повному об'ємі, або інші засоби можуть використовуватися в комбінації зі сполуками, описаними в даному документі, для лікування пов'язаних з JAK захворювань, порушень або станів. Один додатковий фармацевтичний засіб або декілька можуть уводитися пацієнтові одночасно або послідовно. Приклад хіміотерапевтичних засіб включа інгібітор протеосом (наприклад, бортезоміб), талідомид, ревлімид агенти, що й ДНК-ушкоджуючі, такие как мелфалан, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, етопозид, кармустин й тому подібні. Приклади стероїдів включають кортикостероїди, такі як дексаметазон або преднізон. Приклади інгібіторів Bcr-Abl включають сполуки даного винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, родів і видів, описаних у патенті США № 5521184, WO 04/005281 і публікації США, серійний номер 60/578491, які включені в даний документ шляхом посілання в повному об'ємі. Приклади придатних інгібіторів Flt-3 включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, описані в публікаціях WO 03/037347, WO 03/099771 і WO 04/046120; усівключені в даний документ шляхом посілання в повному об'ємі. Приклади придатних інгібіторів RAF включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, описані в публікаціях WO 00/09495 і WO 05/028444; обидва включені в даний документ шляхом посілання в повному об'ємі. Приклади придатних інгібіторів FAK включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, описані в публікаціях WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 і WO 01/014402; усі включені в даний документ шляхом посілання в повному об'ємі. У деяких варіантах втілення винаходу одна сполука даного винаходу або декілька можуть використовуватися в комбінації з іншим інгібітором кіназ або декількома, включаючи іматиніб, зокрема, для лікування пацієнтів, резистентних до іматинібу або іншим інгібіторам кіназ. У деяких варіантах втілення винаходу один інгібітор JAK даного винаходу або декілька можуть використовуватися в комбінації з хіміотерапевтичними засобами лікування раку, такого 26 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 як множинна мієлома, і можуть поліпшувати реакцію на лікування в порівнянні з реакцією на лікування тільки хіміотерапевтичним засобом, без посилення його токсичного ефекту. Приклади додаткових фармацевтичних засобів, використовуваних для лікування множинної мієломи, наприклад, можуть включати, без обмежень, мелфалан, мелфалан плюс преднізон [MP], доксорубіцин, дексаметазон і Велкад (бортезоміб). Інші додаткові агенти, використовувані для лікування множинної мієломи, включають інгібітори кіназ Bcr-Abl, Flt-3, RAF і FAK. Аддитивні або синергетичні ефекти є бажаними результатами комбінування інгібітору JAK даного винаходу з додатковим засобом. Більше того, стійкість клітин множинної мієломи до таких засобів, як дексаметазон, може бути оборотної при лікуванні з інгібітором JAK даного винаходу. Ці засоби можуть комбінуватися зі сполуками даного винаходу в складі однієї або суцільної лікарської форми, або ці засоби можуть уводитися одночасно або послідовно у вигляді окремих лікарських форм. У деяких варіантах втілення винаходу кортикостероїди, такі як дексаметазон, уводяться пацієнтові в комбінації щонайменше з одним інгібітором JAK, де дексаметазон уводиться періодично, на противагу безперервному введенню. У деяких додаткових варіантах втілення винаходу комбінації одного інгібітору JAK даного винаходу або декількох з іншими лікарськими засобами можуть уводитися пацієнтові до, під час і/або після трансплантата кісткового мозку або трансплантата стовбурних клітин. У деяких варіантах втілення винаходу додатковим терапевтичним засобом є флуцинолон ацетонід (Retisert®) або рімексолон (AL-2178, Vexol, Alcon). У деяких варіантах втілення винаходу додатковим терапевтичним засобом є циклоспорін (Restasis®). У деяких варіантах втілення винаходу додатковим терапевтичним засобом є кортикостероїд. У деяких варіантах втілення винаходу кортикостероїдом є триамцинолон, дексаметазон, флуцинолон, кортизон, преднізолон або флуметолон. У деяких варіантах втілення винаходу додатковий терапевтичний засіб обраний з Dehydrex™ (Holles Labs), циваміду (Opko), гіалуроната натрію (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), циклоспорину (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (тестостерон, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), екабета натрію (Senju-Ista), гефарнату (Santen), 15-(s)-гідроксиейкозатетраенової кислоти (15(S)-HETE), цевилеміну, доксицикліну (ALTY-0501, Alacrity), миноцикліну, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), циклоспорину A (Nova22007, Novagali), окситетрацикліну (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)-3,4-дигідрокси-5-[6-[(3йодфеніл)метиламіно]пурин-9-іл]-N-метил-оксолан-2-карбамил, Can-Fite Biopharma), воклоспорину (LX212 або LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (синтетичний аналог резолвіну, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), ривоглітазону (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), лакритину (Senju), ребаміпиду (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Університет Пенсильванії й Університет Темпла), пілокарпину, такролімусу, пимекролімусу (AMS981, Novartis), лотепреднол етабонату, рітуксимабу, диквафозолу тетранатрія (INS365, Inspire), KLS0611 (Kissei Pharmaceuticals), дегідроепіандростерону, анакінру, ефализумабу, мікофенолята натрію, етанерцепту (Embrel®), гідроксихлорохіну, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) або талидоміду. У деяких варіантах втілення винаходу додатковий терапевтичний засіб є анти-ангіогенним засобом, холінергічним агоністом, модулятором рецептора TRP-1, блокатором кальцієвого каналу, стимулятором секреції муцину, стимулятором MUC1, інгібітором кальциневрину, кортикостероїдом, агоністом рецептора P2Y2, агоністом мускаринового рецептора, іншим інгібітором JAK, інгібітором кінази Bcr-Abl, інгібітором кінази Flt-3, інгібітором кінази