Перфторалкілвмісні комплекси з залишками цукрів, спосіб їх одержання і їх застосування

1. Перфторалкілвмісні комплекси з залишками цукрів загальної формули І у якій R і R мають вказані вище значення, або загальної формули VA або VB 3 75364 4 CO N COOR1 (VA) N N COOR1 R1OOC N N COOR1 N O (d) N COOR1 N COOR1 (VB) N C COOR1 N COOR1 1 у якій R має вказані вище значення, або загальної формули VI R1OOC CO N N R1OOC CO (е) (VI) COOR1 у якій R має вказані вище значення, або загальної формули VII R1OOC NH O N R1OOC U1 (VII) R1OOC N H N H 1 H C CO N H (CH2)4 NH N N R1OOC у якій R1 має вказані вище значення, а U1 означає C6H4 O CH2 , де це приєднання до -СО-, або загальної формули VIII N H H C CO (CH2)4 (f) N H NH означає міс COOR1 NH N NH N N R1OOC NH CO (VIII) (CH2)4 CH NH OH N (CH2)4 CH CO N COOR1 NH (g) 1 у якій R має вказані вище значення, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, G у тому випадку, якщо К означає металеві комплекси формул II-VII, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків a)-j): H C (CH2)4 NH NH NH CO (CH2)4 CH NH NH N H (CH2)4 H C H N H CO C (CH2)4 CO N H (h) NH CO (a) NH N CO H C (CH2)4 N H N H (i) N NH CH CO (j) N N N N NH (b) NH N H (CH2)1-4 C CO. N (c) G у тому випадку, якщо К означає металевий комплекс формули VIII, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків k) і l): 5 75364 6 де означає місце приєднання Z до залишку G, а NH ε означає місце приєднання Z до перфторованого (k) залишку Rf. 10. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-9, які CO CH2 CH CH2 CO відрізняються тим, що Y у загальній формулі І NH означає групу означає місце CH2CO , де (l) приєднання до залишку цукру R, а означає місце приєднання до залишку G. при цьому означає місце приєднання G до ком11. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-10, які плексу К, означає місце приєднання G до заливідрізняються тим, що U у металевому комплексі шку Y, а означає місце приєднання G до заК означає –СН2- або -C6H4 O CH2 , де лишку Z, означає місце приєднання до -СО-. Y означає –СН2-, (де n=1-5), (CH2 )n CO 12. Фармацевтичний засіб, який містить принаймні одну фізіологічно сумісну сполуку за будь-яким з або CH2 CHOH CO пп. 1-11, необов'язково в сполученні зі звичайно CH(CHOH CH2OH) CHOH CHOH CO , де використовуваними в галенових препаратах добаозначає місце приєднання до залишку цукру R, а вками. означає місце приєднання до залишку G, 13. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняZ означає групу ється тим, що являє собою контрастну речовину NH (CH2)4 CH CO N SO2 N , COCH2 N(C2H5 ) SO2 COCH2 O (CH2 )2 , SO2 , O O N O N SO2 або NH CH2CH2 O CH2CH2 , де означає місце приєднання Z до залишку G, а ε означає місце приєднання Z до перфторованого залишку Rf, l, m незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2, і р означає цілі числа від 1 до 4. 2. Комплекси металів за п. 1, які відрізняються тим, що еквівалент іона металу R1 являє собою елемент із порядковим номером 21-29, 39, 42, 44 або 57-83. 3. Комплекси металів за п. 1, які відрізняються тим, що еквівалент іона металу R1 являє собою елемент із порядковим номером 27, 29, 31-33, 3739, 43, 49, 62, 64, 70, 75 або 77. 4. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що R означає моносахаридний залишок з 5-6 С-атомами або його дезоксисполуку, переважно глюкозу, манозу або галактозу. 5. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що К являє собою комплекс металу загальної формули II. 6. Комплекси металів за п. 5, які відрізняються тим, що R2 і R3 незалежно один від одного означають водень або С1-С4алкіл. 7. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-6, які відрізняються тим, що Е у формулі –СnF2nE означає атом фтору. 8. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-7, які відрізняються тим, що G у загальній формулі І означає залишок лізину (а) або (b). 9. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-8, які відрізняються тим, що Z у загальній формулі І означає групу N N для застосування при ЯМР- і рентгенодіагностиці, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. 14. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для візуалізації інфарктів і некрозів, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. 15. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для застосування при радіонуклідній діагностиці і променевій терапії, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. 16. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для застосування при лімфографії для діагностики змін у лімфатичній системі, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. 17. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для застосування при непрямій лімфографії, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. 18. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для застосування при внутрішньовенній лімфографії, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. 19. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для візуалізації внутрішньосудинної порожнини, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. 20. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для візуалізації пухлин, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. 21. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для візуалізації аномальної проникності капілярів, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. 22. Спосіб одержання перфторалкілвмісних комплексів із залишками цукрів загальної формули І (K)l-G-(Z-Rf)m (І) SO2 , (Y-R)p 7 75364 8 у якій К означає один з металевих комплексів заумовах реакції сполучення з аміном загальної фогальних формул II-VII за п. 1, G являє собою одну рмули IX H-G-(Z-Rf)m з груп формул a)-j) за п. 1, a Y, Z, R, Rf, m, р і l мають вказані в п. 1 значення, який відрізняється (IX) тим, що карбонову кислоту загальної формули Iiа (Y-R)p COOR5 R3 R2 N N O N U N R5OOC OH (IIa) O N COOR5 5 у якій R означає еквівалент іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 5783 або карбоксизахисну групу, a R2, R3 і U мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули ІІІа COOR5 COOR4O N N N OH U1 (IIIa) у якій G, R, Rf, Y, Z, m і р мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули І або, якщо R5 являє собою захисну групу, після відщеплення вказаних захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот. 23. Спосіб одержання перфторалкілвмісних комплексів із залишками цукрів загальної формули І (K)l-G-(Z-Rf)m (І) R5OOC N (Y-R)p COOR5 у якій R4, R5 і U1 мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Iva COOR5 у якій К означає комплекс металу загальної формули VIII за п. 1, G являє собою групу формули k) або l) за п. 1, a Y, Z, R, Rf, m, p, l мають вказані в п. 1 значення, який відрізняється тим, що амін загальної формули VIIIa COOR5 R2 N N OH N R5OOC (IVa) N O N N CO-OH N COOR5 (Va) N COOR5 R5OOC N COOR5 COOR5 N COOR5 5 у якій R означає еквівалент іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 5783 або карбоксизахисну групу, піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з необов'язково активованою карбоновою кислотою загальної формули Х HO-G-(Z-Rf)m COOR5 (Vb) N COOR5 HOOC N COOR5 де R має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Via N N CO-OH COOR5 R5OOC (VIa) у якій R5 має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули VIIa R5OOC O N R5OOC U1 R5OOC (X) (Y-R)p 5 R5OOC (VIIIa) OH N COOR5 у якій R5 і R2 мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Va або Vb N H H N R5OOC OH (VIIa) N R5OOC у якій R5 і U1 мають вказані вище значення, необов'язково в активованій формі піддають взаємодії в Даний винахід стосується об'єктів, охарактеризованих у формулі винаходу, а саме, перфторалкілвмісних металевих комплексів із залишками у якій G, R, Rf, Y, Z, m і р мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули І або, якщо R5 являє собою захисну групу, після відщеплення таких захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот. цукрів загальної формули І, способу їх одержання і їх застосування в ЯМР- і рентгенодіагностиці, радіонуклідній діагностиці і променевій терапії, у 9 75364 10 МРТ-лімфографії (МРТ= магнітно-резонансна томографія), а також як контрастних речовини для візуалізації пулів крові. Запропоновані у винаході сполуки найбільш придатні для застосування при внутрішньовенної лімфографії, для діагностики пухлин і для візуалізації інфарктів і некрозів. У методах, заснованих на ядерному магнітному резонансі, другим за значенням елементом після водню є фтор, що обумовлено наступними а [в патенті US 4588279 (на ім'я University of факторами: Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation)] 1) фтор має високу сприйнятливість, що стаописані перфторвуглецеві сполуки, такі як перфновить 83% від сприйнятливості водню, торциклононан або -октан, прості перфторовані 2) фтор має лише один ЯМР-активний