RAF і інгібітором кінази FAK, таким як, наприклад, засобу, описані в публікації WO 2006/056399, яка включена в даний документ шляхом посілання в повному об'ємі. У деяких варіантах втілення винаходу додатковий терапевтичний засіб є тетрацикліновим похідним (наприклад, миноцикліном або доксицикліном). У деяких варіантах втілення винаходу додатковий терапевтичний засіб(-и) є болезаспокійливими очними краплями (також відомими як "штучні сльози", які включають, серед іншого, композиції, що містять полівініловий спирт, гідроксипропилметилцеллюлозу, гліцерин, поліетиленгліколь (наприклад, ПЕГ400) або карбоксиметилцеллюлозу. Штучні сльози можуть сприяти лікуванню сухості очей шляхом компенсації зниженого зволоження й змащувальної здатності слізної плівки. У деяких варіантах втілення винаходу додатковим терапевтичним засобом є муколітичні ліки, такі як N-ацетил-цистеїн, яке може взаємодіяти з мукопротеїнами й, отже, знижувати в'язкість слізної плівки. У деяких варіантах втілення винаходу додатковий терапевтичний засіб включає антибіотики, 27 UA 113156 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 противірусні, протигрибків, що анестезують, протизапальні засоби, у тому числі стероїдні й нестероїдні протизапальні засоби, і протиалергійні засоби. Приклади придатних лікарських засобів включають аміноглікозиди, такі як амікацин, гентаміцин, тобраміцин, стрептоміцин, нетилміцин і канаміцин; фторхінолони, такі як ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин і еноксацин; нафтирідин; сульфонаміди; поліміксин; хлорамфенікол; неоміцин; парамоміцин; колістиметат; бацитрацин; ванкоміцин; тетрацикліни; ріфампін і його похідні ("ріфампіни"); циклосерин; бета-лактами; цефалоспорини; амфотерицини; флуконазол; флуцитозин; натаміцин; миконазол; кетоконазол; кортикостероїди; диклофенак; флурбіпрофен; кеторолак; супрофен; кромолин; лодоксамід; левокабастин; нафазолін; антазолін; фенирамін; або азалідні антибіотики. Фармацевтичні композиції й лікарські форми При використанні в якості лікарських засобів сполуки даного винаходу можуть уводитися у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можуть бути отримані добре відомими у фармацевтиці способами й можуть уводитися різними шляхами, залежно від того, чи вимагається локальне або системне лікування, а також від області, що підлягає лікуванню. Уведення може бути місцевим (у тому числі трансдермальне, епидермальне, офтальмічне й у слизуваті оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну й ректальну доставку), пульмональним (наприклад, при інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, у тому числі введення через розпилювач; внутрітрахеально або інтраназально), оральним або парентеральним. Парентеральне введення включає внутрішньовенні, внутрішнартеріальні, підшкірні, внутрішнм'язові, внутрішньоочеревинні ін'єкції або інфузії, або внутрічерепне, наприклад, інтратекальне або внутрішлуночкове введення. Парентеральне введення може здійснюватися у формі єдиного болюсного введення або, наприклад, через безперервний перфузійний дозатор. Фармацевтичні композиції й рецептури для локального застосування можуть включати трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, суппозиторії, спреї, рідини й порошки. Можуть бути необхідні або бажані стандартні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загустники й таке інше. У даний винахід включений також фармацевтичні композиції, які містять у якості активного інгредієнта сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями (формотворними засобами). У деяких варіантах втілення винаходу композиція настоящего винаходу придатна для місцевого застосування. При готуванні композицій даного винаходу активний інгредієнт звичайно змішується з формотворним засобом, розбавляється формотворним засобом або впроваджується в такий носій у формі, наприклад, капсули, саше, паперової або іншого впакування. Якщо формотворним засобом служить розріджувач, це може бути твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який діє як наповнювач, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції даного винаходу можуть бути у формі таблеток, пігулок, порошків, коржів, саше, капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 % по вазі активної сполуки, м'яких або твердих желатинових капсул, суппозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій або стерильних фасованих порошків. При готуванні композиції активна сполука перед змішуванням з іншими інгредієнтами може бути здрібнене для одержання часток відповідного розміру. Якщо активна сполука є практично нерозчинною, воно може бути здрібнене до розмірів часток менш 200 меш. Якщо активна сполука, в основному, розчинне у воді, то розмір часток може бути підібраний здрібнюванням для одержання практично однорідного розподілу в композиції, наприклад, близько 40 меш. Сполуки даного винаходу можуть подрібнюватися відомими способами здрібнювання, такими як вологе здрібнювання з метою одержання часток відповідного розміру для формування таблеток і для складання інших типів фармацевтичних композицій. Тонко здрібнені (наноразмерні) композиції сполук даного винаходу можуть бути отримані по відомих у даній області способах, дивися, наприклад, заявку на міжнародний патент № WO 2002/000196. Деякі приклади придатних носіїв включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, манніт, крохмалі, гуммиарабик, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінилпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Композиції можуть додатково включати: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію й мінеральне масло; зволожуючі агенти, емульгатори й суспендуючі агенти; агенти, що консервують такі як метил- і пропилгідрокси-бензоати, підсолоджувачі й ароматизатори. Композиції даного винаходу можуть складатися таким чином, щоб забезпечувати швидке, безперервне або вповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнтові, з використанням відомих у даній області способів. 28