ізотоп, ефіри, такі як тетрагідрофуран формули 3) фтор характеризується аналогічною до водню резонансною частотою, що дозволяє аналізувати обидва елементи за допомогою однієї і тієї ж апаратури, 4) фтор біологічно інертний, або прості діефіри, такі як діефір перфторпропіле5) фтор не міститься в біологічному матеріалі нгліколю формули (за винятком зубів) і тому може застосовуватися як зонд або контрастна речовина на фоні, який не створює паразитних сигналів. Завдяки цим властивостям фтор знаходить Аналогічним способом для застосування в 19Fнайширше застосування в діагностиці, заснованої томографії призначені описані [в заявці WO на методі ядерного магнітного резонансу, напри94/22368 (на ім'я Molecular Biosystems)] сполуки, 19 клад у F-томографії, функціональній діагностиці і наприклад, спектроскопії, що відображено у відповідній патентній літературі. Так, [наприклад, у патенті US 4639364 (на ім'я Mallinckrodt)] були запропоновані трифторметансульфонаміди для застосування як контрастні речовини в 19F-томографії: CF3SO2NH2 і CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH. Так само 19F-томографії стосується і [патент DE 4203254 (на ім'я Мах-Planck-Gesellschaft), у які як фторвмісний залишок містять перфторякому запропоноване похідне аніліну наведеної 1Н,1H-неопентильну групу. нижче формули: Структури іншого типу з більш широким спектром застосування в діагностиці представлені [в патенті US 5362478 (на ім'я VIVORX], у якому зая19 влена призначена для використання в томографії F-томографія є об'єктом [заявки WO комбінація фторвуглець/полімерна оболонка. Від93/07907 (на ім'я Mallinckrodt)], у якій також запроповідно до цього патенту пропонується застосовупоновані похідні фенілу для застосування як контвати перфторнонан і сироватковий альбумін люрастні речовини: дини. Подібна комбінація, як було встановлено, дозволяє, крім того, використовувати атом фтору як зонд для локального вимірювання температури і для визначення парціального тиску кисню. Перфторвуглеці, призначені для визначення вмісту кисню, описані також [у патенті US 4586511]. [У патенті DE 4008179 (на ім'я Schering)] пропонується використовувати фторвмісні бензол Для використання в 19F-томографії були засульфонаміди як рН-зонди: пропоновані також сполуки зі значно більш простою структурою. Так, [наприклад, у патенті US 4586511 (на ім'я Children's Hospital Medical Center)] описаний перфтороктилбромід формули CF3(CF2)7-Br, Для застосування в ЯМР-діагностиці як речо[у патенті ЕР 307863 (на ім'я Air Products)] заявлевини, що підвищують контрастність, призначені ний перфтор-15-краун-5-ефір формули також сполуки, які містять атоми йоду і фтору й описані, наприклад, [у заявках WO 94/05335 і WO 94/22368 (обидві на ім'я Molecular Biosystems)]: 11 75364 12 обома ядрами взаємодія не відбувається, то в сполуках, що містять фтор і парамагнітні центри (радикали, іони металів), відбувається досить інтенсивна взаємодія, яка виявляється в скороченні часу релаксації ядра фтору. Ступінь прояву такого ефекту залежить від числа неспарених електронів іона металу (Gd3+>Mn2+>Fe3+>Cu2+) і від відстані між парамагнітним іоном і 19F-атомом. Чим більше число неспарених електронів іона металу і чим ближче вони розташовані до фтору, тим істотніше скорочується час релаксації ядра Для застосування в 19F-томографії призначена фтору. також комбінація фтор-парамагнітний іон металу, Скорочення часу релаксації у функції віддалепри цьому мова йде про комплекси з відкритим ності від парамагнітного іона спостерігається у всіх ланцюгом, як приклад яких [у заявці WO 94/22368 ядер з непарним спіновим числом, у тому числі й у (на ім'я Molecular Biosystems)] названі сполуки фопротона, і тому гадолінієві сполуки знаходять ширмули роке застосування як контрастні речовини в ЯМРтомографії (Magnevist®, Prohance®, Omniscan®, Dotarem®). При 1H-МР-томографії, однак, визначають час релаксації Т1 або Т2 протонів, тобто насамперед протонів води, а не час релаксації ядер фтору і використовують отримані дані для візуалізації. Кількісною мірою, що характеризує скорочення а [в ЕР 292306 (на ім'я TERUMO Kabushiki Kaisha)] часу релаксації Т1, є релаксаційність, яка виражавказані сполуки формули ється в л/ммоль с. Для скорочення часу релаксації успішно застосовують комплекси парамагнітних іонів. У нижченаведеній таблиці наводяться дані про релаксаційність деяких комерційно доступних препаратів: Таблиця ® а також про циклічні сполуки, [описані в ЕР 628316 (на ім'я TERUMO Kabushiki Kaisha)]: Для ЯМР-спектроскопічних вимірювань температури [в DE 4317588 (на ім'я Schering)] було запропоновано також використовувати наступну комбінацію з атома фтору і рідкісноземельного елемента: де Ln означає рідкісноземельний елемент La, Pr, Dy або Еu. Якщо в сполуках, що містять фтор і йод, між Magnevist ® Dotarem ® Omniscan ® Prohance Т1-релаксаційність у Т1-релаксаційність у воді [л/ммоль-с, плазмі [л/ммоль-с, 39°С, 0,47Тл] 39°С, 0,47Тл] 3,8 4,8 3,5 4,3 3,8 4,4 3.7 4.9 У цих сполуках відбувається лише взаємодія між протонами й іоном гадолінію. Виявлена для вказаних контрастних речовин релаксаційність у воді становить приблизно 4л/ммоль-с. Таким чином, при МР-томографії з успіхом можуть застосовуватися і фторвмісні сполуки, призначені для 19F-томографії, де використовується скорочений час релаксації ядра фтору, і сполуки, які не містять фтору, у яких визначають час релаксації протонів води. Несподіваний ефект, пов'язаний із введенням перфторвуглецьвмісного залишку в парамагнітну контрастну речовину, тобто ефект, пов'язаний з наданням сполукам, які використовували в методах протонної візуалізації, властивостей тих сполук, що дотепер розглядалися як придатні тільки для застосування в методах візуалізації, заснованих на використанні фтору, виявляється також у швидкому зростанні релаксаційності протонів води. У результаті цей показник досягає значень, що становлять 10-50л/ммоль-с, тоді як аналогічні значення в деяких комерційно доступних продуктів становлять, як випливає з вищенаведеної таблиці, від 3,5 до 3,8л/ммоль-с. З [заявки DE 19603033.1] уже відомі перфторалкілвмісні комплекси металів. Однак можливості 13 75364 14 застосування цих сполук обмежені, оскільки в баОскільки візуалізація лімфатичних вузлів має гатьох випадках вони не дозволяють досягти заважливе значення для раннього виявлення метасдовільних результатів. З урахуванням цього в датазів в онкологічних хворих, існує необхідність у ний час, як і раніше, зберігається необхідність у лімфоспецифічних композиціях контрастних речоконтрастних речовинах, призначених для візуалівин, які дозволяли б вчасно і надійно діагностувазації злоякісних пухлин, лімфатичних вузлів і некти відповідні зміни в лімфатичній системі. Для доротичних тканин. сягнення потрібного ефекту при використанні Злоякісні пухлини часто метастазують у регіоконтрастних речовин доцільно забезпечити не нарні лімфатичні вузли, причому цей процес може лише їх гранично високу концентрацію в лімфі і також охоплювати кілька рівнів лімфовузлів. Так, високу стабільність, але і максимально рівномірне зокрема, метастази в лімфатичні вузли були виявнагромадження в лімфі в декількох рівнях лімфалені приблизно в 50-69% усіх пацієнтів зі злоякістичної системи, що має важливе для постановки ними пухлинами [див. Elke, Lymphographie, точного діагнозу значення. Разом з тим контрастна Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis, під речовина повинна швидко і повністю виводитися з ред. Frommhold, Stender, Thurn, том IV, вид-во організму з метою мінімізувати її негативний вплив Thieme Verlag, Stuttgart, 7-е вид., 1984, стор.434на весь організм у цілому. Дія контрастної речови496]. Можливість діагностики метастазування в ни повинна починати виявлятися по можливості лімфатичні вузли має важливе значення для теравже через кілька годин після її введення, що є вапії онкологічні захворювання і прогнозування їх жливою умовою в радіологічній практиці. Настільрозвитку. Сучасні методи візуалізації (комп'ютерна ки ж важливою вимогою, що пред'являється до томографія, ультразвукове дослідження і магнітноконтрастних речовин, є їх хороша переносимість. резонансна томографія) не дозволяють з достатНе менш актуальна і потреба в лімфоспецифіньою високою точністю і надійністю розпізнавати чних контрастних речовинах, які дозволяли б за лімфогенне метастазування злоякісних пухлин, один сеанс діагностичного дослідження візуалізуоскільки в більшості подібних випадків як критерії вати і первинну пухлину, і можливе її метастазувідповідного діагнозу можуть використовуватися вання в лімфатичні вузли. тільки розміри лімфатичного вузла. У результаті Ще однією з важливих задач медицини є витакі методи просто не дозволяють відрізнити неявлення, локалізація і спостереження за некрозавеликі метастази в не збільшених лімфатичних ми й інфарктами. Так, зокрема, інфаркт міокарда є вузлах (